замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны и их применение для ингибирования гормоночувствительной липазы

Формула изобретения

1. Соединения общей формулы 1

где R¹ означает C₁-С ₆-алкил, который может быть замещен фенилом;

R ², R³, R⁴ и R⁵ являются независимо друг от друга водородом, галогеном, нитрогруппой, C₁-С₄-алкилом, C₆-С₁₀ -арил-C₁-С₄-алкилокси, C₆-С ₁₀-арилоксигруппой, C₆-С₁₀-арилом, которые могут быть моно-, ди- или тризамещены галогеном;

2-оксо-пирролидин-1-илом, 2,5-диметилпиррол-1-илом или NR ⁶-A-R⁷,

при условии, что R² , R³, R⁴ и R⁵ не могут одновременно означать водород и, по меньшей мере, один остаток R² , R³, R⁴ или R⁵ является 2-оксо-пирролидин-1-илом, 2,5-диметилпиррол-1-илом или NR⁶-A-R⁷, при значении

R⁶ - водород, C₁-С ₄-алкил или C₆-С₁₀-арил-C₁ -С₄-алкил; причем арил может быть замещен галогеном;

А означает простую связь, CO_n, SO_n или CONH;

n равно 1 или 2;

R⁷ означает водород;

C₁-С₁₈-алкил или C₂-С ₁₈-алкенил, которые могут быть замещены от одного до трех раз C₁-С₄-алкилом, C₁-С ₄-алкилокси, N(C₁-С₄-алкил)₂ , -СООН, C₁-С₄-алкилоксикарбонилом, C ₆-С₁₂-арилом, C₆-С₁₂-арилокси, C₆-С₁₂-арилкарбонилом, C₆-С ₁₀-арил-С₁-С₄-алкилокси, галогеном, CF₃ или оксогруппой, причем арил, в свою очередь, может быть замещен галогеном, С₁-С₄-алкилом, аминосульфонилом или метилмеркаптогруппой;

C₆ -С₁₀-арил-С₁-С₄-алкил, С ₅-С₈-циклоалкил-С₁-С₄-алкил, C₅-С₈-циклоалкил, C₆-С₁₀ -арил-С₂-С₆-алкенил, C₆-С ₁₀-арил, дифенил, дифенил-C₁-С₄-алкил, инданил, которые могут быть моно- или дизамещены C₁ -С₁₈-алкилом, С₁-С₁₈-алкилоксигруппой, C₃-С₈-циклоалкилом, гидроксигруппой, C ₁-С₄-алкилкарбонилом, C₆-С₁₀ -арил-С₁-С₄-алкилом, C₆-С ₁₀-арил-C₁-С₄-алкилоксигруппой, C ₆-С₁₀-арилоксигруппой, нитро-, цианогруппой, C₆-С₁₀-арилом, фторсульфонилом, C₁ -С₆-алкилоксикарбонилом, C₆-С₁₀ -арилсульфонилоксигруппой, пиридилом, MHSO₂-C ₆-С₁₀-арилом, галогеном, CF₃ или OCF₃, причем арил может быть еще раз замещен галогеном, CF₃ или С₁-С₄-алкилоксигруппой;

или группу Het-(CH₂)_r, где

r=0, 1, 2 или 3 и Het - насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, который содержит атомы N, О или S и может быть сконденсирован с бензолом и замещен C₁-С₄-алкилом, C ₆-С₁₀-арилом, галогеном, С₁-С ₄-алкилоксигруппой, C₆-С₁₀-арил-С ₁-С₄-алкилом, C₆-С₁₀-арил-С ₁-С₄-алкилмеркапто- или нитрогруппой, причем сконденсированный с бензолом арил, в свою очередь, может быть замещен галогеном, С₁-С₄-алкилоксигруппой;

а также их фармакологически приемлемые соли и аддитивные соли кислот.

2. Соединения формулы 1 по п.1, где R¹ означает C₁-С₄-алкил.

3. Соединения формулы 1 по п.1 или 2, где R¹ означает метил.

4. Соединения формулы 1 по пп.1 - 3, где R⁵ означает водород.

5. Соединения формулы 1 по пп.1 - 4, где R ² означает водород, галоген, С₁-С₄ -алкил или аминогруппу.

6. Соединения формулы 1 по пп.1 - 5, где R³ означает водород, С₁-С ₄-алкил, C₆-С₁₀-арил-С₁ -С₄-алкилокси, который в случае необходимости может быть замещен в арильной части галогеном, или NR⁶-A-R ⁷, где

R⁶ означает водород,

А означает простую связь, и

R⁷ означает C₆-С ₁₀-арил-C₁-С₄-алкил, который может быть замещен галогеном, CF₃, циано-, дифенил-C ₁-С₄-алкил-, CF₃-феноксигруппой, C₅-С₈-циклоалкилом или фторсульфонилоксигруппой;

C₁-С₁₂-алкил, который может быть замещен C₁-С₄-алкилоксигруппой, CF₃;

C₂-С₁₂-алкенил или группу Het-(CH ₂)_r-, где r=0 или 1 и Het означает насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, который может быть сконденсирован с бензолом и замещен C₁-С₄-алкилом или галогеном.

7. Соединения формулы 1 по пп.1 - 6, где R ₄ означает водород, 2-оксо-пирролидин-1-ил, 2,5-диметилпиррол-1-ил или C₆-С₁₀-арил-С₁-С₄ -алкилокси, который может быть замещен галогеном.

8. Соединения формулы 1 по пп.1 - 7, где R⁴ означает NR⁶ -A-R⁷,

где R⁶ означает водород или метил; А означает простую связь, R⁷ означает водород; С₁-С₁₂-алкил, который может быть моно- или дизамещен галогеном;

С₂-С₁₈ -алкенил, который может быть моно- или дизамещен С₁ -С₄-алкилом или С₁-С₄-алкилоксикарбонилом;

С₆-С₁₀-арил-С₁-С₄ -алкил, который может быть замещен галогеном, С₁-С ₆-алкилоксигруппой, CF₃, циано-, С₅ -С₆-циклоалкилом, С₁-С₄-алкилоксикарбонилом, С₆-С₁₀-арил-С₁-С₄ -алкилом, С₆-С₁₀-арил-С₁-С ₄-алкилоксигруппой, причем арил может быть еще раз замещен галогеном или CF₃; С₅-С₈-циклоалкил-С ₁-С₄-алкил; или группу Het-(CH₂) _r,

где r=1, 2 или 3 и Het означает насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, который может быть замещен галогеном или С₁-С₄-алкилоксигруппой.

