предконцентрат микроэмульсии

Формула изобретения

1. Предконцентрат микроэмульсии, содержащий активный компонент, масло, поверхностно-активное вещество и гидрофильный растворитель, выбранный из группы, состоящей из пропиленгликольдиацетата, пропиленгликольмоноацетата и солей указанных веществ, в котором массовое соотношение масла, гидрофильного растворителя и поверхностно-активного вещества составляет 5-30:5-30:5-60.

2. Предконцентрат микроэмульсии по п.1, в котором массовое отношение суммарного количества масла, гидрофильного растворителя и поверхностно-активного вещества к активному компоненту составляет 5-10.

3. Предконцентрат микроэмульсии по п.1, в котором активный компонент выбирают из группы, состоящей из пироксикама, кеторолака, кетопропена, ацетаминофена, ацеклофенака, напроксена, габапентина, амлодипина, фелодипина, эналаприла, изосорбида динитрата, теразоцина, карведилола, нифедипина, каптоприла, итраконазола, флуконазола, кетоконазола, фторурацила, паклитаксела, адриамицина, эстрадиола, прогестина, тестостерона, альпростадила, донепезила, ривастигмина, физостигмина, адренола , алендроната, циклоспорина, такролимуса, ондансетрона, скополамина, меклизина, флуоксетина, венлафаксина и фармацевтически приемлемых солей вышеуказанных компонентов.

4. Предконцентрат микроэмульсии по п.1, в котором активным компонентом является циклоспорин.

5. Пероральный фармацевтический препарат, содержащий предконцентрат микроэмульсии по любому из пп.1-4.

6. Фармацевтический препарат по п.5, представляющий собой мягкую капсулу, желатиновую закрытую твердую капсулу или жидкость.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к предконцентрату микроэмульсии.

Уровень техники

Микроэмульсии применяют как солюбилизирующую композицию для гидрофобных лекарственных средств, плохо растворимых в воде. Микроэмульсии типа "масло в воде" (O/W) трудно производить коммерчески, поскольку их дисперсионной средой является вода, и их устойчивость на протяжении периода хранения не достигает нужного уровня. По этой причине часто используются содержащие лекарственные средства капсулированные предконцентраты микроэмульсий, состоящие из гидрофильной фазы, липофильной фазы и поверхностно-активного вещества. После перорального введения капсулированный предкоцентрат микроэмульсии распадается и растворяется желудочным соком с образованием микроэмульсии.

Примерами предконцентратов микроэмульсий являются Sandimmun Neoral , содержащий широко известное гидрофобное лекарственное средство циклоспорин, описанный в ЕР 520949А1 (Novartis), экстракт Cardus marianus или силибин (Silibin), описанный в US 2001/005726 AA, и пероральная микроэмульсионная композиция, содержащая в качестве активного средства бифенилдиметилдикарбоксилат, описанная в опубликованной заявке на патент Кореи №1998-083257.

Однако предконцентраты микроэмульсий, описанные в вышеуказанных патентах, содержат только гидрофобные лекарственные средства, но не гидрофильные или белковые лекарственные средства, и, таким образом, имеют ограниченное применение.

Производство лекарственных средств с такими предконцентратами микроэмульсий ограничивается выбором их гидрофильной фазы. Например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или этанол, если они используются для гидрофильной фазы, могут испаряться или могут взаимодействовать с желатиновой оболочкой мягкой капсулы и поглощаться ею со временем в ходе капсулирования, причем посредством этого изменяется первоначальный состав микроэмульсии и иногда даже могут произойти осаждение и сепарация лекарственного средства. В частности, этанол со временем может испариться полностью.

Мягкие капсулы теряют свою форму из-за взаимодействия их желатиновой оболочки с гидрофильной фазой микроэмульсии во время капсулирования, и содержимое просачивается через зазоры в стыке, причем посредством этого снижается выход. Во время процессов сушки и старения мягких капсул происходят необратимый обмен растворителя между влагой в желатиновой оболочке и гидрофильной фазой микроэмульсии и миграция других компонентов, за счет чего в большой мере изменяется первоначальный состав гидрофильной фазы в микроэмульсии. В результате лекарственное средство отделяется, и система микроэмульсии разрушается. Такие вредные явления продолжают появляться на протяжении периода хранения, что делает затруднительным массовое получение и массовую продажу микроэмульсий лекарственных средств.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к предконцентрату микроэмульсии, способному доставлять гидрофильные и белковые лекарственные средства, а также гидрофобные лекарственные средства, и не взаимодействующему с желатиновой оболочкой во время капсулирования с сохранением, таким образом, устойчивости продукта.

