фармацевтическая композиция с антиаллергическим и противовоспалительным действием

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция с антиаллергическим и противовоспалительным действием, включающая в качестве действующего вещества комбинацию бетаметазона дипропионата и гентамицина сульфата и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок она содержит нипагин, пропиленгликоль, масло вазелиновое медицинское, трилон Б, эмульгатор, в качестве которого она содержит смесь цетостеарилового эфира макрогола 20 и цетостеарилового спирта при соотношении от 1:6 до 3:4, буферные вещества, в качестве которых она содержит смесь натрия фосфата двузамещенного и калия фосфата однозамещенного при соотношении от 1:1 до 1:39, и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Бетаметазона дипропионат	0,05-0,08
Гентамитацина сульфат	0,05-0,15
Нипагин	0,02-0,30
Пропиленгликоль	10,9-29,60
Масло вазелиновое медицинское	15,0-30,0
Трилона Б	0,45-0,55
Эмульгатор	1,0-9,0
Буферные вещества	0,5-1,5
Вода	До 100

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что соотношение цетостеарилового эфира макрогола 20 и цетостеарилового спирта составляет от 1,1:5,9 до 1,5:5,5.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что соотношение натрия фосфата двузамещенного и калия фосфата однозамещенного составляет от 1:4 до 1:13.

4. Фармацевтическая композиция по 1, отличающаяся тем, что она выполнена, преимущественно, в виде крема.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтического средства для лечения кожных заболеваний, особенно различного вида экзем, дерматитов, нейродермита, псориаза и др.

Лечение дерматозов приобретает особую важность в связи с увеличением их частоты, в том числе среди детей, а также в связи с учащением тяжелых, часто резистентных к терапии форм этих заболеваний, а также осложненных различной инфекцией. Заболеваемость аллергодерматозами составляет 6-15%, псориазом - 2-4% населения Земли, что определяет актуальность проблемы и социально-экономическую значимость.

В настоящее время отмечается тенденция к увеличению количества больных распространенными хроническими дерматозами со склонностью к диссеминации кожных высыпаний, а также присоединению бактериальных и грибковых инфекций (Машкиллейсон А.Л., Голоусенко И.Ю. Опыт применения крема "Тридерм" // Вести, дерматологии и венерологии. - 1995. №1, с.48-49).

Значительное место в лечении хронических дерматозов принадлежит рационально подобранной наружной терапии. Среди широкого круга применяемых для этой цели лекарственных средств особую роль играют препараты, содержащие кортикостероиды, особенно один из наиболее активных в этом направлении препаратов - бетаметазон.

Бетаметазон оказывает выраженное противовоспалительное и противоаллергическое действие и применяется в различных модификациях (бетаметазона дипропионат, валерат, динатрия фосфат, ацетат), предпочтительно дипропионат. Композиции, содержащие в качестве действующего вещества бетаметазон, выполняются в виде различных лекарственных форм: таблеток, инъекций, суспензий, кремов, мазей, лосьонов.

Пероральное введение бетаметазона, как и других кортикостероидов, с целью системной терапии может вызвать тяжелые осложнения (синдром Кушинга, диабет, проблемы с желудочно-кишечным трактом и др.) и местное применение препарата позволяет избежать указанных побочных эффектов. Однако длительное местное применение бетаметазона может вызвать активизацию вирусной, бактериальной и грибковой инфекций. Одним из путей снижения вероятности побочных эффектов, а также дополнения и усиления действия бетаметазона является создание лекарственных средств, которые содержат комбинацию бетаметазона с другими активными веществами.

В ряде патентов описаны комбинации бетаметазона с различными антибактериальными препаратами с целью снижения или полного подавления побочной активизации вирусной и бактериальной инфекций.

