способ лечения острых ангинозных болей при остром коронарном синдроме

Формула изобретения

Способ лечения острых ангинозных болей при остром коронарном синдроме, включающий внутривенное струйное введение фентанила и дроперидола, отличающийся тем, что вводят 2 мл фентанила, 1-2 мл дроперидола и 2 мл трамадола, набранных в одном шприце и разбавленных физиологическим раствором до 10 мл, при этом введение осуществляется со скоростью 1 мл за 6-10 с.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, а именно к анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии.

Проблемы боли и ее лечения являются важнейшими проблемами современной медицины, а облегчение страданий пациента с ангинозной болью - один из самых важных компонентов интенсивной терапии больных с острой коронарной недостаточностью (1, 5, 15, 23, 24).

Согласно определению International Association the Stady of Pain, «боль - это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, сочетанное с имеющимся или возможным повреждением ткани, или же описываемое больным в терминах такого повреждения» (9).

Ишемия миокарда, безусловно, инициирует висцеральную боль. Для нее характерны следующие особенности: преобладание хеморецепции; сигнальное значение; висцеральная боль не имеет четкой локализации, широко иррадиирует и сигнализирует не об угрозе повреждения, а в большинстве случаев позволяет констатировать развитие уже достаточно далеко зашедшего патологического процесса; болевой сигнал о повреждении при висцеральной боли - это всегда «неотреагированная эмоция» (4, 13).

В результате ишемии и некроза миокарда происходит накопление биологических активных веществ, которые, в том числе, являются альгическими агентами, инициирующими ноцицепцию - ацетилхолин, протоны водорода, брадикинин, гистамин, лактат, калий и др. (3).

Вследствие ишемии и некроза миокарда развивается патологическая ригидность стенки желудочков в диастолу, повышается конечно-диастолическое давление, угнетается активное расслабление и сокращение желудочков, что может приводить к патологическому растяжению и раздражению механорецепторов сердца (Droste С. (1987), еще более значимому ухудшению коронарного кровотока и прогрессированию болевого синдрома (Шанин В.Ю. 1995).

Болевой синдром при инфаркте миокарда - это мощный стресс, обусловленный совокупностью патофизиологических процессов в центральной нервной системе, возникающих в результате острого нарушения коронарного кровообращения и формирования зоны ишемии и некроза в миокарде (Л.Т.Малая, М.А.Власенко, 1981).

Ангинозный болевой синдром сопровождается не только болью, но и определенными изменениями в метаболизме, психо-эмоциональной сфере, со стороны системы дыхания, и что крайне важно для больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) - гемодинамики. Все эти изменения можно назвать стресс-обусловленными, и они развиваются вследствие активации симпатоадреналовой системы (6).

В связи с этим становится понятным насколько важно лечение болевого синдрома у больных с острыми коронарными синдромами (23, 25, 26, 29).

Обезболивание в широком смысле слова - это подавление одной из важнейших компенсаторно-приспособительных реакций организма. От чувства боли нельзя освободиться физиологическими путями, так как данный синдром является одной из основ жизнедеятельности организма. Основная задача обезболивания - это регуляция болевых ощущений и достижение управления интенсивности болевой чувствительностью в тех случаях, когда сигнальное значение боли утратило свой биологический смысл (27).

Оптимальным путем подавления боли у пациентов с острым инфарктом миокарда (OHM) является, разумеется, устранение причины ишемии. Однако данный принцип на практике удается реализовать в полной мере и быстро, как правило, очень редко (В.В.Руксин, 1998). Поскольку всякое затягивание ангинозного статуса недопустимо, необходимо одновременно, а иногда даже и ранее, применять наркотические анальгетики (Е.И.Чазов и соавт., 1972, Дж.Алпертс, Г.Френсис, 1994, А.П.Голиков, 1986, 1995 и др.).

