забуференная жидкая никотиновая композиция для легочного введения

Классы МПК:A61K31/465  никотин; его производные
A61K9/08 растворы
A61K9/12 аэрозоли; пены
A61K9/72 для курения или вдыхания
A61P25/34 табачного злоупотребления
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):ПФАЙЗЕР ХЕЛТ АБ (SE)
Приоритеты:
подача заявки:
2003-05-30
публикация патента:

Изобретение относится к области фармацевтики и касается фармацевтической композиции, включающей никотин для введения. Изобретение заключается в том, что композиция является подкисленной и/или подщелоченной путем забуферивания и/или регулирования рН, что обеспечивает tmax никотина в артериальной крови субъекта за короткий период времени после введения. Введение предпочтительно предполагает распыление аэрозоля в ротовую полость для последующего распределения в легкие. Предложен также способ приготовления композиции, система для достижения снижения позыва к курению или употреблению табака и/или обеспечения чувства удовлетворения от курения без курения. Изобретение обеспечивает возможность эффективно вводить никотин для усвоения в легких для того, чтобы имитировать усвоение никотина, обеспечиваемое курением, без вредных действий, вызываемых курением. 5 н. и 19 з.п. ф-лы.

Формула изобретения

1. Жидкая никотиновая композиция, включающая никотин в любой форме, отличающаяся тем, что она предназначена для введения в легкие в виде аэрозоля, является подкисленной и/или подщелоченной путем забуферивания и/или регулирования рН таким образом, что в композиции получают рН от примерно 3 до примерно 7, предпочтительно от примерно 4 до примерно 6, причем рН доводят и/или регулируют путем использования одного или нескольких буферных агентов, выбранных из группы, состоящей из лимонной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, хлористоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты и их кислых солей, и/или из группы, состоящей из карбонатов, таких как монокарбонат, бикарбонат или сесквикарбонат; глицината, фосфата, глицерофосфата, ацетата, глюконата или цитрата щелочного металла, такого как калий или натрий, или аммония и их смесей; и/или путем использования регулирующих рН агентов, таких как агенты, выбранные из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и оксида кальция; и/или путем использования, по меньшей мере частично, регулирующих рН форм никотина; или ее подкисляют путем забуферивания и/или регулирования рН путем использования одного или нескольких буферных агентов, выбранных из группы, состоящей из лимонной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, хлористоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты и их кислых солей; и/или путем использования, по меньшей мере частично, регулирующих рН форм никотина; и в которой никотин в любой форме выбирают из группы, состоящей из формы свободного основания никотина, соли никотина и/или производного никотина.

2. Жидкая никотиновая композиция по п.1, в которой соль никотина представляет собой соль, образованную как тартрат, кислый тартрат, цитрат, сульфат или малат.

3. Жидкая никотиновая композиция по п.1, в которой количество никотина в любой форме, доставляемое в каждом случае введения, составляет примерно 0,05-10 мг в расчете на форму свободного основания никотина.

4. Жидкая никотиновая композиция согласно п.3, в которой количество никотина в любой форме, доставляемое в каждом случае введения, составляет примерно 0,5-5 мг в расчете на форму свободного основания никотина.

5. Жидкая никотиновая композиция согласно п.4, в которой количество никотина в любой форме, доставляемое в каждом случае введения, составляет примерно 0,5-1 мг в расчете на форму свободного основания никотина.

6. Жидкая никотиновая композиция по п.1, в которой жидкая фаза включает воду.

7. Жидкая никотиновая композиция по п.1, в которой жидкая фаза включает спирт, такой как этанол, глицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль или их смесь.

8. Жидкая никотиновая композиция по п.7, в которой спиртом является этанол.

9. Жидкая никотиновая композиция по п.1, в которой жидкая фаза включает воду и/или спирт.

10. Жидкая никотиновая композиция по п.1, отличающаяся тем, что одно или несколько из соединений жидкой фармацевтической композиции является солюбилизированным в одном или нескольких поверхностно-активных агентах и/или эмульгаторах, таких как неионные, катионные, анионные или цвиттерионные сурфактанты, включающие амфифильные блок-полимеры, или их смеси.

11. Жидкая никотиновая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она включает никотин в любой форме, воду, этанол и хлорид натрия, и/или гидроксид натрия, и/или хлористоводородную кислоту и, необязательно, один или несколько тонических агентов.

12. Жидкая никотиновая композиция по п.11, отличающаяся тем, что в ней необязательные один или несколько тонических агентов выбирают из сахаров и неорганических солей.

13. Жидкая никотиновая композиция согласно п.1, отличающаяся тем, что она включает никотин в любой форме, по меньшей мере 50%, предпочтительно по меньшей мере 90% и наиболее предпочтительно около 99% спирта, предпочтительно этанола, один или несколько буферных агентов и, необязательно, пропиленгликоль, одну или несколько органических или неорганических кислот.

14. Жидкая никотиновая композиция согласно любому из пп.1-13, отличающаяся тем, что она включает никотин в любой форме, по меньшей мере 50%, предпочтительно по меньшей мере 90% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99% воды, один или несколько буферных агентов и, необязательно, один или несколько консервантов.

15. Способ доставки субъекту никотина в любой форме, включающий стадии

a) введения субъекту жидкой никотиновой композиции по любому из пп.1-14, преимущественно в легкие субъекта, и

b) предоставление возможности никотину в любой форме в жидкой никотиновой композиции системно поглощаться субъектом главным образом путем легочного усвоения никотина.

16. Способ по п.15, в котором поглощение указанного никотина в любой форме приводит в результате к tmax никотина в артериальной крови субъекта за менее чем примерно 10 мин.

17. Способ по п.15, в котором поглощение указанного никотина в любой форме приводит в результате к tmax никотина в артериальной крови субъекта за менее чем примерно 3 мин.

18. Способ по п.15, в котором поглощение указанного никотина в любой форме приводит в результате к tmax никотина в артериальной крови субъекта за менее чем примерно 1 мин.

19. Способ по п.15, в котором поглощение указанного никотина в любой форме приводит в результате к tmax никотина в венозной крови субъекта за менее чем примерно 20 мин, предпочтительно менее чем за примерно 15 мин.

20. Система для доставки никотина в любой форме субъекту, включающая жидкую никотиновую композицию по любому из пп.1-14 и по меньшей мере одно другое средство доставки никотина в любой форме субъекту.

21. Система для достижения снижения позыва к курению или употреблению табака и/или для обеспечения чувства удовлетворения от курения без курения, включающая жидкую никотиновую композицию по любому из пп.1-14 и по меньшей мере одно другое средство для достижения снижения позыва к курению или употреблению табака.

