состав, регулирующий метаболические процессы, и способ его получения

Формула изобретения

1. Состав для регуляции метаболических процессов, который включает активное начало и целевые добавки, отличающийся тем, что состав дополнительно содержит лимонную кислоту и молочный сахар, активным началом является комбинация витаминов D₃ , B₆, С, К и соли кальция, а в качестве целевых добавок состав содержит сорбитол, смазывающее вещество и корригент вкуса и/или запаха, при следующем соотношении ингредиентов, мкг на 1 ME витамина D₃:

Витамин D3 (в ME)	1
Витамин В 6	6-18
Витамин C	150-450
Витамин К	0,5-1,5
Соль кальция (в пересчете на
кальций)	500-1500
Лимонная кислота	20-400
Молочный сахар	40-1000
Сорбитол	1000-3300
Смазывающее вещество	15-150
Корригент вкуса и/или запаха	5-200

2. Состав по п.1, отличающийся тем, что содержит в качестве смазывающего вещества стеарат магния.

3. Состав по п.1, отличающийся тем, что содержит в качестве корригента вкуса и/или запаха подсластитель и/или ароматизатор.

4. Состав по п.3, отличающийся тем, что содержит в качестве подсластителя аспартам.

5. Состав по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что выполнен в форме таблетки.

6. Способ получения состава для регуляции метаболических процессов, охарактеризованного в пп.1-5, который включает смешивание витаминов D₃, В₆, С, К, соли кальция, лимонной кислоты, молочного сахара и целевых добавок и, при необходимости, последующее таблетирование полученной смеси.

7. Способ получения по п.6, отличающийся тем, что предварительно получают смесь витаминов D₃, В ₆, С и К со всем количеством или частью молочного сахара.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения и профилактики состояний, сопровождающихся дефицитом витамина Д и кальция в организме, в том числе профилактики и комплексной терапии остеопороза и его осложнений (переломы костей).

Остеопороз - системное заболевание скелета, характеризующееся уменьшением массы кости в единице объема и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящее к повышению хрупкости костей и высокому риску их переломов. Главным направлением в терапии остеопороза является патогенетический принцип, который сводится к нормализации составляющих костного ремоделирования - подавлению повышенной костной резорбции и/или стимуляции костеобразования. Основным минеральным компонентом костной ткани является кальций, однако применение источника кальция самого по себе оказалось малоэффективным для сдерживания потери плотности кости и практически не эффективным для предотвращения нарушения структуры костной ткани.

Средством, оказывающим многоплановое действие на костную ткань и на оба процесса костного ремоделирования, является витамин D. Витамин D регулирует метаболические процессы в организме, в первую очередь поддерживает кальциевый и фосфорный гомеостаз, и его дефицит в организме может сопровождаться развитием разных форм остеопороза и некоторых других патологических состояний. Это обусловило применение витамина D в медицинской практике в качестве средства, регулирующего метаболические процессы, в том числе для терапии и профилактики остеопороза [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2, изд. 14-е, М.: Издательство Новая Волна, 2001, с.93].

Препарат витамина D может применяться в сочетании с источником кальция. Кальций, в виде фармакологически приемлемых солей, и витамин D, как правило, назначаются пациенту одновременно. Однако каждый из препаратов имеет свои специфические лекарственные формы - например, таблетки соли кальция и капли витамина D. Поэтому это затрудняет соблюдение относительных доз кальция и витамина D, что очень важно для эффективности терапии, особенно если она проводится в течение длительного периода. Кроме того, это вызывает необходимость отдельной упаковки для этих препаратов.

В связи с этим были предприняты попытки совмещения кальция и витамина D в одной лекарственной форме. Так, в международной заявке WO 94/06435 описана фармацевтическая композиция, которая содержит комбинацию источника кальция и витамина D. Препарат может быть выполнен в форме таблетки, однако использованные вспомогательные вещества не раскрыты. В патенте США № 6080431, 2000 г., предлагается комбинированный состав для лечения остеопороза, включающий соль кальция и витамин D. Предпочтительным вариантом выполнения состава является жидкая форма, поэтому на источник кальция накладываются существенные ограничения - соль кальция выбирается только из группы, включающей растворимые соли: цитрат/малат кальция или их смесь.

С целью усиления терапевтического эффекта комбинация источника кальция и витамина D может дополняться другими биологически активными соединениями. В патенте РФ № 2152216, 2000 г., описана композиция для защиты кости от разрежения, содержащая источник кальция, витамин D и микроэлементы - бор, медь, магний, марганец и цинк (в виде соответствующих солей). Присутствующие микроэлементы выполняют, главным образом, общеукрепляющую функцию, поэтому известный состав предлагается как диетическая добавка к пище. Однако для того, чтобы препарат мог широко применяться, он должен иметь как можно меньше противопоказаний к применению, быть одновременно безопасным и эффективным. Исходя из этого введение очень большого числа различных микроэлементов не всегда оправданно, а в ряде случаев противопоказано.

