мезилат 8-{4-[3-(5-фтор-1н-индол-3-ил) пропил] пиперазин-1-ил} -2-метил-4н-бензо[1,4] оксазин-3-он с высоким сродством к допаминовому рецептору d₂ и сайту повторного поглощения серотонина

Формула изобретения

1. Соединение формулы

2. Фармацевтическая композиция, обладающая высоким сродством к допаминовому рецептору D₂ и сайту повторного поглощения серотонина, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по п.1.

3. Способ ингибирования активности допаминового рецептора D₂ и сайта повторного поглощения серотонина, отличающийся тем, что используют соединение по п.1.

Описание изобретения к патенту

ОПИСАНИЕ

Изобретение относится к новому производному фенилпиперазина формулы (I)

WO 01/14330 раскрывает группу новых фенилпиперазинов. Соединения этой группы демонстрируют высокое сродство как к допаминовому рецептору D₂, так и к сайту повторного поглощения серотонина. Такое сочетание является полезным для лечения шизофрении и других психических расстройств, делая возможным более полное лечение всех симптомов заболевания (например, положительных симптомов и отрицательных симптомов).

Соединения демонстрируют активность антагонистов на допаминовых рецепторах D₂, т.к. они сильно антагонизируют индуцированное апоморфином карабкание вверх у мышей. Соединения также демонстрируют активность как ингибиторы повторного поглощения серотонина, т.к. они усиливают индуцированное 5-НТР поведение у мышей.

Соединения являются активными в терапевтических моделях, чувствительных к клинически релевантным антипсихотическим средствам (например, условно-рефлекторное избегание; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31:61-67 и антидепрессантам или анксиолитическим средствам (например, подавление индуцированных стрессом голосовых сигналов; van der Poel et al., Psychopharmacology, 1989, 97: 147-148).

В отличие от клинически релевантных антагонистов допаминовых рецепторов D₂, описанные соединения имеют низкую предрасположенность к индукции каталепсии у грызунов и, как таковые, вероятно вызывают меньше экстрапирамидальных побочных эффектов по сравнению с существующими антипсихотическими средствами.

Возможно, ингибирующая активность в отношении повторного поглощения серотонина, присущая данным соединениям, является ответственной за терапевтические эффекты, наблюдаемые в поведенческих моделях, чувствительных как к антидепрессантам, так и к анксиолитикам.

Соединения по изобретению можно использовать для лечения поражений или заболеваний центральной нервной системы, вызванных расстройством либо допаминергической или серотонергической систем, например: агрессии, беспричинного беспокойства, аутизма, головокружения, депрессии, нарушения познавательной способности или памяти, болезни Паркинсона и, особенно, шизофрении и других психических расстройств.

Было обнаружено, что мезилат формулы, приведенной выше, обладает особенно полезными свойствами по сравнению со свободным основанием (например, соединение № 89 WO 01/14330).

Соединение мезилата намного лучше растворимо в воде, чем свободное основание, что обеспечивает хорошую биодоступность.

Соединение имеет центр хиральности; изобретение включает как рацемическую смесь, так и индивидуальные энантиомеры.

Соединение можно обеспечивать в формах, подходящих для введения, при помощи подходящих способов, с использованием добавок, таких как твердые и жидкие носители.

Соединения в форме свободного основания могут быть получены, как описано в WO 01/14330.

Свободное основание может быть превращено в мезилат способом, известным per se для образования соли.

Соединение по изобретению (мезилат) имеет точку плавления 241°С.

Фармацевтические композиции.

Соединение по настоящему изобретению может быть представлено в формах, подходящих для введения посредством обычных способов с использованием вспомогательных веществ, таких как жидкие или твердые носители. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть введены энтерально, перорально, парентерально (внутримышечно или внутривенно), ректально или локально (местно). Они могут применяться в виде растворов, порошков, таблеток, капсул (включая микрокапсулы), мазей (кремов, композиций) представляют фармацевтически доступные жидкие или твердые наполнители, растворители, эмульгаторы, лубриканты, флаворанты, красящие вещества и/или буферные вещества. Часто используемыми вспомогательные веществами, которые можно упомянуть, являются карбонат магния, диоксид титана, лактоза, маннит и другие сахара или сахарные спирты, тальк, лактопротеин, желатин, крахмал, целлюлоза и ее производные, животные и растительные масла, такие как рыбий жир, подсолнечное масло, арахисовое или кунжутное масло, полиэтиленгликоль, и растворители, такие как, например, стерильная вода, и моно- или многоатомные спирты, такие как глицерин.

Соединение по изобретению, как правило, вводят в виде фармацевтических композиций, которые являются важными и новыми воплощениями изобретения из-за присутствия соединения по изобретению, более конкретно специфического соединения, раскрытого в описании. Типы фармацевтических композиций, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются этим, таблетки, жевательные таблетки, капсулы, растворы, парентеральные растворы, свечи, суспензии, и другие типы, раскрытые в описании или очевидные для специалиста в данной области из описания и общего знания в данной области. Настоящее изобретение также включает получение или изготовление указанных фармацевтических композиций.

В вариантах воплощений изобретения предлагается фармацевтическая упаковка или набор, содержащая один или более контейнеров, заполненных одним или более ингредиентами фармацевтической композиции по изобретению. Сопутствующими к такому контейнеру (контейнерам) могут быть различные письменные указания, такие как инструкции для применения, или сообщение в форме, установленной государственным органом, регламентирующее прядок применения лекарственных средств, и содержит информацию о том, что данное средство одобрено для применения по указанному назначению.

Препарат на основе соединения по изобретению, который используется при исследованиях на животных.

Для перорально введения: к требуемому количеству (0,5-5 мг) соединения по изобретению в твердом виде в стеклянной трубке добавляют некоторое количество стеклянных шариков и твердое вещество измельчают встряхиванием в течение 2 минут. После добавления 1 мл раствора 1% метилцеллюлозы в воде и 2% (об/об) Полоксамера 188 (Lutrol F68), соединение суспендируют встряхиванием в течение 10 минут, рН доводят до 7 несколькими каплями водного раствора NaOH (0,1N). Оставшиеся частицы в суспензии дополнительно суспендируют с использованием ультразвуковой ванны.

Далее изобретение иллюстрируется следующим примером.

Пример

2,0 г (4,7 ммоль) свободного основания, полученного как описано в WO 01/14330 (соединение № 89) суспендируют в 40 мл метанола. Суспензию нагревают до 60°С и в течение 2 минут добавляют раствор 0,45 г (4,7 ммоль) метансульфокислоты в 10 мл метанола. Получают прозрачный раствор. После перемешивания в течение 5 минут при 60°С начинается кристаллизация. Раствор медленно охлаждают в течение 60 минут до 20°С и перемешивают при этой температуре в течение 30 минут. Затем продолжают охлаждение в течение 60 минут до 0°С и перемешивание в течение 90 минут. Твердое вещество выделяют фильтрацией, промывают 5 мл метанола и сушат в течение ночи при 50°С при пониженном давлении. Выход 2,17 г (88%) мезилата белого цвета.