22. Система по любому из пп.20 и 21, где по меньшей мере одно другое средство выбирают из группы, состоящей из введения через жевательные резинки, назальные спреи, трансдермальные пластыри, спреи для полости рта, пастилки, таблетки и парентеральные средства или способы, подкожные средства или способы, внутривенные средства или способы, ректальные средства или способы, вагинальные средства или способы и средства или способы ввода через слизистые оболочки, или использования табака.

23. Система по п.22, где по меньшей мере одно другое средство включает введение никотина.

24. Жидкая никотиновая композиция согласно любому из пп.1-14 для применения в терапии.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции для введения никотина субъекту путем ингаляции. Усвоение никотина преимущественно происходит в легких. Данное изобретение относится также к способу и системе для доставки никотина в легкие путем ингаляции, а также к получению и применению указанной жидкой композиции.

Табакозависимость и ее уменьшение

В последние годы с осознанием вредных эффектов табакокурения правительственные агентства, различные группы здоровья и другие заинтересованные организации проводили многочисленные кампании и программы по распространению информации о вредных для здоровья эффектах, являющихся результатом табакокурения. Кроме того, и в результате такого осознания вредных эффектов были развернуты многие программы, направленные на попытки понизить распространение курения.

Никотин является органическим соединением и основным алкалоидом табака. Никотин является главным активным ингредиентом табака, используемого в сигаретах, сигарах, нюхательном табаке и т.п. Никотин является также наркотическим средством, и курильщики обычно проявляют сильную тенденцию к рецидиву после успешного прекращения курения на время. Никотин является вторым, наиболее употребляемым наркотиком в мире после кофеина из кофе и чая.

Главной проблемой табакокурения является его большое влияние на здоровье. Сегодня установлено, что связанные с курением заболевания вызывают примерно 3-4 миллиона смертей ежегодно. В докладе Главного хирурга США 1988 г. по последствиям курения для здоровья сообщалось, что только в США около 300000 смертей вызывается ежегодно заболеваниями, связанными с курением сигарет. В действительности избыточное курение осознается сегодня как одна из главных проблем для здоровья в мире. Такие тяжелые последствия табакокурения побудили многие медицинские ассоциации, органы здравоохранения предпринять очень действенные меры против употребления табака.

Даже если сегодня курение табака уменьшилось во многих развитых странах, трудно видеть, как общество могло бы освободиться от второго, наиболее используемого в мире наркотика.

Наиболее полезная вещь, которую может сделать заядлый курильщик - это уменьшить или предпочтительно полностью прекратить курение. Однако опыт показывает, что большинство курильщиков находят это крайне трудным, поскольку табакокурение приводит в результате к расстройству зависимости или страстному желанию. ВОЗ в своей Международной классификации заболеваний имеет диагноз, называемый "табакозависимость". Другие, как American Psychiatric Association, называют эту приверженность "зависимостью от никотина". Общепризнанно, что эти трудности прекращения курения вызваны тем фактом, что заядлые курильщики являются зависимыми от никотина. Наибольшими факторами риска являются, однако, вещества, которые образуются во время сгорания табака, такие как канцерогенные смолистые продукты, окись углерода, альдегиды и циановодородная кислота.

Действия никотина

Введение никотина может дать удовлетворение, и обычным способом является введение путем курения, курения или сигареты, сигары или трубки или путем нюханья или жевания табака. Курение, однако, приносит вред здоровью, и потому желательно разработать альтернативный доставляющий удовольствие способ введения никотина, который мог бы быть использован для облегчения выхода из курения и/или использован для замещения курения.

Во время курения сигареты никотин быстро проникает в кровь курильщика и достигает мозга в течение примерно десяти секунд после ингаляции. Быстрое усвоение никотина дает пользователю быстрое удовлетворение или кайф. Удовлетворение затем сохраняется во время курения сигареты и в период времени после этого. Ядовитая, токсичная, канцерогенная и наркотическая природа курения обуславливает усилия для разработки способов, композиций и устройств для нарушения привычки к курению.

Никотин является наркотическим ядовитым алкалоидом C5 H4NC4H7NCH3, извлекаемым из растения табака. Никотин используют также как инсектицид. Приблизительно сорок миллиграмм никотина могут убить взрослого (Merck Index).

Продукты замещения никотина и предшествующее состояние данной области

Одним путем понизить курение является ввод никотина в форме или способом, отличным от курения, и было разработано несколько продуктов для того, чтобы удовлетворить данную потребность. Содержащие никотин рецептуры являются в настоящее время доминирующим лечением зависимости от табака.

Успех в достижении уменьшения частоты курения при использовании известных в настоящее время продуктов был сравнительно невелик. Состояние практики привлекает и поведенческие подходы, и фармакологические подходы. Более 80% курильщиков табака, которые первоначально бросили курить после применения некоторого поведенческого или фармакологического подхода для уменьшения частоты курения, как правило, имеют рецидив и возвращаются к привычке курить со своей прежней частотой курения в течение примерно одного года.

В качестве помощи тем, кто хочет прекратить курение, имеется несколько путей и форм замещающих никотин продуктов, доступных в продаже, таких как никотиновые жевательные резинки согласно US 3845217. Было описано несколько способов и средств для уменьшения желания субъекта употреблять табак, которые включают стадию введения субъекту никотина или его производных, как описано, например, в US 5939100 (содержащие никотин микросферы) и US 4967773 (содержащие никотин пастилки).

Сообщается о применении накожных пластырей для трансдермального введения никотина (Rose, в Pharmacological Treatment of Tobacco Dependence, (1986) pp.158-166, Harvard Univ. Press). Содержащие никотин накожные пластыри, которые широко употребляются сегодня, могут вызывать местное раздражение, и поглощение никотина происходит медленее и зависит от кожного кровотока.

Имеются сообщения о каплях для носа, содержащих никотин (Russel et al., British Medical Journal, Vol.286, p.683 (1983); Jarvis et al., British Journal of Addiction, Vol.82, p.983 (1978)). Однако капли для носа трудно вводить и они неудобны для использования на работе или в других ситуациях на публике. Введение никотина путем доставки непосредственно в носовую полость путем разбрызгивания известно из US 479858, DE 3241437 и US 5656255. Возможно, однако, местное назальное раздражение при использовании назальных никотиновых композиций. Трудность введения приводит также к непредсказуемости дозы вводимого никотина.