Наиболее близким техническим решением к заявляемому изобретению является комбинированная композиция источника кальция и витамина D (патент РФ № 2154466, 2000 г.). В качестве целевых добавок состав включает универсальное связующее (для гранулирования сухого продукта или во влажной среде), предпочтительно поливинилпирролидон или микрокристаллическая целлюлоза, смазывающее вещество, например стеарат магния, разбавитель или связующее, при этом по крайней мере одно из последних указанных соединений представляет собой подсластитель, предпочтительно полиол.

Состав может также дополнительно содержать ароматизатор (вкусовой агент) и/или подкисляющее вещество, и/или дополнительное подслащивающее вещество, выбранное из группы, включающей сахаринат натрия, цикламат натрия и аспартам.

Способ получения известного состава включает влажную грануляцию источника кальция с универсальным связующим, сушку и смешение сухих гранул с отдельно полученными смесью витамина D и подслащивающего связующего - сорбита и смесью остальных ингредиентов.

Предпочтительный вариант состава содержит кальций в виде карбоната, витамин D₃, поливинилпирролидон, ксилит, сорбит, стеарат магния, ароматизатор, и соотношение витамина D₃ в международных единицах (ME) и элементарного кальция в мг составляет 1:1,25. К недостаткам известного состава относится очень большой вес таблетированной формы (в примере - 2,5 г) и также неустойчивость действующего компонента - витамина D ₃ в лекарственной форме, что значительно снижает срок годности. В результате разложения концентрация действующего ингредиента существенно уменьшается, и, соответственно, резко падает терапевтическая активность лекарственного средства, к тому же продукты распада могут вызвать побочное аллергическое воздействие.

Задача данного изобретения заключается в создании комбинированного состава, регулирующего метаболические процессы, в виде твердой лекарственной формы, который стабилен в течение достаточно длительного периода (не менее 2-х лет) и у которого отсутствуют побочные эффекты, обусловленные продуктами деструкции витамина D.

Для реализации поставленной задачи предлагается состав для регуляции метаболических процессов, который включает активное начало и целевые добавки, отличающийся тем, что активным началом является комбинация витаминов D₃, В₆, С, К и соли кальция, и состав дополнительно содержит лимонную кислоту и молочный сахар при следующем соотношении ингредиентов, мкг на 1 ME витамина D₃:

Витамин В₆ - 6-18,

Витамин С - 150-450,

Витамин К - 0,5-1,5,

Соль кальция (в пересчете на

элементарный кальций) - 500-1500,

Лимонная кислота - 20-400,

Молочный сахар - 40-1000,

Целевые добавки - остальное.

В качестве активного начала согласно изобретению применяют комбинацию витаминов D₃, В₆, С, К и соли кальция.

Соль кальция выполняет в составе функцию источника кальция, который является основным минеральным компонентом костной ткани. В качестве соли кальция могут применяться различные фармакологически приемлемые соли кальция, например карбонат кальция, лактат кальция, глюконат кальция, глицерофосфат кальция, цитрат кальция и другие соли или их смесь, предпочтительно карбонат кальция, содержащий высокий процент элементарного кальция (40,0 мас.%).

Входящие в препарат витамины исключительно необходимы для регуляции и нормализации метаболизма костной ткани. Витамин D (холекальциферол) оказывает положительное влияние на метаболизм кальция, выражающееся в замедлении скорости потери костной ткани, и, следовательно, является важным фактором поддержания целостности скелета и массы костной ткани. Витамин С (аскорбиновая кислота) способствует улучшению биохимических и механических параметров состояния костной ткани и ведет к снижению ее аномалий. Витамин В₆ (пиридоксина гидрохлорид) поддерживает костный матрикс в соответствующем состоянии. Так как в качестве основы для отложения минеральных кристаллов кости может служить только правильно организованный матрикс, введение в композицию этого витамина препятствует и/или устраняет пато-морфологические изменения в строении коллагеновых и костных структур. Витамин К (фитоменадион) вновь нормализует ремоделирующую активность костной ткани, при этом костная минерализация увеличивается, а риск переломов, обусловленных остеопорозом, снижается.

Введение в состав для регуляции метаболических процессов, включающий указанную комбинацию действующих ингредиентов, лимонной кислоты и молочного сахара в заявленных интервалах позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче, а именно заявленный состав характеризуется стабильностью показателей качества в процессе хранения, в том числе показателя "содержание витамина D₃", что обуславливает срок годности более 2-х лет, и отсутствием побочного токсического действия, присущего продуктам деструкции действующих ингредиентов. Предпочтительное содержание лимонной кислоты в заявляемом составе составляет 50-200 мкг/1 ME витамина D₃, более предпочтительно 80-120 мкг/1 ME витамина D₃.

Предпочтительное содержание молочного сахара в заявляемом составе составляет 80-400 мкг/1 ME витамина D₃, более предпочтительно 180-300 мкг/1 ME витамина D₃.

Применяемые в составе целевые добавки включают сорбитол, смазывающее вещество и корригент вкуса и/или запаха. В качестве смазывающего вещества новая композиция может содержать стеариновую кислоту, соль стеариновой кислоты, гидрогенизированное растительное масло - касторовое, хлопковое масло, или другие вещества, обычно применяемые в фармацевтической промышленности как смазывающие, предпочтительно соль стеариновой кислоты, в частности стеарат магния.