В.В.Петрова (1991) подразделяет все существующие центральные анальгетики - опиаты на 4 большие группы:

1. Традиционные опиаты (морфин, фентанил, промедол и др.);

2. Синтетические опиоиды (трамадол), уступающие по силе морфию, но лишенные его побочных эффектов;

3. Частичные агонист-антагонисты опиатов (бупренорфин), являющиеся сильными анальгетиками, с низким наркогенным потенциалом;

4. Синтетические полные агонист-антагонисты опиатов: пентазоцин, налорфин, нубаин, буторфанол, обладающие высокой анальгетической активностью и лишенные побочных эффектов морфина.

В январе 1996 года были опубликованы рекомендации Европейского кардиологического общества (ЕКО), а в ноябре 1996 года - Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации кардиологов (АКК/АСС) по лечению острого инфаркта миокарда, посвященные тактике лечения в первые 24-48 часов. Согласно этим рекомендациям препаратами выбора для лечения болевого синдрома у пациентов с ОИМ остаются морфий и фентанил с дроперидолом (нейролептаналгезия). В качестве дополнительных мер в случае недостаточной эффективности рекомендуются бета-адреноблокаторы и/или нитраты внутривенно (21).

Метод нейролептаналгезии (НЛА) основан на сочетании мощного центрального анальгетика и нейролептика (как правило, фентанила и дроперидола - НЛА II) (7, 8, 11).

Метод пришел в кардиологию из анестезиологии. Теоретическое обоснование, разработка методики и практическое внедрение НЛА в кардиологию тесно связано с именами Б.И.Чазова и А.С.Сметнева (1966).

Нейролептанальгезия в ее современном понимании возникла в результате достигнутых успехов в фармакологии на стыке двух концепций общей анестезии - потенциированного наркоза и нейро-вегетативной защиты (Laborit и Huguenard, 1950, 1955).

В основе этой доктрины лежит концепция селективного воздействия на определенные клеточные центрально-нервные, вегетативные и нейро-эндокринные механизмы и прежде всего на ретикулярную формацию и адренореактивные системы, вовлекаемые в стресс-реакцию (Dobkin, 1970). При проведении нейролептанальгезии достигается одновременная центральная анальгезия и состояние нейролепсии с возможностью дифференцированного управления ими, обеспечивающими адекватную защиту организма от стресса (2, 7, 8).

Нейролепсия (Delay, 1957) - специфический медикаментозно вызванный синдром, характеризующийся подавлением активного поведения, полным двигательным и психическим покоем, эмоциональной индифферентностью к различным раздражителям при полном сохранении сознания (минерализация) в сочетании с легкой блокадой периферических адренореактивных систем (И.Темков, К.Киров, 1971) и выраженной нейро-вегетативной стабилизацией.

В первом опубликованном сообщении НЛА обозначается как "анестезия без сна" (De Castro, Mundeler, 1959).

Появление этой методики, получившей права гражданства на Х конгрессе французских анестезиологов в Лионе 12 июля 1959 года после сообщения De Castro и Mundeler, стало возможным благодаря синтезированным Янссеном анальгетика фентанила и нейролептика дроперидола.

Фентанил является синтетическим анальгетиком, производным пиперидина: 1-(2-фенилэтил)-4(N-пропионил-фениламино-пиперидин).

Фентанил оказывает быстрый, сильный, но кратковременный эффект. После внутривенного введения максимальный эффект развивается через 1-3 минуты и продолжается 15-30 минут (31).

Эти данные получены в эксперименте. В клинических условиях эффект фентанила определяется лишь в 17 минут (Shephard N.W., 1965).

Кратковременность действия однократной дозы фентанила обусловлена его липофильностью и отражает быстрое его потребление тканями и столь же быстрое высвобождение (17, 18).

Фентанил влияет на ЦНС как депрессант, вызывая анальгезию и подавляя дыхание. В малых дозах (1-2 мкг/кг) обладает слабым гипнотическим и седативным действием (20, 27).

Фентанил при внутривенном введении почти в 100 раз активнее морфия, но при введении названных средств в эквивалентных дозах угнетение дыхания развивается в равной степени. Фентанил при быстром введении также способен привести к развитию ригидности мышц грудной клетки (28).