9. Соединения формулы 1 по пп.1 - 8, где R⁴ означает NR⁶-A-R⁷,

где R⁶ означает водород; А означает -СО- и R⁷ означает С₁ -С₁₈-алкил, который может быть замещен галогеном, фенилом, феноксигруппой, фенилкарбонилом или С₁-С ₄-алкилоксикарбонилом, причем феноксигруппа в свою очередь может быть замещена метилом, галогеном или метилмеркаптогруппой; С₂-С₁₈-алкенил, который может быть замещен С₆-С₁₀-арилом; С₆-С₁₀ -арил, который может быть замещен галогеном, С₁-С ₈-алкилом, фенил-С₁-С₄-алкилом, CF ₃, OCF₃, фторсульфонилом, С₁-С ₄-алкилоксикарбонилом, феноксигруппой, причем арил, в свою очередь, может быть замещен С₁-С₄-алкилоксигруппой; С₆-С₁₀арил-С₁-С₄-алкил, причем алкил может быть замещен метоксигруппой или CF₃ и арил-галогеном;

или группу Het-(CH₂) _r- r,

где r=0 и Het означает насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, который может быть сконденсирован с бензолом и замещен С₁-С₄-алкилом, галогеном, С ₁-С₄-алкилоксигруппой, галогенофенилом или галогено-бензилмеркаптогруппой, причем сконденсированный с бензолом арил, в свою очередь, может быть замещен галогеном или метоксигруппой.

10. Соединения формулы 1 по пп.1 - 9, где R⁴ означает NR⁶ -A-R⁷,

где R⁶ означает водород; А означает -СО₂- и R⁷ означает С₁ -С₁₈-алкил, который замещен CF₃ или фенилом; С₆-С₁₀-арил; С₆-С₁₀ -арил-С₁-С₄-алкил, который замещен С ₁-С₄алкилом, галогеном, CF₃ или OCF ₃, бензилоксигруппой или фенилом; или группу Het-(СН ₂)_r-,

где r=0 или 1 и Het означает насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, который может быть сконденсирован с бензолом и замещен С₁-С₄-алкилом или бензилом.

11. Соединения формулы 1 по пп.1 - 10, где R ⁴ означает NR⁶-A-R⁷,

где R ⁶ означает водород; А означает -SO₂- и R ⁷ означает С₁-С₆-алкил, который может быть замещен CF₃; С₂-С₄-алкенил, который может быть замещен фенилом; С₆-С₁₀ -арил, который может быть замещен С₁-С₆ -алкилом, галогеном, С₁-С₄-алкилоксигруппой или бензилом; дифенил-С₁-С₄-алкил, замещенный галогеном; или группу Het-(СН₂)_r-,

где r=0 и Het означает насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл.

12. Соединения формулы 1 по пп.1 - 11, где R⁴ означает HR⁶-А-R⁷,

где R⁶ означает водород; А означает -CO-NH- и R ⁷ означает С₁-С₁₀-алкил, который может быть замещен С₁-С₄-алкилоксикарбонилом, N(С₁-С₄-алкил)₂ или фенилом, который в свою очередь может быть замещен галогеном или аминосульфонилом; С₆-С₁₀-арил, который может быть замещен С₁-С₆-алкилом, С₁-С₆ -алкилоксигруппой, С₁-С₆-алкилоксикарбонилом, феноксигруппой, OCF₃, бензилом или пиридилом; С ₅-С₈-циклоалкил, который может быть замещен гидроксигруппой, или инданил;

или группу Het-(CH₂ )_r,

где r=0 или 1 и Het означает насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, который может быть замещен бензилом.

13. Соединение формулы 1 по пп.1 - 12, применяемое в лекарственном средстве с ингибирующим действием на гормоночувствительную липазу, HSL.

14. Способ получения соединений формулы 1 по пп.1 - 12, отличающийся тем, что

проводят взаимодействие гидразинов общей формулы 2 с эфирами хлормуравьиной кислоты формулы 3 или другими реакционноспособными производными угольной кислоты, где R¹, R² , R³, R⁴ и R⁵ определены в пп.1 - 12, с образованием соединений формулы 4, которые ацилируют фосгеном, карбонилдиимидазолом, дифосгеном или трифосгеном, циклизуют и, в случае необходимости, путем дальнейших химических превращений остатков R²-R⁵, как, например, путем восстановления нитрогруппы в аминогруппы и последующим ацилированием или алкилированием, превращают в соединения формулы 1.

Приоритеты по пунктам:

07.03.2000 - пп.3-4 и 13-16;

18.01.2001 - пп.2 и 5-12;

07.03.2000, 18.01.2001 и 20.02.2001 - п.1.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к замещенным 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-онам, которые проявляют ингибирующее действие на гормоночувствительную липазу, HSL.

Определенные 5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны с орто-замещенным фенильным кольцом в качестве заместителя или сконденсированными пяти- или шестичленными циклами обладают противоглистным (патент DE-A 2604110) и инсектицидным действием (патенты DE-A 2603877, ЕР-В 0048040, ЕР-В 0067471).

Определенные 5-фенокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны с орто-замещенным фенильным кольцом в качестве заместителя проявляют эндопаразитицидное действие (патент ЕР-А 0419918).

Целью изобретения теперь являлось найти соединения, которые проявляют ингибирующее действие на гормоночувствительную липазу, HSL.