Спреи для рта, содержащие никотин, известны в практике, например, согласно US 6024097, где описан способ помощи курильщику от избавления от привычки к курению посредством использования множества аэрозольных диспенсеров, включающих постепенно снижающиеся концентрации никотина. Аэрозоль предназначен для ввода в рот. Жидкость в диспенсере состоит практически из никотина и алкоголя. В GB 2/030,862 описывается аэрозоль, содержащий никотин для перорального введения.

Подобный спрей для полости рта описан в US 5810018, где аэрозоль вдобавок включает постепенно увеличивающуюся концентрацию по меньшей мере одного выбранного стимулятора.

US 6413496 описывает аэрозольное устройство с активным веществом и пропеллентом. Устройство может быть использовано, например, для подъязычного введения. Никотин упоминается как активный агент в длинном списке возможных лекарств, хотя и отсутствуют примеры никотиновых композиций.

US 5955098 описывает неполярный букальный аэрозольный спрей с использованием неполярного растворителя. Никотин упомянут как один используемый активный агент в данном спрее.

Известны устройства, напоминающие сигарету, для усвоения никотина, главным образом, букально, предложенные в US 5167242. Предложение никотинового аэрозоля описано в DE 3241437. В Newman et al., J Pharma Sci, Vol.85, No 9, September 1996 предлагаются системы с высоким содержанием этанола для введения лекарства от астмы флюнизолида в легкие в виде аэрозоля. Возможное применение таких систем для доставки никотина не обсуждалось. Забуферивание лекарства для облегчения легочной доставки не обсуждалось.

В US 4953572 и US 4920989 описывается один и тот же аэрозоль, содержащий никотин, предназначенный для ингаляции.

Burch et al. описывают в Am Rev Respir Dis 189; 140: 955-957 легочную ингаляцию никотина совместно с букальным депонированием никотиновой композиции, имеющей pH 10.

Andrus et al. описывают в Can Respir J., Vol.6, No 6: 509-512 никотиновый микроаэрозольный ингалятор, в котором никотин присутствует в композиции без регулирования рН, включающей никотин и пропеллент.

Считается, что до настоящего времени не известны какие-либо фармацевтические композиции или системы, которые могут эффективно вводить никотин для усвоения в легких для того, чтобы имитировать усвоение никотина, обеспечиваемое курением, без вредных действий, вызываемых курением.

Проблемы, которые должны быть решены

Перечисленные средства и способы не удовлетворяют неудержимое желание, которое испытывают некоторые потребители табака. В частности, такие средства и способы, как правило, не обеспечивают достаточно быстрое усвоение никотина без вредных эффектов. При никотинзаместительной терапии (НЗТ) многие курильщики хотят получить бросок в голову или очень быстрое начало действия никотина, подобное получаемому при вдыхании дыма сигареты. Ни одно из известных на сегодня средств НЗТ не может обеспечить этого.

В свете вышеупомянутой проблемы имеются настоятельная потребность и сильный интерес к разработке композиций, средств и способов для введения никотина для того, чтобы обеспечить очень быстрое удовлетворение неудержимой потребности субъекта в никотине или обеспечить чувство удовлетворения от курения без курения, благодаря чему можно также избежать ряд проблем, связанных с ранее известными средствами и способами. Настоящее изобретение направлено на указанные потребность и интерес.

В свете известных из практики предшествующих неудач при попытках доставить никотин субъекту так, чтобы получить быстрое усвоение никотина, настоящее изобретение предлагает новые и улучшенные продукт, системы и способы для достижения быстрого усвоения никотина главным образом в легких субъекта.

В отличие от курения, которое включает быстрое усвоение никотина, применение современной никотинзаместительной терапии (НЗТ), осуществляемой путем применения никотина, введенного в состав жевательной резинки, трансдермального пластыря, таблетки, назального спрея и ингалятора, обычно обеспечивает более медленные, более низкие и менее вариабельные концентрации никотина в плазме. Артериально-венозная разность во время курения сигареты является значительной, причем артериальные уровни превышают венозные уровни в шесть-десять раз. Считается, что мгновенное избавление от страстного желания во время курения сигареты достигается за счет "никотинового броска" - резкого возрастания концентрации никотина в артериальной крови, когда артериальная кровь транспортируется из альвеол легких через сердце в мозг за секунды. Концентрация никотина в мозге снижается между сигаретами, так как никотин распределяется в другие ткани тела. Такое снижение концентрации никотина дает возможность восстановления чувствительности рецепторов никотина в мозге, делая возможным некоторое позитивное укрепление, несмотря на развитие острой толерантности. Современные опции НЗТ не обеспечивают такой резкий начальный рост концентрации в артериальной крови. Даже если успех в прекращении курения при современной НЗТ в два раза превышает успех, полученный при использовании плацебо, такая терапия все еще не очень успешна. Только до 30 процентов всех людей достигают успеха в своих попытках бросить курить. Поэтому существует настоятельная потребность в более эффективной терапии для прекращения курения. Данное изобретение предлагает подобную сигарете доставку никотина.

Целью настоящего изобретения является разработка действенного и результативного продукта, а также способов и систем для преимущественно легочного усвоения никотина субъектом с тем, чтобы избежать недостатков ранее известных продуктов и способов.

Так, настоящее изобретение предлагает способ доставки субъекту никотина в любой форме, включающий введение субъекту жидкой фармацевтической композиции, содержащей никотин в любой форме, главным образом, в легкие субъекта, и предоставление возможности никотину в любой форме в жидкой фармацевтической композиции быть поглощенным в системную циркуляцию субъекта преимущественно путем легочного усвоения никотина, а также способ приготовления указанной жидкой фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение предлагает также способ достижения снижения потребности в курении или употреблении содержащего табак материала и/или обеспечения чувства удовлетворения от курения без курения, включающий стадии замены по меньшей мере частично содержащего табак материала указанной жидкой фармацевтической композицией, введения субъекту жидкой фармацевтической композиции, содержащей никотин в любой форме, главным образом, в легкие субъекта, и предоставления возможности никотину системно поглощаться субъектом главным образом путем легочного усвоения никотина.

Далее, настоящее изобретение предлагает систему доставки никотина в любой форме субъекту, включающую указанную жидкую фармацевтическую композицию и, по меньшей мере, одно другое средство для достижения снижения потребности в курении или употреблении табака, а также систему для достижения снижения потребности в курении или употреблении табака в другой форме и/или для обеспечения чувства удовлетворения от курения без курения, включающую жидкую фармацевтическую композицию, как описана выше, и по меньшей мере одно другое средство для достижения снижения потребности в курении или ином употреблении табака. Указанная система может быть системой, в которой по меньшей мере один другой способ выбирают из группы, состоящей из введения через жевательные резинки, назальные спреи, спреи для рта, полоскания, трансдермальные пластыри, пастилки, таблетки и парентеральные способы, подкожные способы, внутривенные способы, ректальные способы, вагинальные способы и способы ввода через слизистые оболочки или другого использования табака.