Согласно одному аспекту изобретение относится к предконцентрату микроэмульсии, содержащему активный компонент, масло, поверхностно-активное вещество и гидрофильный растворитель, выбранный из группы, состоящей из пропиленгликольдиацетата, пропиленгликольмоноацетата и солей вышеуказанных веществ.

В предконцентрате микроэмульсии согласно настоящему изобретению, предпочтительно, массовое отношение суммарного количества масла, гидрофильного растворителя и поверхностно-активного вещества к активному компоненту составляет 0,5-10. Предпочтительно, когда массовое соотношение масла, гидрофильного растворителя и поверхностно-активного вещества составляет 0,5-60:0,5-60:0,5-80. Предпочтительнее, массовое соотношение масла, гидрофильного растворителя и поверхностно-активного вещества составляет 5-30:5-30:5-60.

Предконцентрат микроэмульсии по настоящему изобретению может дополнительно содержать фармацевтически приемлемую добавку. Фармацевтически приемлемая добавка может представлять собой, по меньшей мере, одну добавку, выбранную из группы, состоящей из антиоксиданта, загустителя, консерванта и ароматизирующего вещества.

Настоящее изобретение относится к пероральному фармацевтическому препарату, содержащему предконцентрат микроэмульсии. Пероральный фармацевтический препарат может представлять собой любые дозированные формы, например мягкие капсулы, желатиновые закрытые твердые капсулы или жидкость.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет результат определения гранулометрического состава микроэмульсии после разбавления водой предконцентрата микроэмульсии циклоспорина, составленного согласно примеру 1-а, и

Фиг.2 представляет фотографии мягких капсул, из которых одна заполнена композицией (В) согласно примеру 1-а по настоящему изобретению, а другая заполнена обычной композицией (А), где обе капсулы подвергались воздействию воздуха в течение 30 дней после калсулирования.

Фиг.3. представляет график, показывающий концентрацию циклоспорина в крови в испытании на биоэквивалентность согласно Экспериментальному примеру 3 с использованием мягких капсул с циклоспоринсодержащей микроэмульсией (испытываемые капсулы), полученных в примере 1, причем каждая капсула содержит 100 мг циклоспорина, и использованием Sandimmun Neoral фирмы Novartis.

Осуществление изобретения

Далее настоящее изобретение будет описываться подробно.

Предконцентрат микроэмульсии по настоящему изобретению в своей основе содержит базовую композицию, включающую гидрофильный растворитель, масло и поверхностно-активное вещество, и фармацевтически активный компонент. Фармацевтически активный компонент смешивается с базовой композицией и растворяется в ней с образованием предконцентрата микроэмульсии. Гидрофильный растворитель представляет собой пропиленгликольдиацетат, пропиленгликольмоноацетат или соль одного из вышеуказанных веществ. Такие гидрофильные растворители можно смешивать в любом сочетании.

Пропиленгликольдиацетат - амфипатический растворитель как для гидрофобных лекарственных средств, таких как циклоспорин, так и для гидрофильных лекарственных средств, имеет молекулярную массу примерно 160 и температуру кипения 186°С, так что он менее летуч при комнатной температуре и менее реакционноспособен в отношении оболочки желатиновой капсулы по сравнению с обычно используемыми пропиленгликолем или этанолом. Соответственно, пропиленгликольдиацетат подходит в качестве гидрофильного растворителя.

В предконцентрате микроэмульсии по настоящему изобретению, предпочтительно, массовое отношение базовой композиции, содержащей гидрофильный растворитель, масло и поверхностно-активное вещество, к активному компоненту составляет 0,5-10. Предпочтительно, когда массовое соотношение масла, гидрофильного растворителя и поверхностно-активного вещества составляет 0,5-60:0,5-60:0,5-80. Предпочтительнее, массовое соотношение масла, гидрофильного растворителя и поверхностно-активного вещества составляет 5-30:5-30:5-60.

Предконцентрат микроэмульсии по настоящему изобретению дополнительно может содержать фармацевтически приемлемые добавки, такие как антиоксидант, загуститель, консервант, регулятор растворения, ароматизирующее вещество, краситель и т.п. Например, антиоксидантами могут являться токоферолы и их соли, загустители могут представлять собой полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и Eudragit , ароматизирующие вещества могут включать яблочную и ананасную отдушки и т.п. и консерванты могут включать бензойную кислоту.