Введение фентанила способно индуцировать брадикардию, удлинять атрио-вентрикулярное проведение и вызывать гипотонию. Это объясняется прасимпатической стимуляцией (Gardoski, Yelnoski, 1964). Dobkin (1964) связывает гипотонию с прямой депрессией сосудистого центра. Laubie (1974) связывает фентаниловую брадикардию и гипотонию со снижением центрального симпатического тонуса и участием центральных М-холинергических механизмов. В происхождении гипотонии также нельзя исключить и прямую депрессию миокарда (28). Отрицательный инотропный эффект был первоначально показан в эксперименте (Goldberg, Gadget, 1969), а затем в клинике (М. И. Кузин и соавт. 1976). Однако влияние на коронарный кровоток и периферическое сопротивление незначительно (Dobkin, 1964).

Дыхательно-депрессивный эффект фентанила развивается параллельно анальгетическому, однако он выражен слабее, чем у морфия (Shephard, 1965). Глубина дыхательной депрессии тесно связана со скоростью введения препарата (Prys-Roberts, Kelman, 1967).

Дыхательная депрессия вызывается дозами 0,01-0,04 мг/кг и проявляется через 1-2 минуты от начала введения препарата уменьшением частоты и глубины дыхания. Через 1-2 минуты развивается кратковременное апноэ. Через 5-8 минут дыхание полностью восстанавливается. Фентаниловая дыхательная депрессия снимается налорфином (Gardoski, Yelnoski, 1964). Фентанил также способен вызывать бронхоспазм и рвотный рефлекс (Janssen, 1963).

Фентанил в качестве моноанальгетика при лечении болевого синдрома у пациентов с ОИМ применяется достаточно редко. Главной тому причиной является его непродолжительное действие. Согласно общепринятым методикам (Голиков А.П., 1986, Л.А.Сыркин 1988, В.В.Руксин, 1998) фентанил вводится стандартно всем пациентам с массой тела более 50 кг и без признаков дыхательной недостаточности по 2 мл внутривенно струйно медленно.

Общими фармакологическими свойствами нейролептиков являются: снижение психической и двигательной активности, проявляющиеся угнетением активного поведения и развитием эмоциональной индифферентности к внешним раздражителям, с резким торможением моторной деятельности вплоть до каталепсии, антипсихотический эффект, надежная нейро-вегетативная стабилизация на фоне умеренной блокады альфа-адреноергических структур, клинически проявляющаяся легкой артериальной гипотензией, благоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему вследствие умеренной блокады альфа-адренорецепторов, отчетливый противорвотный эффект, отсутствие депрессивного влияния на дыхание, потенциирование анальгетического эффекта. Механизм центрального нейрохимического действия нейролептиков обусловлен способностью снижать поверхностную активность биологических мембран за счет образования монослоя, действующего как водно-липидная интерфаза (Seeman, Bialy, 1963), и их структурной близостью к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК) - одному из естесственных регуляторов мембранной проницаемости в центральной нервной системе (ЦНС) (Janssen, 1967).

Согласно концепции Janssen (1967) нейролептики уменьшают проницаемость постсинаптических мембран в ЦНС за счет конкурентного замещения их ГАМК-рецепторов. Это ведет к блоку медиатора (дофамина или норадреналина) в постсинаптической щели и в конечном итоге к нарушению синаптической передачи. Весьма вероятно также, что эти препараты угнетают проникновение дофамина и норадреналина в гранулы резерва пресинаптических окончаний (Roos, 1965, Janssen, 1966, Nyback, 1968), что связано с увеличением их активации через моноаминоксидазу. Механизм периферических эффектов нейролептиков также связывают с их специфическим действием на мембраны, учавствующие в моноаминовом обмене, и прежде всего на альфа-адренорецепторы (А.В.Мещеряков, 1971, А. Dress, 1967).

Из всех нейролептиков наиболее отвечает целям НЛА - дигидробензперидол (дроперидол). По химической структуре дроперидол является третичным амином, производным тетрагидроперидина.