Настоящее изобретение предлагает гибкое, удобное и прямое использование по сравнению с другими способами доставки никотина через слизистые оболочки, например, жевательными резинками, пастилками, таблетками, спреями для рта и другими устройствами, пытающимися обеспечить ингаляцию никотина. Никакое жевание или всасывание не требуется. Далее, настоящая жидкая фармацевтическая композиция предлагает никотин в форме, которая является напрямую поглощаемой субъектом. Никотин в жевательных резинках, пастилках и таблетках должен пройти фазу трансформации, включающую, например, размягчение, дезинтеграцию, расплавление и/или растворение перед тем, как быть представленным в непосредственно абсорбируемой форме. Никотиновый пластырь обеспечивает непосредственное введение, но не обеспечивает быстрое усвоение никотина. Кроме того, настоящее изобретение прямо имитирует путь, которым курильщик получает никотин, и обеспечивает бросок в голову и очень быстрое поглощение никотина, являющиеся практически такими же, как испытываемые при курении. Поэтому курильщик может легко привыкнуть к использованию настоящего изобретения.

В предпочтительных осуществлениях продукт согласно настоящему изобретению является забуференным подвергнутым регулированию рН таким образом, что рН жидкой фармацевтической композиции составляет от примерно 3 до примерно 7, предпочтительно от примерно 4 до примерно 6.

Применение указанного продукта будет согласно изобретению быстро доставлять никотин в любой форме субъекту и будет также обеспечивать получение быстрого и/или продолжительного, и/или полного уменьшения позыва к курению или употреблению табака и/или обеспечение чувства удовлетворения от курения без курения, похожее на чувство удовлетворения от курения после обычного курения или употребления табака.

Предпочтительно настоящая жидкая фармацевтическая композиция представляет собой композицию на основе этанола или композицию на основе воды. В общих чертах соответствующие композиции готовят следующим образом:

Композиция на основе этанола:

- Взять требуемое количество этанола.

- Добавить требуемое количество воды.

- Добавить требуемое количество пропиленгликоля и/или глицерина.

- Добавить требуемое количество органической кислоты и/или неорганической кислоты.

- Смешать ингредиенты до однородного состояния.

- Добавить требуемое количество никотина или никотина в форме соли.

- Необязательно добавить другие ингредиенты.

- Смешать ингредиенты до однородного состояния.

- Довести рН до необходимого, желательно от 3,0 до 5,5.

Все операции могут быть выполнены при комнатной температуре и никакие другие ингредиенты, такие как консерванты, не требуются.

Композиция на основе воды:

- Взять требуемое количество воды.

- Добавить требуемое количество соли, например, хлорида натрия.

- Добавить требуемое количество органической кислоты и/или неорганической кислоты.

- Смешать ингредиенты до однородного состояния.

- Добавить требуемое количество консерванта, такого как хлористый бензальконий.

- Добавить требуемое количество никотина или никотина в форме соли.

- Необязательно добавить другие ингредиенты.

- Смешать ингредиенты до однородного состояния.

- Довести рН до необходимого, желательно от 5,5 до 7,0.

Все операции могут быть выполнены при комнатной температуре.

Буферный агент и средства регулирования рН

В предпочтительном осуществлении настоящего изобретения состав жидкости имеет рН, доведенный до значения между 3 и 7. В результате этого рН является близким к физиологическому рН, не вызывая значительного раздражения. Что касается рКа, константы кислотной диссоциации монопротонированной формы никотина в водной системе, она составляет примерно 8,0 при 20°С, при рН в интервале от 5 до 7 практически весь никотин (от 90% до 99,9%) существует в своей монопротонированной форме, в результате чего предотвращено его существование в паровой фазе.

Поэтому и согласно изобретению жидкую фармацевтическую композицию подкисляют и/или подщелачивают путем забуферивания и/или регулирования рН. Это может быть достигнуто включением физиологически приемлемых буферных веществ или агентов или другими способами. Другие способы, как подразумевается, включают забуферивание любым компонентом в продукте, который может обычно не действовать как буферный агент, таким как самобуферная добавка и/или регулирующая рН форма никотина.

При забуферивании и/или регулировании рН и снижении рН в результате этого усвоение никотина происходит главным образом в легких, а не в ротовой полости или в дыхательном тракте. Поэтому только небольшие количества никотина будут проглочены и достигнут желудочно-кишечного (ЖК) тракта. Никотин, который достигает ЖК тракт, будет подвергаться первому проходу метаболизма, который уменьшает общее количество поглощенного неповрежденного никотина. Это означает, что биодоступность никотина, который не вводится совместно с буфером согласно изобретению, будет, как правило, ниже, чем при введении вместе с буфером.

Кривая титрования никотина серной кислотой в матрице 90:10 этанол:вода показывает, что наблюдаемая рКа никотина в 90%-ном этаноле составляет 6,5. Это означает, что при наблюдаемом рН 6,5 50% никотина находятся в форме его свободного основания. Отдельно эксперимент на Andersen Cascade Impactor (ACI), проведенный с композицией при наблюдаемом рН 4,0, показал, что никотин (в своей солевой форме при данном наблюдаемом рН) остается в капельках жидкости. Большинство капелек имеет размер меньше 3,3 микрон и должно будет оседать на легких при ингаляции. Для сравнения, эксперимент с ACI, проведенный при наблюдаемом рН 6,0, показал, что часть никотина (примерно 15% его находится в форме свободного основания при таком наблюдаемом рН) уходит из капелек жидкости в виде пара. Хорошо известно, что вдыхаемые пары никотина депонируются в ротовой полости. Поэтому никотин в форме свободного основания, вдыхаемый в такой композиции, не будет депонироваться в легких.

В заключение описанный выше набор экспериментов показывает полезность настоящего изобретения для доставки никотина в легкие.

Эффект подкисления может быть достигнут применением одного или нескольких буферных агентов, выбранных из группы, состоящей из лимонной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, хлористоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты и их кислых солей.

Эффект подщелачивания может быть достигнут применением одного или нескольких буферных агентов, выбранных из группы, состоящей из карбоната, такого как монокарбонат, бикарбонат или сесквикарбонат, глицината, фосфата, глицерофосфата, ацетата, глюконата или цитрата щелочного металла, такого как калий или натрий, или аммония, и их смесей, и/или использованием регулирующих рН агентов, таких как агенты, выбранные из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и оксида кальция, и/или путем использования, по меньшей мере частично, регулирующих рН форм никотина.