Это было достигнуто с помощью замещенных 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-онов общей формулы 1

где

R¹ означает C₁ -С₆-алкил, С₃-С₉-циклоалкил, причем обе группы могут быть моно- или полизамещены фенилом, С₁-С₄-алкилоксигруппой, S-С₁ -С₄-алкилом, N(С₁-С₄-алкил) ₂ и фенил в свою очередь может быть моно- или полизамещен галогеном, С₁-С₄-алкилом, С₁ -С₄-алкилоксигруппой, нитрогруппой, CF₃ ; и

R², R³, R⁴ и R ⁵ независимо друг от друга означают водород, галоген, нитрогруппу, С₁-С₄-алкил, С₁-С₉ -алкилоксигруппу; С₆-С₁₀-арил-С₁ -С₄-алкилокси-, С₆-С₁₀-арилоксигруппу, С₆-С₁₀-арил, С₃-С₈ -циклоалкил или O-С₃-С₈-циклоалкил, которые могут быть моно-, ди- или тризамещены галогеном, CF₃ , С₁-С₄-алкилоксигруппой или С₁ -С₄-алкилом; 2-оксо-пирролидин-1-ил, 2,5-диметилпиррол-1-ил или NR⁶-A-R⁷,

причем R² , R³, R⁴ и R⁵ не могут одновременно означать водород и по меньшей мере один остаток R² , R³, R⁴ или R⁵ является 2-оксо-пирролидин-1-илом, 2,5-диметилпиррол-1-илом или NR⁶-A-R⁷, где

R⁶ является водородом, С₁-С ₄-алкилом или С₆-С₁₀-арил-С₁ -С₄-алкилом, причем арил может быть замещен галогеном, CF₃, C₁-С₈-алкилоксигруппой или С₁-С₄-алкилом;

А означает простую связь, CO_n, SO_n или CONH;

n- 1 или 2;

R⁷ означает водород; C₁-C ₁₈-алкил или С₂-С₁₈-алкенил, которые от одного до трех раз могут быть замещены С₁-С ₄-алкилом, галогеном, CF₃, C₁-С ₄-алкилоксигруппой, N(С₁-С₄-алкил) ₂, -СООН, С₁-С₄-алкоксикарбонилом, С₆-С₁₂-арилом, С₆-С₁₂ -арилоксигруппой, С₆-С₁₂-арилкарбонилом, С₆-С₁₀-арил-С₁-С₄ -алкилоксигруппой или оксогруппой, причем арил в свою очередь может быть замещен галогеном, С₁-С₄-алкилом, аминосульфонилом или метилмеркаптогруппой;

С₆ -С₁₀-арил-С₁-С₄-алкил, С ₅-С₈-циклоалкил-С₁-С₄-алкил, C₅-C₈-циклоалкил, С₆-С₁₀ -арил-С₂-С₆-алкенил, С₆-С ₁₀-арил, дифенил, дифенил-С₁-С₄-алкил, инданил, которые могут быть моно- или дизамещены C₁ -C₁₈-алкилом, C₁-C₁₈-алкилоксигруппой, С₃-С₈-циклоалкилом, СООН, гидроксигруппой, С₁-С₄-алкилкарбонилом, С₆-С ₁₀-арил-С₁-С₄-алкилом, С₆ -С₁₀-арил-С₁-С₄-алкилоксигруппой, С₆-С₁₀-арилоксигруппой, нитро-, цианогруппой, С₆-С₁₀-арилом, фторсульфонилом, C₁ -С₆-алкилоксикарбонилом, С₆-С₁₀ -арилсульфонилоксигруппой, пиридилом, NHSO₂-С ₆-С₁₀-арилом, галогеном, CF₃ или OCF₃, причем алкил может быть еще раз замещен С ₁-С₄-алкилоксикарбонилом, CF₃ или карбоксигруппой, а арил - галогеном, CF₃ или С ₁-С₄-алкилоксигруппой;

или группу Het-(CH ₂)_r с

r=0, 1, 2 или 3 и Het означает насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, который может быть сконденсирован с бензолом и замещен С₁-С₄-алкилом, С ₆-С₁₀-арилом, галогеном, С₁-С ₄-алкилоксигруппой, С₁-С₄-алкилоксикарбонилом, С₆-С₁₀-арил-С₁-С₄ -алкилом, С₆-С₁₀-арил-С₁-С ₄-алкилмеркапто- или нитрогруппой, причем сконденсированный с бензолом арил в свою очередь может быть замещен галогеном, С₁-С₄-алкилоксигруппой или CF₃ и алкил в арилалкиле - метоксигруппой или CF₃,

а также их фармакологически приемлемые соли и аддитивные соли кислот.

Упомянутые арильные остатки в случае необходимости могут быть моно- или полизамещены C₁-С₉ -алкилом, C₁-C₈-алкилоксигруппой, галогеном, трифторметилом. Упомянутые циклоалкильные остатки в случае необходимости могут быть моно- или полизамещены С₁-С₄ -алкилом, С₆-С₁₀-арилом и упомянутые алкильные остатки могут быть замещены гидрокси-, ди-С₁-С ₄-алкиламиногруппой и фтором. Галогеном является фтор, хлор, бром, предпочтительно фтор и хлор. Алкил, алкенил, алкилоксигруппа и т.д. могут быть разветвленными или неразветвленными.

Предпочтительными являются соединения формулы 1, где

R ¹ означает С₁-С₄-алкил; и/или

R⁵ означает водород; и/или

R² означает водород, галоген, С₁-С₄-алкил, С₁-С₉-алкилокси- или аминогруппу.

Дополнительно предпочтительными соединениями формулы 1 являются те, в которых:

R³ означает водород, С₁ -С₄-алкил, С₆-С₁₀-арил-С ₁-С₄-алкилоксигруппа, которые в случае необходимости могут быть замещены в арильной части галогеном, или NR⁶ -A-R⁷, где R⁶ означает водород или бензил,

А означает простую связь и

R⁷ означает С ₆-С₁₀-арил-С₁-С₄-алкил, который может быть замещен галогеном, CF₃, цианогруппой, фенил-С₁-С₄-алкилокси-, CF₃-феноксигруппой, С₅-С₈-циклоалкилом или фторсульфонилоксигруппой;

С₁-С₁₂-алкил, который может быть замещен С₁-С₄-алкилоксигруппой, фенилом, CF ₃ или фенил-С₁-С₄-алкилоксигруппой;

С₂-С₁₂-алкенил или группу Het(CH ₂)_r-, где r=0 или 1 и Het означает насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, который может быть сконденсирован с бензолом и замещен С₁-С₄-алкилом или галогеном.