Фармацевтически приемлемыми активными компонентами для предконцентрата микроэмульсии по настоящему изобретению могут являться, но не ограничиваясь ими, противовоспалительные средства и аналгезирующие средства, такие как пироксикам, кеторолак, кетопропен, ацетаминофен, ацеклофенак, напроксен, габапентин и т.п.; антигипертензивные лекарственные средства, такие как амлодипин, фелодипин, эналаприл, изосорбид динитрат, теразоцин, карведилол, нифедипин, каптоприл и т.п.; противогрибковые средства, такие как итраконазол, флуконазол, кетоконазол и т.п.; противораковые лекарственные средства, такие как фторурацил, паклитаксел, адриамицин и т.п.; стероидные лекарственные средства, такие как эстрадиол, прогестин, тестостерон и т.п.; лекарственные средства против эректильной дисфункции, такие как альпростадил; лекарственные средства против болезни Альцгеймера, такие как донепезил, ривастигмин, физостигмин, адренол и т.п.; лекарственные средства против остеопороза, такие как алендронат; иммунизирующие средства, такие как циклоспорин, такролимус и т.п.; противорвотные средства, такие как ондансетрон, скополамин, меклизин и т.п.; транквилизаторы, такие как флуоксетин, венлафаксин и т.п.; и фармацевтически приемлемые соли вышеуказанных лекарственных средств.

Предконцентрат микроэмульсии по настоящему изобретению может содержать в качестве активного компонента не только вышеперечисленные синтетические лекарственные средства, пептиды и гормональные лекарственные средства, но также рекомбинантные белковые лекарственные средства, такие как человеческий инсулин, человеческие гормоны роста, эритропоэтин, человеческий фактор роста клеток эпидермиса и т.п.

Подходящим поверхностно-активным веществом для предконцентрата микроэмульсии по настоящему изобретению может являться, по меньшей мере, одно вещество из числа, но не ограничиваясь ими, полиоксиэтилегликолевых производных натуральных или гидрогенизированных растительных масел, полиоксиэтилированных сложных эфиров жирных кислот сорбитанов, сложных эфиров жирных кислот и полиоксиэтилена, сополимеров полиоксиэтилена и поликсипропилена, диокстилсукцината, диоктилсульфосукцината натрия, ди-[ -этилгексил]сукцината или лаурилсульфата натрия, фосфолипидов, производных фосфолипидов, полиэтиленгликолевых моно- и диэфиров жирных кислот, желчных кислот, желчных солей, продуктов переэтерификации триглицеридов натуральных растительных масел и полиалкиленполиолов, продуктов этерификации каприловой или каприновой кислоты глицерином, сложных эфиров жирных кислот сорбитанов, сложных эфиров жирных кислот и пентаэритрита и сложных эфиров жирных кислот и пентаэритритола, простых эфиров полиалкиленгликолей, 12-гидроксистеарата полиэтиленгликоля 660, токоферилсукцината полиэтиленгликоля 1000 и холестеринов и их производных.

Полиоксиэтиленгликолевые производные натуральных или гидрогенизированных растительных масел - продукты взаимодействия натуральных или гидрогенизированных растительных масел и этиленгликоля - коммерчески доступны под торговыми наименованиями "Cremophor RH 40", "Cremophor EL" и т.д.

Полиоксиэтилированные сложные эфиры жирных кислот сорбитанов коммерчески доступны под торговыми наименованиями "Твин". Твин 20 и Твин 80 являются предпочтительными поверхностно-активными веществами для предконцентрата микроэмульсии по настоящему изобретению.

Эфиры жирных кислот и полиоксиэтилена коммерчески доступны под торговыми наименованиями "Myrj" и "Brij".

Сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена коммерчески доступны под торговыми наименованиями "полоксамер" и "плюроник".

Примерами полиэтиленгликолевых моно- и диэфиров жирных кислот являются полиэтиленгликольдикаприлат, полиэтиленгликольдилаурат, полиэтиленгликольгидроксистеарат, полиэтиленгликольизостеарат, полиэтиленгликольлаурат, полиэтиленгликольрицинолат и полиэтиленгликольстеарат.

Характерным примером желчных кислот и желчных солей является таурохолат натрия.

Продукты переэтерификации триглицеридов натуральных растительных масел и полиалкиленполиолов коммерчески доступны под торговым наименованием "Labrafil". Labrafil M 1944 CS и "Labrasol" предпочтительны в качестве поверхностно-активных веществ для предконцентрата микроэмульсии по настоящему изобретению.

Продукты этерификации каприловой или каприновой кислоты глицерином коммерчески доступны под торговым наименованием "Imwitor ".

Примерами сложных эфиров жирных кислот сорбитанов являются сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, сорбитантристеарат, сорбитанмоноолеат и сорбитантриолеат, которые коммерчески доступны под торговым наименованием "спаны".