Регулирование рН может быть также получено при использовании регулирующих рН форм никотина, например, свободного основания никотина.

Никотин может быть введен в различных формах, например в различных комплексах или солях, или в форме свободного основания.

Определения

Здесь подразумевается, что термины "табак", "содержащий табак материал" и подобные означают материал для любого типа употребления табака, включая курение, нюханье или жевание, при помощи сигареты, сигары, трубочного табака, нюхательного и жевательного табака.

Здесь подразумевается, что термин "быстрое уменьшение позыва к курению или употреблению табака" означает начальную заправку субъекта таким образом, чтобы достичь уменьшения позыва к курению или употреблению табака.

Здесь подразумевается, что термин "трансбукальный" или "трансбукально" относится ко всем мягким тканям, выстилающим ротовую полость, или к любой их части.

Здесь подразумевается, что термин "легочное усвоение" означает, что активный агент проходит через легочную ткань, после чего он входит в системную циркуляцию.

Здесь подразумевается, что термин "доставка в легкие" и подобные означают депонирование активного агента на легочной ткани.

Здесь подразумевается, что термин "частота введения" означает введение одной или нескольких единичных доз жидкой фармацевтической композиции в одних и тех же временных рамках, где указанные временные рамки зависят от потребностей субъекта, подвергающегося введению, где указанные временные рамки простираются от нескольких секунд до примерно десяти минут.

Активный ингредиент

Согласно изобретению жидкая фармацевтическая композиция включает никотин в любой форме для того, чтобы обеспечить преимущественно легочное усвоение никотина так, чтобы получить быстрый "никотиновый удар или бросок" или "бросок никотина в голову", или уменьшение позыва к курению и/или употреблению табака. В результате может быть также достигнуто системное поддержание уровня никотина.

Никотин должен быть в форме, облегчающей усвоение никотина в легких.

Никотин может действовать как стимулятор для получения, например, быстрого уменьшения позыва к курению или употреблению табака.

Под никотином подразумевается, что это включает никотин, 3-(1-метил-2-пирролидинил)пиридин, включая рацемат и энантиомеры в форме их основания, включая синтетический никотин, а также никотиновые экстракты из растений табака или их частей, таких как род Nicotiana один или в сочетании, или фармацевтически приемлемые соли.

В предпочтительных вариантах осуществления никотин в любой форме выбирают из группы, состоящей из никотина в форме свободного основания или соли никотина.

Предпочтительными солями никотина являются соли следующих кислот: муравьиной, уксусной, пропионовой, масляной, 2-метилмасляной, 3-метилмасляной, валериановой, лауриновой, пальмитиновой, винной, лимонной, яблочной, щавелевой, бензойной, гентизиновой, галловой, фенилуксусной, салициловой, фталевой, пикриновой, сульфосалициловой, дубильной, пектиновой, альгиновой, хлористоводородной, хлорплатиновой, кремневольфрамовой, пировиноградной, глютаминовой и/или аспарагиновой.

Наиболее предпочтительными солями никотина являются тартрат, кислый тартрат, цитрат и малат.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления никотин представлен в форме свободного основания или в виде водорастворимой фармацевтически приемлемой соли.

Согласно изобретению усвоение никотина в легких является улучшенным по сравнению с усвоением в легких, получаемым при легочном введении теоретической жидкой фармацевтической композиции, лишенной буферных агентов или лишенной средств регулирования рН.

Количество никотина в жидкой фармацевтической композиции

Никотин в любой форме согласно изобретению вводят в композицию для того, чтобы обеспечить субъекта дозой для достижения эффекта. Эффектом может быть обеспечение чувства удовлетворения от курения без курения. Другим эффектом от введения никотина в любой форме может быть уменьшение потребности в курении или употреблении табака.

Эффектом может быть также сочетание уменьшения указанной потребности и обеспечения чувства удовлетворения от курения без курения. Количество никотина должно быть достаточным для обеспечения такого эффекта у субъекта. Такое количество может, конечно, варьироваться от человека к человеку.

Согласно изобретению жидкая фармацевтическая композиция включает никотин в таких концентрациях, что количество никотина, доставляемого в каждом случае введения, составляет около 0,05-10 мг в расчете на форму свободного основания никотина, предпочтительно около 0,5-5 мг, и наиболее предпочтительно около 0,5-1 мг.

Высвобождение и усвоение никотина

Момент времени достижения чувства удовлетворения или уменьшения позыва к курению или употреблению табака после введения является индивидуальным, но при существующих фармацевтических формах введения никотина обычно может быть достигнут после приблизительно 30 минут, что рассматривается как совпадающее с tmax . Согласно настоящему изобретению такое ощущение удовлетворения может быть достигнуто после более короткого периода времени благодаря быстрому усвоению через слизистую в легких благодаря забуфериванию и/или регулированию рН и благодаря отсутствию лимитирующих скорость стадий, таких как расплавление таблетки или пастилки, дезинтеграция таблетки или пастилки и растворение и размягчение жевательной резинки, за которыми следует растворение лекарства.

Жидкая фаза

Жидкая фаза настоящей фармацевтической композиции может включать воду. Жидкая фаза может также включать спирт, такой как этанол, глицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль, или их смесь. Далее, она может включать смеси вышеуказанных ингредиентов.

Одно или несколько из соединений жидкой фармацевтической композиции может быть солюбилизировано в одном или нескольких поверхностно-активных агентах и/или эмульгаторах, таких как катионные, анионные или цвиттерионные сурфактанты, включающие амфифильные блок-сополимеры, или их смесях.

Другие добавки к жидкой фармацевтической композиции

Другие добавки могут быть необязательно добавлены к жидкой фармацевтической композиции. Они включают тонические агенты, предпочтительно выбранные из сахаров и неорганических солей.

Способ доставки никотина в любой форме субъекту

Согласно изобретению способ доставки субъекту никотина в любой форме включает стадии:

a) введения субъекту жидкой фармацевтической композиции, содержащей никотин в любой форме согласно изобретению для доставки в легкие субъекта, и

b) предоставления возможности никотину в любой форме в жидкой фармацевтической композиции поглотиться плазмой крови субъекта главным образом путем легочного усвоения.

Одно осуществление приводит в результате к tmax никотина в артериальной крови субъекта за менее чем примерно 10 минут.

Следующее осуществление приводит в результате к tmax никотина в артериальной крови субъекта за менее 3 минуты и менее чем 1 минута.

В еще одном осуществлении указанный никотин в любой форме поглощается, приводя в результате к tmax никотина в венозной крови субъекта за менее чем 20 минут, предпочтительно менее чем за 15 минут.