Кроме того, предпочтительными соединениями формулы 1 являются те, где:

R⁴ означает водород, 2-оксо-пирролидин-1-ил, 2,5-диметилпиррол-1-ил или С₆-С₁₀-арил-С ₁-С₄-алкилоксигруппу, которая может быть замещена галогеном, и/или

соединениями формулы 1, где:

R ⁴ означает NR⁶-A-R⁷, где

R ⁶ означает водород или метил,

А означает простую связь и

R⁷ означает водород;

С₁ -С₁₂-алкил, который может быть моно- или дизамещен галогеном;

С₂-С₁₈-алкенил, который может быть моно- или дизамещен C₁-С₄-алкилом или С₁-С₄-алкилоксикарбонилом;

С ₆-С₁₀-арил-С₁-С₄-алкил, который может быть замещен галогеном, C₁-C₆ -алкилоксигруппой, CF₃, цианогруппой, C₅ -С₆-циклоалкилом, С₁-С₄-алкилоксикарбонилом, С₆-С₁₀-арил-С₁-С₄ -алкилом, С₆-С₁₀-арил- С₁-С ₄-алкилоксигруппой, причем арил может быть еще раз замещен галогеном или CF₃;

С₅-С₈ -циклоалкил-С₁-С₄-алкил;

или группу Het-(CH₂)_r-, где

r=1, 2 или 3 и Het означает насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, который может быть замещен галогеном, С₁-С₄ -алкилоксигруппой или С₁-С₄-алкилоксикарбонилом, и/или

соединения формулы 1, где

R⁴ означает NR⁶-A-R⁷, где

R⁶ означает водород,

А означает -СО- и

R⁷ означает C₁-C₁₈-алкил, который может быть замещен галогеном, фенилом, феноксигруппой, фенилкарбонилом или С ₁-С₄-алкилоксикарбонилом, причем феноксигруппа в свою очередь может быть замещена метилом, галогеном или метилмеркаптогруппой;

С₂-С₁₈-алкенил, который может быть замещен С₆-С₁₀-арилом;

С₆-С ₁₀-арил, который может быть замещен галогеном, C₁ -C₈-алкилом, фенил- С₁-С₄-алкилом, CF₃, OCF₃, фторсульфонилом, С₁ -С₄-алкилоксикарбонилом, феноксигруппой, причем арил в свою очередь может быть замещен С₁-С₄ -алкилоксигруппой;

С₆-С₁₀-арил-С ₁-С₄-алкил, причем алкил может быть замещен метоксигруппой или CF₃ и арил - галогеном;

или группу Het-(CH₂)_r-, где

r=0 и Het означает насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, который может быть сконденсирован с бензолом и замещен С ₁-С₄-алкилом, галогеном, С₁-С ₄-алкилоксигруппой, галогенофенилом или галогенобензилмеркаптогруппой, причем сконденсированный с бензолом арил в свою очередь может быть замещен галогеном или метоксигруппой, и/или

соединениями формулы 1, где:

R⁴ означает NR⁶-A-R ⁷, где

R⁶ означает водород,

А означает -CO₂- и

R⁷ означает C₁ -C₁₈-алкил, который замещен CF₃ или фенилом;

С₆-С₁₀-арил;

С₆-С ₁₀-арил-С₁-С₄-алкил, который замещен С₁-С₄-алкилом, галогеном, CF₃ или OCF₃, бензилоксигруппой или фенилом;

или группу Het-(CH₂)_r-, где

r=0 или 1 и Het означает насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, который может быть сконденсирован с бензолом и замещен С ₁-С₄-алкилом или бензилом, и/или

R ⁴ означает NR⁶-A-R⁷, где

R ⁶ означает водород,

А означает -SO₂- и

R означает C₁-С₆-алкил, который может быть замещен CF₃;

С₂-С₄ -алкенил, который может быть замещен фенилом;

С₆ -С₁₀-арил, который может быть замещен C₁ -С₆-алкилом, галогеном, С₁-С₄ -алкилоксигруппой или бензилом;

дифенил-С₁-С ₄-алкил, замещенный галогеном;

или группу Het-(CH ₂)_r-, где

r=0 и Het означает насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, и/или

соединениями формулы 1, где:

R⁴ означает NR⁶-A-R ⁷, где

R⁶ означает водород,

А означает -CO-NH и

R⁷ означает С₁-С₁₀ -алкил, который может быть замещен С₁-С₄ -алкилоксикарбонилом, N((С₁-С₄)-алкил) ₂ или фенилом, который в свою очередь может быть замещен галогеном или аминосульфонилом;

С₆-С₁₀ -арил, который может быть замещен C₁-С₆ -алкилом, C₁-С₆-алкилоксигруппой, C ₁-С₆-алкилоксикарбонилом, феноксигруппой, OCF ₃, бензилом или пиридилом, причем алкил может быть еще раз замещен С₁-С₄-алкилоксикарбонилом или карбоксигруппой;

С₅-С₈-циклоалкил, который может быть замещен гидроксигруппой, или инданил;

или группу Het-(CH₂)_r-, где

r=0 или 1, Het означает насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, который может быть замещен бензилом.

Особенно предпочтительны соединения формулы 1, где R¹ означает метил.

Совершенно особенно предпочтительна группа соединений формулы 1, названная в примерах 21, 22, 27, 28, с 30 по 34, с 36 по 42, 53, 54, 58, 60, 62, 65, 69, 71, 74, 92, 97, 107, 116, 128, 130, 136, 139, 142, 152, 166 и 171.