В патенте Великобритании 2192787, 1988 г. описан препарат для устранения избыточной грануляции, содержащий бетаметазон и окситетрациклин или хлортетрациклин. Препарат может быть в виде жирного крема. В патенте США 4013792, 1977 г. описана мазь противовоспалительного действия для лечения дерматозов, содержащая бетаметазон и сульфат неомицина. В патенте Великобритании 2049416, 1981 г. описан ветеринарный лекарственный препарат, содержащий один или более гормонов коры надпочечников (например, бетаметазон) и один или более гормонов, освобождающих тиреостимулирующий гормон, а также содержащих дополнительно антимикробные агенты: тетрациклин, хлортетрациклины, окситетрациклины, неомицин, канамицин, сульфатиазол и многие другие. Состав выполнен в виде мази, которая лечит экземы, аллергические заболевания.

Более подробные фармакологические исследования показали, что одной из наиболее удачных комбинаций бетаметазона является его комбинация с гентамицином.

В японском патенте 60156608, 1985 г. описана мазь, содержащая 2-10 вес.ч., преимущественно 3-7 вес.ч. смеси спирта и воды при их соотношении 1:1-9:1, 0,1-6 вес.ч. поверхностно-активного вещества, предпочтительно неионного, 75-97 вес.ч. высшего парафинового углеводорода, предпочтительно, содержащего 16-40 атомов углерода и 0,02-2 вес.ч., предпочтительно 0,02-0,04 вес.ч., пиросульфата натрия в качестве основания. В 1 г мази содержится 0,2-5 мг бетаметазона (в виде эфира) и 0,2-5 мг гентамицина сульфата. Количество воды - как можно больше, чтобы растворить как можно больше гормона. Дальнейшие исследования показали, что мази, содержащие противовоспалительные кортикостероиды, имеют ряд недостатков: они липкие и неприятны при нанесении на кожу, имеют недостаточный контакт с кожей, из-за чего стероиды плохо проникают через нее.

Эти недостатки устраняются кремами. На рынок России поставляется препарат для местного применения в форме крема, содержащий бетаметазона валерат (0,122%) и гентамицина сульфат (0,1% в пересчете на гентамицин) (Schering-Plough Labo N.V., Бельгия) под названием "Целестодерм-В с гарамицином". Известны под названием "Гаразон" глазная мазь, глазные и ушные капли, содержащие в 1 г или 1 мл препарата бетаметазона натрия фосфат 1 мг и гентамицина сульфат 3 мг (Машковский М.Д., "Лекарственные средства", М., ООО "Новая Волна", 2004 г., Т.2, с.36).

В РФ зарегистрированы крем "Белогент" (Belupo, Хорватия) и крем "Дипрогент" (Schering-Plough, Бельгия). Эти препараты содержат бетаметазона дипропионат (0,064%) и гентамицина сульфат (0,1% в пересчете на гентамицин) на кремовой основе (Государственный реестр лекарственных средств. - Т.1. - М.: МЗ РФ, 2002. - 1300 с.).

Однако сведения о конкретном составе вспомогательных веществ в препаратах отсутствуют. Известно также, что у многих микроорганизмов развивается резистентность к антибиотикам, что может существенно снизить терапевтическую эффективность препарата.

Задача данного изобретения заключается в создании лекарственного средства в виде мягкой лекарственной формы, которое комплексно воздействует на больные ткани и проявляет многонаправленный терапевтический эффект - антиаллергический, противовоспалительный и антибактериальный, не снижая последний при продолжительном применении, отвечает требованиям Госфармакопеи XI издания и имеет срок годности 2 года.

Поставленная задача решается фармацевтической композицией с антиаллергическим и противовоспалительным действием, включающей в качестве действующего вещества комбинацию бетаметазона дипропионата и гентамицина сульфата и целевые добавки: нипагин, пропиленгликоль, масло вазелиновое медицинское, трилон Б, эмульгатор, буферные вещества и воду, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Бетаметазона дипропионат	0,05-0,08
Гентамитацина сульфат	0,05-0,15
Нипагин	0,02-0,30
Пропиленгликоль	10,9-29,60
Масло вазелиновое медицинское	15,0-30,0
Трилон Б	0,45-0,55
Эмульгатор	1,0-9,0
Буферные вещества	0,5-1,5
Вода	до 100 г

Новая фармацевтическая композиция выполнена в виде мягкой лекарственной формы, предпочтительно в виде крема.