Действие препарата начинается через 2-3 минуты после внутривенного введения, достигает максимума через 10-12 минут, поддерживается на таком уровне в течение 30-40 минут, значительно ослабевает к концу 3 часа и полностью прекращает действовать через 6-10 часов (Janssen, 1963).

Дроперидол обладает исключительно низкой токсичностью (Janssen, 1963).

Обращает на себя внимание чрезвычайно высокая противошоковая активность дроперидола (Janssen, 1963, Dietzel, Massion, 1969). При этом улучшается микроциркуляция и отмечается противогипоксический эффект (7).

Значительно выражена противорвотная активность дроперидола. В этом отношении он превосходит галоперидол в 22 раза (Janssen, 1963).

Дроперидол вызывает умеренную нестойкую адренергическую блокаду, распространяющуюся в основном на альфа-адренорецепторы (В.В.Падалко и др. 1970, Janssen, 1963, Canellas, 1966).

Блокада альфа-адренорецепторов лежит в основе гемодинамических эффектов дроперидола (Janssen, 1963). При быстром введении высоких доз дроперидола (1-4 мг/кг) наступает вазодилатация, снижение периферического сопротивления и умеренная артериальная гипотония, сопровождаемая преходящей тахикардией (М.И.Кузин, 1972). Благоприятно дроперидол действует на пред- и постнагрузку миокарда, снижая их, он тем самым уменьшает гемодинамическую работу миокарда левого желудочка (А.Л.Сыркин, 1983, В.В.Руксин, 1998).

Дроперидол обладает выраженным противоаритмическим действием, что обусловлено не его альфа-блокирующим действием (Yelnovsky, 1964, Bauer, 1971), а способностью укорачивать потенциал действия волокон Пуркинье (Klein, 1973). Учитывая это обстоятельство, противоаритмический эффект дроперидола по механизму своему сходен с механизмом действия местных анестетиков, снижая транспорт ионов Na в клетку (Puddy, 1971). Влияние дроперидола на дыхание, в общем, незначительно (Janssen, 1963).

Дроперидол как компонент нейролептанальгезии не только вызывает состояние нейролепсии, оказывает стабилизирующее действие на гемодинамику, противошоковое, противоаритмическое и противогипоксическое действие, уменьшает гемодинамическую нагрузку на миокард левого желудочка, но и потенциирует анальгетический эффект фентанила. Так В.А.Беляковым и И.К.Соловьевым (2001) показано, что при сочетании фентанила с дроперидолом время эффективной анальгезии возрастает в 2 раза (до 31,2 минуты), при этом симпатический и висцеральный болевые пороги блокируются в 2-3 раза большей степени, чем при использовании только одного фентанила. Причем доза фентанила сокращается в 2 раза (2).

Ввиду влияния на артериальное давление доза дроперидола в комплексе НЛА выбирается в зависимости от исходного уровня артериального давления (АД). При систолическом АД 100-110 мм рт. ст. рекомендуют вводить 1 мл дроперидола, при давлении 120-140 мм рт. ст. - 2 мл, 140-160 мм рт. ст. - 3 мл, свыше 160 мм рт. ст. - 5 мл (А.П.Голиков, 1986).

Наряду с применением традиционных опиатов в последние годы возрастает интерес к применению для лечения болевого синдрома у пациентов с ангинозными болями опиоидных анальгетиков последнего поколения - представителей агонистов и агонистов-антагонистов различных типов опиоидных рецепторов. Этот интерес обусловлен прежде всего тем, что эти препараты отличаются большей селективностю анальгетического действия и меньшими побочными эффектами, чем истинные опиаты (6, 10, 19).

Из этой группы препаратов наше внимание привлек трамадол, который применяется для лечения болевого синдрома умеренной интенсивности.