Предложенные соединения общей формулы 1 обладают широким ингибирующим действием на гормоночувствительную липазу, HSL, аллостерический фермент в адипоцитах, который ингибируется инсулином и ответственен за разрушение жиров в жировых клетках и, таким образом, за перевод компонент жиров в кровяное русло. Ингибирование указанных ферментов соответствует, таким образом, инсулиноподобному действию предложенных соединений, которое в конечном счете ведет к уменьшению свободных жирных кислот в крови и сахара в крови. Они, таким образом, могут быть введены при нарушениях обмена веществ, как, например, при инсулиннезависимом сахарном диабете, при диабетическом синдроме и при непосредственном повреждении поджелудочной железы.

Получение предложенных соединений общей формулы 1 может осуществляться по известным способам различными путями.

Например, получение замещенных 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-онов общей формулы 1 может производиться путем взаимодействия гидразинов общей формулы 2 с эфирами хлормуравьиной кислоты формулы 3 или другими реакционноспособными производными угольной кислоты, где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, как определены выше, с образованием соединений формулы 4, которые ацилируют фосгеном, карбонилдиимидазолом, дифосгеном или трифосгеном, циклизуют и в случае необходимости путем дальнейшего модифицирования остатков R²-R ⁵, как, например, путем восстановления нитро- в аминогруппы известным способом и последующим ацилированием или алкилированием, превращают в соединения формулы 1. Так как при указанных реакциях, как правило, высвобождаются кислоты, для ускорения рекомендуется добавлять основания, такие как пиридин, триэтиламин, натронную щелочь или карбонат щелочного металла. Реакции можно проводить в широком диапазоне температур. Как правило, предпочтительно работать при температурах от 0°С до точки кипения использованного растворителя. В качестве растворителя используют, например, метиленхлорид, ТГФ, ДМФА, толуол, этилацетат, н-гептан, диоксан, диэтиловый эфир.

Гидразин формулы 2 можно получить известными способами, например диазотированием соответствующих анилинов

и последующим восстановлением известными способами или нуклеофильным замещением подходящим образом замещенных фенильных производных 6 (X=F, Cl, Br, I, OSO₂CF₃) гидразингидратом. Такими подходящими фенильными производными могут быть нитрозамещенные галогенобензолы, предпочтительно фтор- и хлорнитробензолы, из которых предложенные соединения удается получить на подходящей стадии синтеза путем восстановления и взаимодействия с ацилирующими или алкилирующими средствами, как, например, хлорангидридами кислот, ангидридами, изоцианатами, эфирами хлормуравьиной кислоты, хлорангидридами сульфокислот или алкил- и арилалкилгалогенидами, или путем восстановительного алкилирования альдегидами известными способами.

Действие предложенных соединений формулы 1 испытывали на следующей ферментной тестовой системе:

Подготовка фермента:

Получение частично очищенной HSL:

Изолированные жировые клетки крыс из жировой ткани придатка яичка необработанных крыс-самцов (Wistar, 220-250 г) получали обработкой коллагеназой согласно опубликованному способу (например, S.Nilsson and al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399-407; G.Fredrikson., J. Biol. Chem. 256, 1981, 6311-6320; Н.Tornquist and al., J. Biol. Chem. 251, 1976, 813-819). Жировые клетки из 10 крыс трижды промывали флотацией каждый раз по 50 мл буферного раствора для гомогенизации (25 мл Tris (трис(гидроксиметил)аминометана)/HCl, рН 7,4, 0,25 М сахарозы, 1 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислоты), 1 мМ DTT (трео-1,4-димеркапто-бутан-2,3-диола), 10 мкг/мл лейпептина, 10 мкг/мл антипаина, 20 мкг/мл пепстатина) и затем извлекали 10 мл буферного раствора для гомогенизации. Жировые клетки гомогенизировали в тефлоно-стеклянном гомогенизаторе (Braun-Melsungen) за 10 ходов при 1500 об/мин и 15°С. Гомогенизат центрифугировали (Sorvall SМ24-трубки, 5000 об/мин, 10 мин 4°С). Нижний слой между лежащим сверху жировым слоем и частицами отбирали и центрифугирование повторяли. Полученный нижний слой снова центрифугировали (Sorvall SМ24-трубки, 20000 об/мин, 45 мин, 4°С). Нижний слой отбирали и смешивали с 1 г гепарин-сефарозы (Pharmacia-Biotech, CL-6B, промывали 5 раз 25 мл Tris/HCl, pH 7,4, 150 мМ NaCl). После инкубирования 60 мин при 4°С (встряхивали с интервалом 15 мин) смесь центрифугировали (Sorvall SМ24-трубки, 3000 об/мин, 10 мин, 4°С). Верхний слой доводили до pH 5,2 путем прибавления ледяной уксусной кислоты и инкубировали 30 мин при 4°С. Осадок собирали центрифугированием (Sorvall SS34, 12000 об/мин, 10 мин, 4°С) и суспендировали в 2,5 мл 20 мМ Tris/HCl, pH 7,0, 1 мМ EDTA, 65 мМ NaCl, 13% сахарозы, 1 мМ DTT, 10 мкг/мл лейпептина/пепстатина/антипаина. Суспензию подвергали в течение ночи диализу при 4°С 25 мМ Tris/HCl, pH 7,4, 50% глицерина, 1 мМ DTT, 10 мкг/мл лейпептина, пепстатина, антипаина и затем вводили в гидроксиапатитовую колонку (0,1 г на 1 мл суспензии, приводили к равновесию 10 мМ фосфата калия, pH 7,0, 30% глицерина, 1 мМ DTT). Колонку промывали четырьмя объемами уравновешивающего буферного раствора при скорости потока от 20 до 30 мл/ч. HSL вымывали одним объемом уравновешивающего буфера, который содержал 0,5 М фосфата калия, затем диализовали (см. выше) и от 5- до 10-кратно концентрировали путем ультрафильтрования (фильтр Amicon Diaflo PM 10) при 4°С. Частично очищенная HSL может храниться от 4 до 6 недель при -70°С.