Способ достижения снижения потребности в курении или употреблении табака

Способ достижения снижения потребности в курении или употреблении содержащего табак материала и/или обеспечения чувства удовлетворения от курения без курения согласно изобретению включает стадии:

a) замены по меньшей мере частично содержащего табак материала жидкой фармацевтической композицией согласно настоящему изобретению,

b) введения субъекту жидкой фармацевтической композиции, содержащей никотин в любой форме согласно настоящему изобретению для доставки, главным образом, в легкие субъекта, и

с) предоставления возможности никотину в любой форме в жидкой фармацевтической композиции поглотиться субъектом главным образом путем легочного усвоения.

Введение в легкие предпочтительно осуществляется аэролизацией.

Аэролизацию предпочтительно достигают путем применения распылителя. Для обычных распылителей никотин растворяют в растворе (см. выше), и раствор лекарства помещают в чашу распылителя. Высокоскоростной поток воздуха пропускают через капиллярную трубку, заходящую в раствор лекарства. Низкое давление, создаваемое этим струйным истечением, захватывает жидкость в струйный поток. Внутренняя перегородка создает стоячее аэрозольное облако, из которого субъект получает дозу при вдыхании. Остаток аэрозоля возвращается в распылитель.

Недавно появились портативные распылители, часто называемые Air Mist Inhalers или AMIs. Такие устройства создают стоячее аэрозольное облако различными методами, такими как ультразвуковые методы, механическое измельчение и электрогидродинамические методы. Такие AMIs свободны от большинства недостатков обычных распылителей (большие размеры, необходимость во внешнем источнике энергии, низкая эффективность, длительное время обработки, и т.д.). Один такой AMI описан в Am Rev Respir Dis 1989; 140; 955-957. Во всяком случае, предусматриваются более эффективные AMIs.

В одном осуществлении указанный никотин в любой форме достигает t max никотина в артериальной крови субъекта за менее чем 10 минут независимо от дозы никотина.

В следующем осуществлении указанный никотин в любой форме достигает tmax никотина в артериальной крови субъекта за менее чем 3 минуты и менее чем 1 минута независимо от дозы никотина.

В еще одном осуществлении указанный никотин в любой форме достигает tmax никотина в венозной крови субъекта за менее чем 20 минут, предпочтительно менее чем за 15 минут независимо от дозы никотина.

Следующие осуществления способа доставки никотина субъекту могут включать стадии сочетания по меньшей мере одного другого способа достижения уменьшения позыва к курению или употреблению табака. Жидкая фармацевтическая композиция может быть использована для достижения быстрого и/или длительного и/или полного уменьшения позыва к курению и употреблению табака или для обеспечения ощущения курения без курения, как будет дополнительно обсуждено ниже.

Быстрое облегчение дает субъекту ощущение быстрого удовлетворения от курения без курения.

Одно осуществление уменьшает позыв к курению или употреблению табака достижением tmax никотина в артериальной крови субъекта за менее чем 10 минут путем применения жидкой фармацевтической композиции согласно изобретению.

Следующее осуществление уменьшает позыв к курению или употреблению табака достижением tmax никотина в артериальной крови субъекта за менее чем 3 минуты или за менее чем 1 минута путем применения жидкой фармацевтической композиции согласно изобретению.

Еще одно осуществление уменьшает позыв к курению или употреблению табака достижением tmax никотина в венозной крови субъекта за менее чем 20 минут, предпочтительно за менее чем 15 минут, путем применения жидкой фармацевтической композиции согласно изобретению.

Прекращение тяги к курению или употреблению табака

Для некоторых курильщиков целью может быть полное прекращение использования никотина вследствие нескольких причин, например, связанных со здоровьем, экономических, социальных или поведенческих. Это может быть достигнуто дальнейшим постепенным во времени снижением доставляемого количества никотина в любой форме. В конкретных осуществлениях изобретения способ, описанный выше для достижения облегчения неудержимой потребности, может дополнительно включать стадии постепенного во времени снижения количества никотина в жидкой фармацевтической композиции и/или стадии постепенного во времени снижения размера дозы жидкой фармацевтической композиции так, чтобы достичь облегчения потребности в табаке и/или достичь чувство удовлетворения от курения. Данный способ приводит в результате к постепенному отвыканию.

Различные типы курильщиков достигают чувства пониженной тяги при различных концентрациях никотина в плазме. Это может, конечно, требовать индивидуальных типов программ введения жидкой фармацевтической композиции согласно изобретению. Различные типы курильщиков включают, например, искателей пика или курильщиков, которым необходимо, чтобы концентрация никотина в плазме постоянно была выше уровня, ниже которого появляются симптомы выхода.

Одной стратегией может быть снижение частоты введения жидкой фармацевтической композиции. Другие осуществления включают варьирование дозы никотина в указанной жидкой фармацевтической композиции, а также сочетание этих двух осуществлений.

Системы для доставки никотина и получения облегчения неудержимого желания

Согласно изобретению имеется система для доставки никотина в любой форме субъекту. Такая система включает жидкую фармацевтическую композицию согласно изобретению и по меньшей мере одно другое средство достижения уменьшения позыва к курению.

Другой системой согласно изобретению может быть система достижения уменьшения позыва к курению или употреблению табака и/или для обеспечения чувства удовлетворения от курения без курения. Такая система включает жидкую фармацевтическую композицию согласно изобретению и по меньшей мере один другой способ достижения уменьшения позыва к курению или употреблению табака. Другим способом может быть сопутствующий или действующий одновременно способ, выбранный из группы, состоящей из введения через жевательные резинки, назальные спреи, трансдермальные пластыри, спреи для рта, пастилки, таблетки и парентеральные способы, подкожные способы, внутривенные способы, ректальные способы, вагинальные способы и способы ввода через слизистые оболочки, или использования табака.

В конкретных осуществлениях по меньшей мере один другой способ включает введение никотина.

Применение жидкой фармацевтической композиции

Применением жидкой фармацевтической композиции согласно изобретению является применение для достижения быстрого и/или длительного и/или полного уменьшения позыва к курению и употреблению табака или для обеспечения ощущения курения без курения, как описано выше.

Дозу никотина выбирают так, чтобы дать субъекту индивидуальное сенсорное восприятие и удовлетворение с эффектом никотина в любой форме. Применение жидкой фармацевтической композиции может также быть единственным применением согласно изобретению или сочетанием с другими средствами или способами, известными в области наркомании. В частности, настоящее изобретение может быть применено в сочетании с другими средствами, которые описаны в способах предыдущего абзаца.

Применение может дать быстрое снижение позыва к курению или использованию табака, поскольку оно достигает tmax никотина в артериальной крови за менее чем примерно 10 минут.