Трамадола гидрохлорид (трамал, традол и др.) представляет из себя синтетический опиоидный анальгетик, молекула которого имеет определенное сходство с молекулой морфия и обладает структурными элементами для связи с опиоидными рецепторами (Беляев Д.Г., Фрид И.А., Генин И.Б., 1987). Трамадол представляет из себя (+-) (-транс-2) диметиламино)метил)-1-(м-метоксифенил). Он является агонистом опиоидных мю-рецепторов со средней степенью сродства к ним (12, 14, 16, 22). Это определяет его умеренный анальгетический потенциал: от 1/5 до 1/10 потенциала морфина по данным разных исследователей (Friderix E. et al., 1978.). Таким образом, трамадол относится к анальгетикам средней силы действия.

При сравнении трамадола с промедолом установлено, что по анальгетическому эффекту доза трамала в 100 мг примерно эквивалентна 20 мг промедола. Через час после в/м введения 100 мг трамадола обезболивание было несколько лучше при сравнении с промедолом, но длительность анальгезии несколько меньше (Осипова Н.А. и соавт., 1990). По силе действия 50 мг трамадола примерно соответствует 30 мг фортрала, но последний действует на 1 час дольше. В дозе же 100 мг действует 5 часов, а фортрал только 3 часа (Fassoli F.,1980).

Анальгетическое действие трамадола связано не только с влиянием на опиоидные рецепторы. Он также активирует центральную адренергическую, а через нее и центральную серотонинергическую антиноцицептивные системы. Трамадол подавляет обратный захват эндогенных трансмиттеров (норадреналина, а по некоторым данным и непосредственно серотонина) и за счет нисходящих адренергических влияний угнетает передачу болевых импульсов на спинальном уровне (Фрид И.А. и соавт. 1989).

Наличие второго (неопиоидного) компонента в механизме действия трамадола подтверждается тем, что опиоидный антагонист налоксон только частично устраняет анальгетический эффект трамадола (17).

Обезболивающее действие трамадола развивается в 2 фазы. Первый пик максимального действия проявляется через 30 минут. Второй пик приходится на 50-80 минуты, после чего начинает снижаться, достигая через 4 часа своего минимума (Осипова Н.А. и соавт., 1990, Машковский М.Д., 1994).

Lehmann R.A. и Lund G. (1985) изучали вопрос эффективных дозировок трамадола. При этом они увеличивали дозу трамала до 20 мг/кг и не обнаружили по сравнению с дозой 1,5-2 мг/кг значительного усиления анальгетического эффекта, а обнаруживались побочные эффекты, присущие опиатам (27).

Побочные эффекты после введения трамадола обнаруживаются у половины больных, но не являются опасными (Осипова Н.А., 1990). Трамадол не вызывает опасных побочных эффектов (угнетение дыхания, брадикардия, запоры, задержка мочи) и имеет низкий наркогенный потенциал (Murano Т. et al, 1978, Friderix E. et al, 1978, Janagita Т., 1978, Neidhard A., 1984). К побочным эффектам трамадола можно отнести седацию, сонливость, повышение потоотделения, головокружение, тошноту и рвоту (Осипова Н.А., 1990).

Ferner R. et al. (1978) установил, что трамадол не влияет на функцию внешнего дыхания. Также показано рядом авторов, что при стрессовых ситуациях трамадол обладает способностью нормализовывать функцию внешнего дыхания и газообмена вследствие уменьшения на организм стресса, вызываемого болью. Так, по данным Osterlo G. (1978) под влиянием трамадола несколько увеличивается ЧД и МОД. Также под влиянием трамадола снижается сопротивление легочных сосудов (Karsh К.D. et al., 1978). По данным Р.Н.Лебедевой с соавт. (1992) при хорошем обезболивающем эффекте трамадола увеличивается ЖЕЛ, снижается объемная скорость вдоха и выдоха на 12%, отмечается уменьшение работы дыхания на 23%, снижение продукции СО₂ на 18-21% (12, 16).

По данным Р.Н.Лебедевой и соавт. (1992) трамадол не ухудшает производительность сердца, снижает АД не более 10%, но при этом не приводит к гипотонии.