Образец:

Для получения субстрата перемешивали 25-50 мкКи [³Н] триолеоилглицерина (в толуоле), 6,8 мкмоля немеченого триолеоилглицерина и 0,6 мг фосфолипида (фосфатидилхолин/фосфатидилинозита 3:1 вес/объем), сушили в атмосфере N₂ и затем поглощали 2 мл 0,1 М KP_i (pH 7,0) путем обработки ультразвуком (Branson 250, микрошприц, установка 1-2,2×1 мин в 1-минутном интервале). После прибавления 1 мл KP_i и повторной обработки ультразвуком (4×30 сек на льду с интервалами 30 сек) прибавляли 1 мл 20% BSA (N,O-бис(триметилсилил)ацетамида) (в KP_i) (конечная концентрация триолеоилглицерина 1,7 мМ). Для реакции прибавляли пипеткой 100 мкл раствора субстрата к 100 мкл раствора HSL (HSL получали, как указано выше, разбавляли 20 мМ KP _i, pH 7,0, 1 мМ EDTA, 1 мМ DTT, 0,02% BSA, 20 мкг/мл пепстатина, 10 мкг/мл лейпептина) и инкубировали 30 мин при 37°С. После прибавления 3,25 мл смеси метанол/хлороформ/гептана (10:9:7) и 1,05 мл 0,1 М К₂СО₃, 0,1 М борной кислоты (pH 10,5) хорошо перемешивали и наконец центрифугировали (800 × г, 20 мин). После разделения фаз отбирали один эквивалент верхней фазы (1 мл) и определяли радиоактивность жидкостным сцинтилляционным счетчиком.

Оценка:

Вещества обычно испытывали в четырех независимых композициях. Ингибирование ферментативной активности HSL тестовым веществом определяли путем сравнения с неингибированной контрольной реакцией. Расчет значения IC₅₀ осуществляли по кривой ингибирования с минимум 10 концентрациями тестового вещества. Для анализа данных использовали пакет программного обеспечения GRAPHIT, Elsevier-BIOSOFT.

В указанной пробе соединения проявили следующее действие:

Соединения примера №	IC50 (мкМ)
21	10
22	1
27	10
28	6
30	1
31	10
32	3
33	0,2
34	1
36	10
37	1
38	1
39	1
40	10
41	0,1
42	1
53	1
54	1
58	0,8
60	0,2
62	0,3
65	1
69	0,03
71	0,02
74	0,04
92	0,25
97	0,03
107	0,12
116	0,1
128	0,6
130	0,5
136	0,5
139	0,4
142	0,2
152	0,2
166	0,2
171	0,6

Следующие примеры лучше проясняют способы получения, не ограничивая их.

Примеры:

Пример 1:

3-Метил-4-нитро-фенилгидразин

К раствору 15,9 г 2-метил-4-фтор-нитробензола в 10 мл N-метилпирролидона медленно прибавляли по каплям при комнатной температуре 5 г гидразингидрата и смесь нагревали при перемешивании 4 часа до 65°С. Путем прибавления 70 мл воды продукт осаждали и перекристаллизовывали из изопропанола. Выход: 13,3 г, т. пл.: 138°С.

Аналогичным способом были получены следующие примеры:

Пример 2:

3-фтор-4-нитро-фенилгидразин

т.пл.: 130°С

Пример 3:

2-хлор-4-нитро-фенилгидразин

т.пл.: 144°С

Пример 4:

2-метил-4-нитро-фенилгидразин

т.пл.: 135°С

Пример 5:

(3-(4-фторбензилокси)-2-нитро-фенилгидразин

т.пл.: 164°С

Исходное соединение 2-фтор-4-(4-фторбензилокси)нитробензол (т.пл.: 99°С) было получено алкилированием 3-фтор-4-нитро-фенола 4-фторбензилхлоридом в ДМФА в присутствии поташа.

Пример 6:

3-(4-фторбензилокси)-4-нитро-фенилгидразин (промежуточный продукт)

т.пл.: 145°С

Пример 7:

4-(4-хлорфенокси)-3-нитро-анилин

К раствору 1,29 г 4-хлорфенола в 8 мл ДМФА добавляли 1,4 г поташа и через 30 минут перемешивания прибавляли 1,6 г 4-фтор-3-натро-анилина и смесь перемешивали 3 часа при 100°С. После охлаждения добавляли 80 мл воды и осадок после кратковременного перемешивания отсасывали и сушили в вакууме при 40°С. Выход: 2,0 г; т.пл.: 101°С.

Пример 8:

4-(4-хлорфенокси)-3-нитро-фенилгидразин

К охлажденной до 0°С перемешиваемой смеси, состоящей из 1,9 г 4-(4-хлорфенокси)-3-нитро-анилина, 25 мл конц. соляной кислоты и 25 мл этанола, прибавляли по каплям раствор 0,52 г нитрита натрия в 5 мл воды, смесь перемешивали при 0°С 60 мин и наконец к суспензии прибавляли по каплям 8,5 г дигидрата дихлорида олова в 8 мл конц. HCl. Осадок отсасывали, промывали водой, суспендировали в 200 мл воды под азотом и разлагали 100 мл 30%-ной натронной щелочи при 10-15°С. Образовавшееся масло встряхивали с ледяной уксусной кислотой, промывали водой, органическую фазу сушили сульфатом натрия. Затем продукт осаждали изопропанольным HCl, отсасывали и сушили в вакууме. Выход: 1,1 г; т.пл.: 221°С

Пример 9:

метиловый эфир N'-(4-нитро-2-метил-фенил)-гидразино-муравьиной кислоты

К смеси, состоящей из 0,84 г 2-метил-4-нитро-фенилгидразина, 15 мл NMP (N-метилпирролидона) и 2 мл пиридина осторожно при охлаждении льдом прибавляли по каплям 0,43 мл метилового эфира хлормуравьиной кислоты и затем перемешивали 2 часа при медленном нагревании до комнатной температуры. После разбавления 50 мл воды смесь перемешивали в течение ночи и твердое вещество сушили в вакууме при 40°С.