С целью улучшения органолептических свойств состав может включать корригент вкуса и/или запаха, например подсластитель и/или ароматизатор с соответствующим запахом - фруктов, лимона, апельсина или аналогичным. В качестве подсластителя можно использовать аспартам, сахаринат натрия, цикламат натрия, предпочтительно аспартам.

Предпочтительное содержание целевых добавок составляет, мкг на 1 ME витамина D ₃:

Сорбитол - 1000-3300,

Смазывающее вещество - 15-150,

Корригент вкуса и/или запаха - 5-200.

Применение целевых добавок в вышеуказанном соотношении дает возможность более чем в 2 раза снизить вес единичной дозированной формы и достигнуть высокой прочности таблетированной формы, необходимой для последующих фасовки и транспортирования без применения таких связующих, как поливинилпирролидон или микрокристаллическая целлюлоза, которые промотируют процессы деструкции.

Предлагаемое соотношение ингредиентов является оптимальным и найдено экспериментально.

В качестве целевых добавок могут также применяться другие веществе, обычно применяемые в фармацевтической промышленности, например мальтодекстрин и натрийлаурилсульфат.

Было проведено исследование токсикологического действия заявляемого состава. Эксперимент проводили на нелинейных крысах-самцах путем введения препарата внутрижелудочно в дозах 10,0 (терапевтическая) и 100,0 мг/кг один раз в день в течение 2-х недель. По результатам эксперимента у подопытных животных не выявлено раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и существенное влияние на интегральные показатели (прирост массы тела, потребление корма, воды и общее поведение животных). Экспериментальные данные свидетельствуют об отсутствии существенных различий со стороны периферической крови, липидной и углеводной функций печени, а также функции выделительной, сердечнососудистой и нервной систем при двухнедельном воздействии препарата в изучавшихся дозах по сравнению с контрольной группой. В изученных дозах новый состав не вызывал структурных нарушений в органах и тканях. Таким образом, экспериментально подтверждено отсутствие побочных эффектов у нового препарата.

Предлагаемый фармацевтический состав выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме таблетки, что обеспечивает максимальную технологичность последующей фасовки и точность дозирования действующего вещества.

Способ получения нового состава включает смешивание действующих и вспомогательных ингредиентов и последующее таблетирование полученной смеси. С целью повышения однородности дозирования возможно предварительное получение смеси ингредиентов, присутствующих в очень малых количествах, таких как витамины, со всем количеством или частью молочного сахара. Использование заявляемого количественного и качественного состава ингредиентов позволяет исключить из технологической схемы стадии влажного гранулирования и сушки, что существенно упрощает изготовление лекарственной формы, уменьшает потери. Смешение ингредиентов в указываемых пропорциях обеспечивает также удовлетворительную прочность таблетки (более 10 кгс).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. Таблицу).

Пример 1. Предварительно готовят смесь 6 мг (или 240 000 ME) витамина D₃, 0,24 г витамина К (1,0 - здесь и далее относительное количество в мкг на 1 ME витамина D₃), 2,88 г витамина Be (12 мкг) и 72 г витамина С (300 мкг) с 120 г молочного сахара (500 мкг) и добавляют к ней 631,6 г карбоната кальция марки DESTAB (1000 мкг в пересчете на элементарный кальций), 480 г сорбитола, 24 г лимонной кислоты (100 мкг), 10 г аспартама, 14 г ароматизатора апельсин сладкий и 12 г стеарата магния и перемешивают в гомогенизаторе-смесителе до получения однородной массы. Готовую смесь таблетируют на таблеточном прессе и получают таблетки со средней массой 1,15 г, которые удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. Прочность таблеток - 19,8 кгс. Срок годности состава более 30 месяцев.

Примеры 2-4 выполняют аналогично, с тем отличием, что в примере 2 в качестве смазывающего вещества применяют стеариновую кислоту, в примере 3 в качестве корригента вкуса и/или запаха - ароматизатор абрикосовая смесь и сахаринат натрия и для получения предварительной смеси с витаминами загружают только половину от общего количества молочного сахара, а остальную часть вводят совместно с лимонной кислотой и целевыми добавками, и в примере 4 корригентом вкуса и/или запаха является только аспартам, а как соль кальция используют лактат кальция. Полученные таблетки удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство и имеют срок годности более 24 месяцев.

Таблица
Ингредиенты	Содержание, мкг на 1 МЕ витамина D3
	Примеры
	1	2	3	4
Витамин D3, в ME	1	1	1	1
Витамин В6	12	6	18	12
Витамин С	300	450	150	150
Витамин К	1,0	0,5	1,5	1,0
Соль кальция, в пересчете на элементарный кальций	1000	500	1500	500
Лимонная кислота	100	20	400	50
Молочный сахар	500	40	1000	250
Сорбитол	2000	3300	1000	1250
Смазывающее вещество	50	150	15	50
Корригент вкуса и/или запаха	100	5	200	100