Вышеперечисленные поверхностно-активные вещества можно использовать по отдельности или в сочетании, по меньшей мере, двух поверхностно-активных веществ, причем предпочтительно применение, по меньшей мере, двух поверхностно-активных веществ.

Примером масла, которое можно использовать для предконцентрата микроэмульсии по настоящему изобретению, является, но не ограничивается перечисленным, по меньшей мере, одно масло, выбранное из группы, состоящей из растительных масел, животных масел, ненасыщенных длинноцепочечных жирных кислот, продуктов этерификации ненасыщенных длинноцепных жирных кислот, токоферолов и производных токоферолов.

Примерами растительных масел для предконцентрата микроэмульсии по настоящему изобретению являются кукурузное масло, масло бурачника, кунжутное масло, масло розы грузинской, арахисовое масло, оливковое масло и маковое масло. Примерами животных масел являются сквалены и омега-3 жирные кислоты, состоящие из эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA).

Примерами продуктов этерификации жирных кислот растительных масел являются триглицериды жирных кислот, моно- и диглицериды жирных кислот, моно- и диацетилированные моноглицериды жирных кислот. Примерами ненасыщенных длинноцепных жирных кислот являются линолевая кислота и олеиновая кислота.

Примерами продуктов этерификации ненасыщенных длинноцепных жирных кислот являются этиллинолеат, этилолеат и этилмиристат. Примерами токоферолов и их производных являются ацетаты токоферолов и dl-альфа-токоферол.

Вышеперечисленные масла можно использовать по отдельности или в сочетании, по меньшей мере, двух масел.

Предконцентрат микроэмульсии используют для получения перорального фармацевтического препарата обычными способами, известными в данной области. Фармацевтический препарат может иметь разные дозированные формы, например, мягких капсул, закрытых твердых желатиновых капсул или жидкости. Например, фармацевтически активный компонент растворяют в гидрофильном растворителе при умеренном нагревании. В смесь добавляют масло и поверхностно-активное вещество и перемешивают до однородного состояния, и, при необходимости, в смесь добавляют фармацевтически приемлемую добавку. Конечную композицию перерабатывают в мягкие капсулы с использованием машины для изготовления мягких капсул.

Настоящее изобретение будет описано подробнее со ссылкой на приведенные далее примеры. Примеры приводятся только в целях иллюстрации и не предназначаются для ограничения объема изобретения.

Пример 1

Изготовление предконцентрата микроэмульсии с циклоспорином и мягких капсул

Активный компонент циклоспорин (100 г) при нагревании и перемешивании растворяют в гидрофильном растворителе, содержащем 100 г пропиленгликольмоноацетата и 150 г пропиленгликольдиацетата. В раствор добавляют в качестве масел 50 г Peceol, 60 г Capmul, 130 г Labrafac и в качестве поверхностно-активных веществ 350 г Cremphor RH 40 и 200 г Labrasol, перемешивают с получением гомогенного предконцентрата микроэмульсии. Полученный предконцентрат микроэмульсии загружают в машину для изготовления мягких капсул и формуют в мягкие капсулы согласно общим процедурам, широко применяемым в данной области техники. Каждая капсула содержит 100 мг циклоспорина.

Мягкие капсулы с разными составами предконцентратов микроэмульсий, указанными ниже в табл.1, получают в примерах 1-а, 1-b и 1-с, используя тот же способ, который описан выше.

Таблица 1 единицы: граммы
	Компонент	Пример 1	Пример 1-а	Пример 1-b	Пример 1-с
Гидрофильный растворитель	Пропиленгликольдиацетат	150	225	120	250
	Пропиленгликольмоноацетат	100	-	-	-
Поверхностно-активное вещество	Cremophor RH 40	350	450	400	450
	Твин 20	-	120	-	50
	Labrasol	200	-	150	-
Масло	Peceol	50	125	-	-
	Capmul MCM	60	-	120	-
	Labrafac CC	130	150	150	-
	Ацетат токоферола	-	-	-	300
Активный компонент	Циклоспорин	100	100	100	100

Примеры 2-5

Изготовление предконцентратов микроэмульсий различных лекарственных средств и мягких капсул

С использованием тех же способов, какие описываются в примере 1, получают предконцентраты микроэмульсий различных лекарственных средств, имеющие составы, указанные ниже в табл.2, и изготавливают мягкие капсулы с предконцентратами микроэмульсий. Каждая капсула содержит эффективную дозу активного компонента, требуемую для определенного лечебного действия.