Выход 0,81 г; т.пл.: 153°С

Следующие примеры были получены подобным способом:

Пример 10:

метиловый эфир N'-(4-нитро-фенил)-гидразино-муравьиной кислоты (промежуточный продукт)

т.пл.: 179°С

Пример 11:

метиловый эфир N'-(3-фтор-4-нитро-фенил)-гидразино-муравьиной кислоты

т.пл.: 127,4°С

Пример 12:

метиловый эфир N'-(3-метил-4-нитро-фенил)-гидразино-муравьиной кислоты

т.пл.: 159°С

Пример 13:

метиловый эфир N'-(2-хлор-4-нитро-фенил)-гидразино-муравьиной кислоты

т.пл.: 156°С

Пример 14:

метиловый эфир N'-(3-(4-фторбензилокси)-4-нитро-фенил)-гидразино-муравьиной кислоты (промежуточный продукт)

т.пл.: 166°С

Пример 15:

метиловый эфир N'-(3-(4-фторбензилокси)-2-нитро-фенил)-гидразино-муравьиной кислоты

т.пл.: 193°С

Пример 16:

метиловый эфир N'-(4-(4-хлорфенокси)-3-нитро-фенил)-гидразино-муравьиной кислоты

т.пл.: 147°С

Пример 17:

метиловый эфир N'-(3-пиперидино-4-нитро-фенил)-гидразино-муравьиной кислоты (-)

т.пл.: 131°С

Указанное соединение и соединение примера 18 были получены взаимодействием метилового эфира N'-(3-фтор-4-нитро-фенил)-гидразино-муравьиной кислоты с пиперидином или N-бензил-пиперазином в NMP при 80°С.

Пример 18:

метиловый эфир N'-3-(N-бензил-пиперазино)-4-нитро-фенил)-гидразино-муравьиной кислоты

т.пл.: 156°С

Пример 19:

5-метокси-3-(4-нитрофенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

2,5 г метилового эфира N'-(4-нитро-фенил)-гидразино-муравьиной кислоты и 5 мл пиридина помещали в 15 мл метиленхлорида и прибавляли по каплям при перемешивании и охлаждении льдом 3 мл 20%-ного толуольного раствора фосгена. Смесь оставляли стоять в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли еще 10 мл метиленхлорида и затем промывали 3 раза водой. После высушивания над сульфатом натрия смесь упаривали в вакууме и продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, растворитель: метанол:метиленхлорид = 2:98) и перекристаллизовывали из изопропанола.

Выход: 1,5 г; т.пл.: 151°С

Следующие примеры были получены аналогично примеру 4:

Пример 20:

5-метокси-3-(3-метил-4-нитро-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 112°С

Пример 21:

5-метокси-3-(4-(4-хлорфенокси-3-нитро-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: масло

Пример 22:

5-метокси-3-(3-(4-фторбензилокси)-2-нитро-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 99°С

Пример 23:

5-метокси-3-(2-метил-4-нитро-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 111°С

Пример 24:

5-метокси-3-(3-(4-фторбензилокси)-4-нитро-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 137°С

Пример 25:

5-метокси-3-(4-амино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

Смесь, состоящую из 1,4 г 5-метокси-3-(4-нитро-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-она, 0,5 г Pd/C и 20 мл метанола, гидрировали при нормальном давлении при комнатной температуре до поглощения рассчитанного количества водорода. Затем отфильтровывали от катализатора и раствор упаривали в вакууме. Оставшийся полутвердый остаток перемешивали с изопропанолом и отсасывали.

Выход: 0,75 г; т.пл.: 85°С

Пример 26:

5-метокси-3-(2-амино-4-(4-фторбензилокси)-фенил-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: масло

Пример 27:

5-метокси-3-(3-амино-4-(4-хлорфенокси)-фенил-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 133°С

Пример 28:

5-метокси-3-(4-амино-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 114°С

Пример 29:

5-метокси-3-(4-амино-3-(4-фторбензилокси)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 195°С

Пример 30:

5-метокси-3-(4-(4-хлорфенилацетамино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

К охлаждаемой льдом смеси, состоящей из 200 мг 5-метокси-3-(4-амино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-она, 20 мл метиленхлорида и 0,1 мл пиридина, прибавляли по каплям 201 мг хлорангидрида 4-хлорфенилуксусной кислоты и смесь перемешивали 5 часов при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток перемешивали с водой, твердое вещество отсасывали и сушили в вакууме при 40°С.

Выход: 318 мг; т.пл.: 161°С

Аналогичным способом были получены следующие примеры:

Пример 31:

5-метокси-3-(4-(4-хлорфенилацетамино)-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 190°С

Пример 32:

5-метокси-3-(4-октаноиламино-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 110°С

Пример 33:

5-метокси-3-(4-(4-гептил-бензоиламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 155°С

Пример 34:

5-метокси-3-(4-(4-бутил-фенил-сульфониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.:135°С

Пример 35:

5-метокси-3-(4-(4-хлорбутаноиламино)-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 137°С

Пример 36:

5-метокси-3-(4-пивалоиламино-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 157°С

Пример 37:

5-метокси-3-(4-(4-хлорфенилсульфониламино)-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 147°С

Пример 38:

5-метокси-3-(4-(1-нафтилсульфониламино)-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 123°С

Пример 39:

5-метокси-3-(4-(2-фенилэтенилсульфониламино)-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4) оксадиазол-2-он

т.пл.: 129°С

Пример 40:

5-метокси-3-(4-(2,2,2-трифторэтил-сульфониламино)-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 151°С

Пример 41:

5-метокси-3-(4-бензилоксикарбониламино)-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 115°С

Пример 42:

5-метокси-3-(4-(3,4-дихлорфениламино-карбониламино)-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 210°С

Это соединение было получено взаимодействием 5-метокси-3(4-амино-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-она с эквимолярным количеством 3,4-дихлорфенилизоцианата в толуоле при 50°С.

Пример 43:

5-метокси-3-(4-(4-хлорфенилсульфониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 169°С

Пример 44:

5-метокси-3-(4-(2-хлорфенилсульфониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 171°С

Пример 45:

5-метокси-3-(4-(3-хлорфенилсульфониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 141°С

Пример 46:

5-метокси-3-(4-(4-хлорфенилацетил-амино)-3-(4-фторбензилокси)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 167°С

Пример 47:

5-метокси-3-(4-бензилсульфониламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 153°С

Пример 48:

5-метокси-3-(4-(2-(4'-хлор-бифенил)-этил)-сульфониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 165°С

Пример 49:

5-метокси-3-(4-изопропилсульфониламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 190°С

Пример 50:

5-метокси-3-(4-диметиламино-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 71°С

Это соединение было получено взаимодействием 5-метокси-3-(4-амино-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-она с параформальдегидом/муравьиной кислотой в ДМФА при комнатной температуре и очищено колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат:н-гептан = 1:1).