Трамадол показал одинаковую эффективность при лечении как висцерального, так и соматического умеренно выраженного (2-3 балла) болевого синдрома. Отличное и хорошее обезболивание отмечалось у 76,8% пациентов, удовлетворительное (снижение боли с сильной до умеренной) у 12,7% больных (Осипова Н.А., 1998).

Эти положения подтверждаются исследованиями динамики концентрации в плазме крови уровня стресс-гормона кортизона на фоне применения трамадола у пациентов с сильным и умеренным болевым синдромом. У пациентов с умеренным болевым синдромом происходит нормализация уровня кортизола, а при сильном болевом синдроме остается повышенным (Осипова Н.А., 1998).

По мнению G. Reggits и N. Knorr (1980) при острых болях при ОИМ в дозе 50 мг в/в трамал был эффективен в 2/3 случаях, в остальных случаях требовалось увеличение дозы либо комбинация с другими анальгетиками (30).

Об эффективности трамала в лечении болевого синдрома у пациентов с ОИМ указывают также Karsh V.R. et al. (1979) и Retts G. (1980), при этом указывают на его отрицательное инотропное действие и уменьшение сопротивления легочных сосудов (17).

Целью изобретения является оптимизация лечебной классической нейролептанальгезии.

Цель достигается применением комбинации фентанила, дроперидола и трамадола, а именно путем медленного внутривенного струйного введения фентанила в объеме 2 мл, трамадола в объеме 2 мл, дроперидола в объеме 1-2 мл (в зависимости от гемодинамики).

Данный способ реализуется следующим образом.

Берут фентанила 2 мл, трамадола 2 мл, дроперидола 1-2 мл, набранных в одном шприце и разбавленных физиологическим раствором до 10 мл. Раствор вводят в течение 60-100 секунд (1 мл за 6-10 секунд).

Во время и после введения лекарственных средств контролируют артериальное давление и частоту сердечных сокращений.

Модифицированная нейролептанальгезия на основе комбинации фентанила, трамадола и дроперидола применялась нами у пациентов с разными видами острых коронарных синдромов, с различными типами гемодинамики, в том числе и с кардиогенным шоком, в различных возрастных группах, с различной выраженностью болевого синдрома. Во всех случаях модифицированная нейролептанальгезия на основе комбинации фентанила, трамадола и дроперидола была более адекватной, нежели классическая НЛА.

Использование данного способа болеутоления позволяет улучшить качество лечебной анальгезии у 95% пациентов: полностью купировать болевой синдром, избежать его рецидивирования, избежать последующего введения наркотиков, а значит, и снизить частоту побочных эффектов - тошноты, рвоты, депрессии дыхания, брадикардии.

Данный способ показан всем пациентам с выраженным (сильным и очень сильным) ангинозным болевым синдромом, усиливает действие антиангинальных лекарственных средств и может использоваться в комплексе интенсивной терапии пациентов с нестабильной стенокардией или острым инфарктом миокарда.

Источники информации

1. Алперт Дж., Френсис Г. Лечение инфаркта миокарда. Практическое руководство. Пер. с англ. - Москва. Практика. 1994, - 254 с.

2. Беляков В.А., Соловьев И.К. Наркотические анальгетики. "Нижегородская ярмарка". Н.Новгород. 2001 - 112 с.

3. Билибин Д.П., Шевелев О.А., Дворников В.Е. Особенности афферентации ишемизированного сердца и развитие болевого синдрома // Кардиология. 1987. Т.27, №7, С.88-91.

4. Болевой синдром. Под ред. В.А.Михайловича и Ю.Д.Игнатова. Л., Медицина. 1990. С.336.

5. Бояркин М.В., Руксин В.В., Михайлович В.А. Значение оценки нейровегетативного статуса для лечения больных острым инфарктом миокарда. Международные медицинские обзоры. - 1995. - №5. - С.346-350.

6. Голиков А.П. Обезболивание в неотложной кардиологии. Вестник интенсивной терапии №1. 1992. Москва. Медицина. 1992. С.62-66.