Предлагаемое соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментально и является оптимальным, обеспечивая комбинированной фармацевтической композиции соответствие всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и срок годности не менее 2 лет (см. таблицу 2).

Одним из условий, определяющих качество и безопасность лекарственного средства для местного применения, является эффективность антимикробных консервантов. В качестве последнего экспериментальным путем выбран нипагин, который проявляет антимикробную активность в широких интервалах рН от 3 до 8. Нипагин обладает широким спектром антимикробного действия в отношении бактерий и грибов, кроме того, в комбинации с некоторыми другими вспомогательными веществами, например с пропиленгликолем, проявляет синергическое антимикробное действие.

Основанием включения в фармацевтическую композицию гидрофильного растворителя - пропиленгликоля является хорошая растворимость в нем нипагина и бетаметазона дипропионата, что значительно упрощает технологический процесс получения крема. Кроме того, сам пропиленгликоль оказывает определенное консервирующее действие, а в концентрации выше 10% он устраняет ингибирующее действие ПАВ на антимикробное действие нипагина. К тому же пропиленгликоль обеспечивает фармацевтической композиции способность абсорбировать экссудат, т.е. оказывает высушивающее действие.

В результате изучения противовоспалительного, антиэкссудативного и высушивающего действия различных составов масляной фазы как наиболее оптимальная была выбрана основа, в которой в качестве масляной фазы используется вазелиновое масло.

В качестве эмульгаторов использовали смесь цетостеарилового эфира макрогола 20 и цетостеарилового спирта. Изучение реологических свойств фармацевтической композиции позволило определить оптимальную концентрацию эмульгаторов - 5-9%, а также соотношение цетостеарилового эфира макрогола 20 и цетостеарилового спирта в пределах от 1,0:6,0 до 3,0:4,0, предпочтительнее от 1,1:5,9 до 1,5:5,5. Проведенные исследования позволили получить стабильную дисперсную систему, реологические свойства которой обеспечивают необходимую консистенцию и физическую стабильность фармацевтической композиции.

Величина рН фармацевтической композиции должна быть в пределах от 4,5 до 6,0, предпочтительно от 5,0 до 5,5. Эти величины рН наиболее благоприятны для кожи, а также для стабилизации нипагина в процессе хранения его водных растворов. Кроме того, при рН ниже 4,5 начинается процесс разложения бетаметазона пропионата. Для получения требуемого рН крема, а также для стабильности бетамтазона дипропионата и нипагина была подобрана буферная система, содержащая смесь натрия фосфата двузамещенного и калия фосфата однозамещенного при соотношении от 1:1 до 1:39, предпочтительно от 1:4 до 1:13.

Известно, что у многих микроорганизмов к антибиотикам - аминогликозидам возможно развитие резистентности. Для предотвращения данного явления в крем введены поверхностно-активные вещества и гидрофильные неводные растворители (цетиловый эфир макрогола 20, пропиленгликоль), а также трилон Б, повышающий проницаемость стенки микробной клетки и усиливающий чувствительность микроорганизмов к антибактериальным препаратам.

Специфическую противовоспалительную активность предлагаемого состава изучали на модели острого асептического декстранового воспаления стопы крыс, при двукратных накожных аппликациях (за 30 мин и в момент введения флогенного агента) на половозрелых крысах-самцах. Как свидетельствуют опытные данные, двукратные лечебно-профилактические накожные аппликации исследуемого препарата вызывают выраженное статистически достоверное противовоспалительное действие, выражающееся в уменьшении прироста отека стопы по сравнению с контрольными нелеченными животными, причем этот эффект практически неотличим от эффекта стандартных образцов ("Белогента" и "Дипрогента").