Пример 51:

5-метокси-3-(4-(4-хлорбензиламино)-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: масло

Это соединение было получено взаимодействием 5-метокси-3-(4-амино-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-она с 4-хлорбензальдегидом/борогидридом натрия в метаноле/метиленхлориде при комнатной температуре и очищено колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат:н-гептан = 1:1).

Пример 52:

5-метокси-3-(4-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: масло

Это соединение было получено взаимодействием 5-метокси-3-(4-(4-хлорбутаноиламино)-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-она с боргидридом натрия в диоксане при комнатной температуре и очисткой сырого продукта колоночной хроматографией (силикагель, метиленхлорид:метанол = 98:2).

Пример 53:

5-метокси-3-(4-(4-оксо-пент-2-ен-2-ил-амино)-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 143°С

Это соединение было получено взаимодействием 5-метокси-3-(4-амино-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-она с эквимолярным количеством ацетилацетона в ледяной уксусной кислоте при 80°С и выделено осаждением путем добавления воды и фильтрованием.

Пример 54:

5-метокси-3-(4-(2,5-диметил-пиррол-1-ил)-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: масло

Это соединение было получено взаимодействием 5-метокси-3-(4-амино-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-она с эквимолярным количеством ацетонилацетона в ледяной уксусной кислоте при 80°С. Обработку осуществляли разбавлением водой, встряхиванием с этилацетатом и колоночной хроматографией (силикагель, метиленхлорид) сырого продукта, полученного после упаривания высушенной органической фазы.

Пример 55:

5-метокси-3-(3-(4-фторбензилокси)-4-метиламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 98°С

Это соединение было получено в качестве побочного продукта при гидрировании 5-метокси-3-(3-(4-фторбензилокси)-4-нитро-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-она с диоксидом платины в качестве катализатора в метаноле при комнатной температуре и нормальном давлении и после отфильтровывания катализатора, упаривания реакционной смеси и колоночной хроматографии (силикагель, метиленхлорид).

Соединения примеров 56-199 были получены аналогично предшествующим примерам.

Пример 56:

5-метокси-3-(3-амино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 95°С

Пример 57:

5-метокси-3-(3-дибензиламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 71°С

Пример 58:

5-метокси-3-(3-бензиламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: масло

Пример 59:

5-метокси-3-(4-(пирид-2-ил)-амино-карбонил-амино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 81°С

Пример 60:

5-метокси-3-(3-(4-фторбензил-окси)-4-бензилоксикарбониламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: масло

Пример 61:

5-метокси-3-(4-амино-2-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: масло

Пример 62:

5-метокси-3-(3-метил-4-(2-хлорбензилоксикарбониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 161°С

Пример 63:

5-метокси-3-(4-амино-2-хлор-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 126°С

Пример 64:

5-метокси-3-(2-хлор-4-нитро-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 92°С

Пример 65:

5-метокси-3-(2-метил-4-бензилоксикарбониламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 112°С

Пример 66:

5-метокси-3-(2-метил-4-(4-трифторметоксибензоиламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 150°С

Пример 67:

5-метокси-3-(2-хлор-4-бензилоксикарбониламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 150°С

Пример 68:

5-метокси-3-(3-фтор-4-нитро-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 127°С

Пример 69:

5-метокси-3-(4-(4-трет-бутил-бензоиламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 173°С

Пример 70:

5-метокси-3-(4-(4-хлор-бензилоксикарбониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 177°С

Пример 71:

5-метокси-3-(2-хлор-4-(4-гептилбензоиламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 135°С

Пример 72:

5-метокси-3-(4-(3,4-дихлорбензоиламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 200°С

Пример 73:

5-метокси-3-(4-(2-(4-хлорфенокси)-2-метил-пропиониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 153°С

Пример 74:

5-этокси-3-(3-метил-4-бензилоксикарбониламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 94°С

Пример 75:

5-изопропокси-3-(3-метил-4-бензилоксикарбониламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 119°С

Пример 76:

5-изопропокси-3-(3-метил-4-бутилоксикарбониламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 114°С

Пример 77:

5-изопропокси-3-(3-метил-4-(3-хлорфениламино-карбониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 201°С

Пример 78:

5-трет-бутокси-3-(3-метил-4-бензилоксикарбониламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 113°С

Пример 79:

5-метокси-3-(3-метил-4-феноксикарбониламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 145°С

Пример 80:

5-метокси-3-(3-метил-4-(пирид-3-ил-карбониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: масло

Пример 81:

5-метокси-3-(3-метил-4-(индан-2-ил-аминокарбониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 206°С

Пример 82:

5-метокси-3-(3-метил-4-(пирид-3-ил-метиламинокарбониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 229°С

Пример 83:

5-метокси-3-(3-метил-4-(пирид-3-ил-метоксикарбониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 232°С

Пример 84:

5-метокси-3-(3-фтор-4-бензилоксикарбониламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: масло

Пример 85:

5-метокси-3-(3-фтор-4-(4-трифторметилбензоиламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: масло

Пример 86:

5-метокси-3-(3-бензилокси-4-(4-трифторметилбензоиламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 159°С

Пример 87:

5-метокси-3-(3-фтор-4-(4-трет-бутил-бензоиламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 144°С

Пример 88:

5-метокси-3-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтоксикарбониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 141°С

Пример 89:

5-метокси-3-(3-метил-4-пиперидинокарбониламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 154°С

Пример 90:

5-метокси-3-(4-(6-метокси-бензофуран-2-ил-карбониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 191°С

Дальнейшие примеры, которые получены по вышеописанному способу и охарактеризованы масс-спектроскопией (М+1):