7. Дарбинян Т.М. Нейролептанальгезия // Бунатян А.А. Справочник по анестезиологии и реаниматологии. - М., 1982. - С.19-93.

8. Закин А.М. Нейролептанальгезия в остром периоде инфаркта миокарда под контролем функции дыхания. Автореф. Дис. Канд. Мед наук. М., 1971.

9. Катц Н., Ферранте Ф. Майкл. Ноцицепция. Послеоперационная боль. М., Медицина. 1998.

10. Коновалов М.Ф. и соавт. Интенсивная терапия осложненного острого инфаркта миокарда в условиях отделения реанимации. Дальневосточный медицинский журнал. №3. 1996. С.60-63.

11. Кузин М.И., Ефимова Н.В., Осипова Н.А. Нейролептанальгезия в хирургии.

12. Лебедева Р.Н., Бондаренко А.В. Никода В.В. и др. Клинические аспекты применения нубаина, трамала, морадола у больных в раннем послеоперационном периоде // Анест. и реаниматол. - 1992. №2. С.3-7.

13. Лиманский. Ю.П. Физиология боли." Киев. Здоровье, 1986. - С.96.

14. Никода В.В., Петров Р.О, Сандриков В.А., Чижов А.И. Влияние опиоидных анальгетиков на легочную вентиляцию и метаболизм у больных с острой послеоперационной болью // Анест. и реаниматол. 1994. - №4. - С.28-29.

15. Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокардиальная недостаточность. М., Медицина, 1986. С.272.

16. Осипова Н.А., Новиков Г.А. Зиаи Г.Р., Мельникова З.Л. Трамал в лечении острого и хронического болевого синдрома у онкологических больных // Анест. и реаниматол. - 1990. №6. - С.55-58.

17. Осипова Н.А., Новиков Г.А., Прохоров Б.М. Анальгетики центрального действия. Москва. Медицина. 1998.

18. Осипова Н.А., Сергиенко С.И., Ведерникова Н.Н. и др. Взаимосвязь анальгезии фентанилом с уровнем кортизола и бета-эндорфина в плазме // Анест. и реаниматол. 1987. №3. С.8.

19. Осипова Н.А. Современные принципы клинического применения анальгетиков центрального действия // Анест. и реаниматол. - 1994 - №4. С.16-28.

20. Осипова Н.А. Оценка эффекта наркотических, анальгетических и психотропных средств в клинической анестезиологии. - Л., Медицина, 1988.

21. Острый инфаркт миокарда: догоспитальное и госпитальное лечение. Рекомендации ЕКО. Перевод из Eur. Heart J. Vol.17 - P.43-63.

22. Петрова В.В. Синтетические анальгетики нового поколения в современной анестезиологии // Анест. и реаниматол. 1991. №2. с.66.

23. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Острые коронарные синдромы: антиишемическая и симптоматическая терапия. Consilium Medicum. T.2, №11. М., Медиа Медика. 2000. С.466-470.

24. Руксин В.В. Основы неотложной кардиологии. С-Пб. Политехник. 1995, - 283 с.

25. Стеценко А.Е. Интенсивная терапия при кардиогенном шоке. Вестник интенсивной терапии. №3. 1995. С.33-37.

26. Сыркин А.Л. Инфаркт миокарда. Москва. МИА. 1998, - 398 с.

27. Ферранте Ф. Майкл. Опиоиды. Москва. Медицина. 1998.

28. Amodt J P Mirat M Paraser С Fentanils analgesic respiratory and cardiovascular action in relation to dose and plasma concentration unonesthetired dogs // Anesthesiology - 1984 - V 61 P 355-361.

29. Goldberg R.J., Gore J.M., Alpert L.S. et al. Cardiogenic shock after acute myocardial infraction. N. Engl. J. Med. 325; 1117-1122; 1991.

30. Hug С.С. New narcotic agonists and antagonists in anaestesia // Can. Anaest. Soc. J. - 1984. V.-131 - P.5-8.

31. Martin W.R. Pharmacology of Opioids // Pharmacol. Rew. - 1984. - V.35. - P.283-322.