Экспериментальное исследование противоаллергического действия заявляемого состава было проведено на модели ДНХБ-дерматита у морских свинок. Морфологические исследования показали, что разработанный препарат оказывает выраженное специфическое антиаллергическое, противозудное и противовоспалительное действие, практически неотличимое от действия стандартных образцов.

Фармацевтическая композиция на основе бетаметазона дипропионата и гентамицина сульфата отвечает всем нормативным требованиям и имеет срок годности не менее 2 лет (см. таблицу 2).

Заявляемое средство может быть получено известными методами, используемыми для приготовления мягких лекарственных форм.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Типовой пример. В реакторе №1 растворяют предварительно отвешанные бетаметазона дипропионат и нипагин в части пропиленгликоля при температуре 60-65°С и перемешивании. В реакторе №2 при перемешивании и комнатной температуре растворяют в части воды гентамицина сульфат. В реактор №3 помещают предварительно отвешанные натрия фосфат двузамещенный и калия фосфат однозамещенный и растворяют их при комнатной температуре и перемешивании в части воды. В реактор №4 загружают оставшуюся воду, предварительно отвешанные трилон Б, пропиленгликоль, цетостеариловый спирт, цетостеариловый эфир макрогола 20 и масло вазелиновое медицинское. Массу в реакторе нагревают до 70-75°С при перемешивании, эмульгируют и охлаждают до 55-60°С, после чего в эмульсию вводят раствор из реактора №1. При постоянном перемешивании массу в реакторе №4 охлаждают до температуры 35-40°С и затем вводят последовательно растворы из реакторов №2 и №3. При постоянном перемешивании массу в реакторе №4 охлаждают до комнатной температуры и крем фасуют в тубы.

Конкретные примеры осуществления изобретения представлены в таблице 1.

Полученный крем на основе бетаметазона дипропионата и гентамитацина сульфата отвечает всем нормативным требованиям и имеет срок годности не менее 2 лет (см. таблицу 2).

Таблица 1
Ингредиенты	Содержание, мас.%
	Примеры
	1	2	3
Бетаметазона дипропионат	0,064	0,02	0,18
Гентамицина сульфат	0,10	0,25	0,02
Нипагин	0,20	0,02	0,30
Пропиленгликоль	21,7	10,9	29,6
Масло вазелиновое медицинское	20,0	15,0	30,0
Цетостеариловый эфир макрогол 20	1,30	1,00	3,00
Цетостеариловый спирт	5,70	6,00	4,00
Трилон Б	0,50	0,1	1,0
Натрия фосфат двузамещенный	0,10	0,02	0,50
Калия фосфат однозамещенный	0,90	0,50	0,99
Вода	до 100	до 100	до 100

Таблица 2
Наименование показателя качества		Фактические показатели
	Нормы требований качества	Пример 1	Пример 2	Пример 3
Описание	Крем белого или почти белого цвета	Крем белого цвета	Крем белого цвета	Крем белого цвета
рН	От 4,5 до 6,0	5,0	5,1	4,9
Однородность	Крем должен быть однородным	Однородный	Однородный	Однородный
Микробиологическая чистота	По Гф XI и изм. №3	Соответствует	Соответствует	Соответствует
Количественное	В 1 г препарата:
определение	содержание бетаметазона дипропионата
	- от 0,180 до 0,220 мг	-	0,207	-
	- от 0,576 до 0,704 мг	0,640	-	-
	- от 1,620 до 1,980 мг	-	-	1,790
	содержание гентамицина сульфата
	- от 0,180 до 0,220 мг	-	-	0,198
	- от 0,900 до 1,350 мг	1,100	-	-
	- от 2,250 до 2,750 мг	-	2,525	-
Срок годности	2 года	2 года	2 года	2 года