В других осуществлениях применение жидкой фармацевтической композиции согласно изобретению будет уменьшать позыв к курению или использованию табака путем достижения tmax никотина в артериальной крови субъекта за менее чем примерно 3 минуты или за менее чем примерно 1 минута.

В следующем осуществлении применение жидкой фармацевтической композиции согласно изобретению будет уменьшать позыв к курению или использованию табака путем достижения tmax никотина в венозной крови субъекта за менее чем примерно 20 минут, предпочтительно за менее чем примерно 15 минут.

Согласно изобретению применением жидкой фармацевтической композиции по изобретению является доставка никотина в любой форме субъекту.

В различных осуществлениях доставка никотина в любой форме субъекту приводит к tmax никотина в артериальной крови субъекта за менее чем примерно 10 минут, за менее чем примерно 3 минуты и/или за менее чем одна минута, и/или приводит к tmax никотина в венозной крови субъекта за менее чем примерно 20 минут, предпочтительно за менее чем примерно 15 минут.

Примеры осуществлений и приготовления жидких фармацевтических композиций

Примеры ниже являются неограничительными и служат для пояснения изобретения. Альтернативы и вариации приведенных ниже примеров в рамках объема изобретения, как он определен в формуле изобретения ниже, могут быть осуществлены специалистом. Ингредиенты, как приведены в примерах ниже, могут быть заменены эквивалентными ингредиентами, предпочтительно, которые приведены выше.

Как было указано под заголовком "Сущность изобретения", настоящие жидкие фармацевтические композиции предпочтительно представляют собой композицию на основе этанола или на основе воды, которая в общих чертах готовится следующим образом.

Композиция на основе этанола:

- Взять требуемое количество этанола.

- Добавить требуемое количество воды.

- Добавить требуемое количество пропиленгликоля и/или глицерина.

- Добавить требуемое количество органической кислоты и/или неорганической кислоты.

- Смешать ингредиенты до однородного состояния.

- Добавить требуемое количество никотина или никотина в форме соли.

- Необязательно добавить другие ингредиенты.

- Смешать ингредиенты до однородного состояния.

- Довести рН до необходимого, желательно от 3,0 до 5,5.

Все операции могут быть выполнены при комнатной температуре и никакие другие ингредиенты кроме консервантов не требуются.

Композиция на основе воды:

- Взять требуемое количество воды.

- Добавить требуемое количество соли, например хлорида натрия.

- Добавить требуемое количество органической кислоты и/или неорганической кислоты.

- Смешать ингредиенты до однородного состояния.

- Добавить требуемое количество консерванта, такого как хлористый бензальконий.

- Добавить требуемое количество никотина или никотина в форме соли.

- Необязательно добавить другие ингредиенты.

- Смешать ингредиенты до однородного состояния.

- Довести рН до необходимого, желательно от 5,5 до 7,0.

Все операции могут быть выполнены при комнатной температуре.

Настоящая жидкая фармацевтическая композиция не ограничивается вышеприведенными осуществлениями или нижеприведенными примерами.

Пример 1

Приготовление 100 мл композиции на основе этанола с 10 мкг/мкл никотина и рН около 3,0

60 г 99% этанола и 9,9 г (полиэтилен)пропиленгликоля тщательно смешивали с 1000 мг никотина при комнатной температуре. После этого рН доводили до 3,0, используя разбавленную серную кислоту. После этого объем доводили до 100,0 мл добавлением 99% этанола. После этого раствор асептически фильтровали и помещали в подходящий стерильный контейнер.

Пример 2

Приготовление 100 мл композиции на основе этанола с 10 мкг/мкл никотина и рН около 4,0

60 г 99% этанола и 9,9 г (полиэтилен)пропиленгликоля тщательно смешивали с 1000 мг никотина при комнатной температуре. После этого рН доводили до 4,0, используя разбавленную HCl. После этого объем доводили до 100,0 мл добавлением 99% этанола. После этого раствор асептически фильтровали и помещали в подходящий стерильный контейнер.

Пример 3

Приготовление 100 мл композиции на основе этанола с 50 мкг/мкл никотина и рН около 5,0

60 г 99% этанола и 9,9 г (полиэтилен)пропиленгликоля тщательно смешивали с 5000 мг никотина при комнатной температуре. После этого рН доводили до 5,0, используя разбавленную серную кислоту. После этого объем доводили до 100,0 мл добавлением 99% этанола. После этого раствор асептически фильтровали и помещали в подходящий стерильный контейнер.

Пример 4

Приготовление 100 мл композиции на основе этанола с 50 мкг/мкл никотина и рН около 5,5

60 г 99% этанола и 9,9 г (полиэтилен)пропиленгликоля тщательно смешивали с 5000 мг никотина при комнатной температуре. После этого рН доводили до 5,5, используя разбавленную серную кислоту. После этого объем доводили до 100,0 мл добавлением 99% этанола. После этого раствор асептически фильтровали и помещали в подходящий стерильный контейнер.

Пример 5

Приготовление 100 мл композиции на основе воды с 10 мкг/мкл никотина и рН около 5,0

60 г дистиллированной воды, 0,9 г хлорида натрия и 100 мг лимонной кислоты тщательно смешивали с 1000 мг никотина при комнатной температуре. После этого рН доводили до 5,0, используя 0,1% лимонную кислоту. После этого объем доводили до 100,0 мл добавлением дистиллированной воды. После этого раствор асептически фильтровали и помещали в подходящий стерильный контейнер.

Пример 6

Приготовление 100 мл композиции на основе воды с 10 мкг/мкл никотина и рН около 7,0

60 г дистиллированной воды, 0,9 г хлорида натрия и 100 мг лимонной кислоты тщательно смешивали с 1000 мг никотина при комнатной температуре. После этого рН доводили до 7,0, используя 0,1% лимонную кислоту. После этого объем доводили до 100,0 мл добавлением дистиллированной воды. После этого раствор асептически фильтровали и помещали в подходящий стерильный контейнер.

Пример 7

Приготовление 100 мл композиции на основе воды с 50 мкг/мкл никотина и рН около 5,0

60 г дистиллированной воды, 0,9 г хлорида натрия и 100 мг лимонной кислоты тщательно смешивали с 5000 мг никотина при комнатной температуре. После этого рН доводили до 5,0, используя разбавленную HCl. После этого объем доводили до 100,0 мл добавлением дистиллированной воды. После этого раствор асептически фильтровали и помещали в подходящий стерильный контейнер.

Пример 8

Приготовление 100 мл композиции на основе воды с 50 мкг/мкл никотина и рН около 6,0

60 г дистиллированной воды, 0,9 г хлорида натрия и 100 мг лимонной кислоты тщательно смешивали с 5000 мг никотина при комнатной температуре. После этого рН доводили до 6,0, используя разбавленную HCl. После этого объем доводили до 100,0 мл добавлением дистиллированной воды. После этого раствор асептически фильтровали и помещали в подходящий стерильный контейнер.

Пример 9

Приготовление 100 мл композиции на основе воды с 10 мкг/мкл никотина и рН около 5,0

60 г дистиллированной воды, 0,9 г хлорида натрия и 100 мг лимонной кислоты тщательно смешивали с 3072 мг кислого тартрата никотина при комнатной температуре. После этого рН доводили до 5,0, используя разбавленную HCl. После этого объем доводили до 100,0 мл добавлением дистиллированной воды. После этого раствор асептически фильтровали и помещали в подходящий стерильный контейнер.

Пример 10

Приготовление 100 мл композиции на основе воды с 50 мкг/мкл никотина и рН около 6,0

60 г дистиллированной воды, 0,9 г хлорида натрия и 100 мг лимонной кислоты тщательно смешивали с 15362 мг кислого тартрата никотина при комнатной температуре. После этого рН доводили до 6,0, используя разбавленную HCl. После этого объем доводили до 100,0 мл добавлением дистиллированной воды. После этого раствор асептически фильтровали и помещали в подходящий стерильный контейнер.

Жидкая фармацевтическая композиция может в рамках концепции изобретения включать ингредиенты в других количествах, чем в приведенных выше примерах.

Поскольку жидкая фармацевтическая композиция может быть главным образом на спиртовой основе, в силу чего она включает никотин в любой форме, по меньшей мере 50%, предпочтительно по меньшей мере 90% и наиболее предпочтительно примерно 99% спирт, предпочтительно этанол, один или несколько буферных агентов и, необязательно, пропиленгликоль, одну или несколько органических или неорганических кислот и другие добавки.

Кроме того, жидкая фармацевтическая композиция может быть главным образом на водной основе, в силу чего она включает никотин в любой форме, по меньшей мере 50%, предпочтительно по меньшей мере 90% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99% воды, один или несколько буферных агентов и, необязательно, один или несколько консервантов и другие добавки.

Далее, другие процентные соотношения также находятся в рамках концепции изобретения.

Применение для терапии, лечение и приготовление

Жидкая фармацевтическая композиция согласно изобретению может быть применена при терапии. Указанная терапия может быть лечением заболевания или медицинским показанием, выбранным из группы, состоящей из уменьшения использования табака, прекращения употребления табака, другого употребления табака, временной абсистенции от воздержания от использования табака, болезни Альцгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, синдрома Туретта и язвенного колита и для контроля веса.

Никотин в любой форме может быть использован для приготовления жидкой фармацевтической композиции согласно изобретению для лечения заболевания или медицинского показания, выбранного из группы, состоящей из уменьшения использования табака, прекращения употребления табака, другого употребления табака, временной абсистенции от воздержания от использования табака, болезни Альцгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, синдрома Туретта и язвенного колита и для контроля веса.

Класс A61K31/465  никотин; его производные

таблетируемые жевательные резинки -  патент 2501551 (20.12.2013)
композиции для чрескожного введения -  патент 2497506 (10.11.2013)
состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма с органолептическими свойствами -  патент 2490010 (20.08.2013)
никотиновые иммунонанотерапевтические лекарственные средства -  патент 2487712 (20.07.2013)
состав, содержащий никотин, с покрытием для перорального применения с буферными свойствами, приданными аминокислотой -  патент 2476221 (27.02.2013)
производные аминоникотиновой кислоты и изоникотиновой кислоты как ингибиторы дгодг (дигидрооротатдегидрогеназы) -  патент 2469024 (10.12.2012)
твердое лекарственное средство с контролируемым высвобождением -  патент 2467740 (27.11.2012)
никотиновая композиция для перорального применения, содержащая аминокислотный буфер -  патент 2465904 (10.11.2012)
препарат вакцины на основе конъюгата никотин-носитель -  патент 2465007 (27.10.2012)
никотинсодержащие композиции для рассасывания -  патент 2458692 (20.08.2012)

Класс A61K9/08 растворы

стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
оздоровительная композиция для введения в форме капель и способ ее получения -  патент 2524656 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения -  патент 2524651 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста -  патент 2523566 (20.07.2014)

Класс A61K9/12 аэрозоли; пены

комбинированный аэрозольный препарат на основе салметерола и флутиказона для лечения заболеваний органов дыхания -  патент 2521975 (10.07.2014)
аэрозольный препарат на основе ипратропия бромида для лечения заболеваний органов дыхания -  патент 2519653 (20.06.2014)
применение глюкокортикоидной композиции для лечения тяжелой и неконтролируемой астмы -  патент 2519344 (10.06.2014)
средство наружной терапии для больных атопическим дерматитом -  патент 2517520 (27.05.2014)
ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких -  патент 2504402 (20.01.2014)
сублингвальная спреевая композиция, содержащая дигидроартемизинин -  патент 2501550 (20.12.2013)
внутрилегочное введение флуорохинолона -  патент 2497524 (10.11.2013)
стабильный комбинированный раствор фенотерола гидробромида и ипратропия бромида -  патент 2493827 (27.09.2013)
композиции для лечения легочной гипертензии, вводимые путем ингаляции, и способы их применения -  патент 2491072 (27.08.2013)
средство, обладающее противовоспалительным и противоаллергическим действием -  патент 2488402 (27.07.2013)

Класс A61K9/72 для курения или вдыхания

фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения -  патент 2522213 (10.07.2014)
аэрозольный препарат на основе ипратропия бромида для лечения заболеваний органов дыхания -  патент 2519653 (20.06.2014)
применение глюкокортикоидной композиции для лечения тяжелой и неконтролируемой астмы -  патент 2519344 (10.06.2014)
ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения -  патент 2510267 (27.03.2014)
микрочастицы дикетопиперазина с определенными удельными площадями поверхности -  патент 2509555 (20.03.2014)
ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких -  патент 2504402 (20.01.2014)
ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения -  патент 2504382 (20.01.2014)
внутрилегочное введение флуорохинолона -  патент 2497524 (10.11.2013)
ингаляционные фармацевтические композиции в форме сухих порошков, растворов или суспензий, полученных из них, и способ их получения -  патент 2497507 (10.11.2013)
ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и способ его получения -  патент 2494730 (10.10.2013)

Класс A61P25/34 табачного злоупотребления

Наверх