Таблица 2 единицы: граммы
	Компонент	Пример 2	Пример 3	Пример 4	Пример 5
Гидрофильный растворитель	Пропиленгликольдиацетат	250	-	150	180
	Пропиленгликольмоноацетат	-	200	70	-
Поверхностно-активное вещество	Cremophor RH 40	400	350	330	-
	Полоксамер 124	100	-	120	350
	Labrafil	-	150	-	150
Масло	Mivacet	50	120	-	-
	Этиллинолеат	60	-	120	-
	Labrafac CC	140	160	150	250
Активный компонент	Ондансетрон	100	-	-	-
	Габапентин	-	100	-	-
	Алендронат	-	-	100	-
	Венлафаксин	-	-	-	100

Примеры 6-8

Изготовление предконцентратов микроэмульсий и мягких капсул

С использованием тех же способов, какие описываются в примере 1, получают предконцентраты микроэмульсий различных лекарственных средств, имеющие составы, указанные ниже в табл.3, и изготавливают мягкие капсулы с предконцентратами микроэмульсий. Каждая капсула содержит эффективную дозу активного компонента, требуемую для определенного лечебного действия.

Таблица 3 единицы: граммы
	Компонент	Пример 6	Пример 7	Пример 8
Гидрофильный растворитель	Пропиленгликольдиацетат	150	225	120
	Пропиленгликольмоноацетат	100	-	-
Поверхностно-активное вещество	Полоксамер 124	400	450	450
	Твин 80	100	120	-
	Labrasol	-	-	100
	Лецитин желтка	-	-	150
Масло	Этилмиристат	50	50	-
	Capmul MCM	50	-	120
	Labrafac СС	130	150	-
	Lipiodol	-	-	200
Активный компонент	Итраконазол	100	-	-
	Простагландин	-	100	-
	Паклитаксел	-	-	100

Примеры 9-11

Изготовление предконцентратов микроэмульсий и мягких капсул

С использованием тех же способов, какие описываются в примере 1, получают предконцентраты микроэмульсий различных лекарственных средств, имеющие составы, указанные ниже в табл.4, и изготавливают мягкие капсулы с предконцентратами микроэмульсий. Каждая капсула содержит эффективную дозу активного компонента, требуемую для определенного лечебного действия.

Таблица 4 единицы: граммы
	Компонент	Пример 9	Пример 10	Пример 11
Гидрофильный растворитель	Пропиленгликольдиацетат	150	225	120
	Пропиленгликольмоноацетат	-	-	50
Поверхностно-активное вещество	Солютол HS 15	200	150	450
	Labrasol	-	-	50
	Лецитин желтка	-	-	150
Масло	Capmul MCM	50	-	120
	Labrafac CC	-	150	-
	Линолевая кислота	-	-	50
	Молочная кислота	100	-	50
Активный компонент	Инсулин	100	-	-
	Человеческий гормон EGF	-	100	-
	Интерферон	-	-	100

Экспериментальный пример 1

Анализ гранулометрического состава микроэмульсии

После разбавления водой предконцентрата микроэмульсии, полученного в примере 1-а, анализируют гранулометрический состав образовавшейся микроэмульсии с использованием Nicomp 380. Результаты приводятся на фиг.1.

Как видно из фиг.1, предконцентрат микроэмульсии по настоящему изобретению образует микроэмульсию типа "масло в воде", имеющую средний размер частиц в дисперсной масляной фазе 30 нм или менее.

Экспериментальный пример 2

Исследование деформации мягких капсул

Изменения формы мягких капсул наблюдают с использованием предконцентрата микроэмульсии, полученного в примере 1-а, и обычного концентрата микроэмульсии, полученного согласно примеру 3 патента Кореи №01-31064. После заполнения пустых мягких капсул каждым из предконцентратов микроэмульсий мягкие капсулы оставляют под воздействием воздуха на 30 дней до оценки внешнего вида капсул. Как видно на фотографиях мягких капсул на фиг.2, капсула В, заполненная предконцентратом микроэмульсии по настоящему изобретению, совершенно сохраняет свою первоначальную форму, в то время как капсула А, заполненная обычным предконцентратом микроэмульсии, деформируется из-за взаимодействия с желатиновой оболочкой капсулы.

Экспериментальный пример 3

Испытание на биоэквивалентность

Испытание на биоэквивалентность проводят на 6 собаках с использованием мягких капсул с циклоспоринсодержащей микроэмульсией (испытываемые капсулы), полученных в примере 1, причем каждая капсула содержит 100 мг циклоспорина, и использованием для сравнения эталонных капсул Sandimmun Neoral фирмы Novartis. Испытание на биоэквивалентность проводят согласно схеме кроссоверного исследования 2×2 с использованием метода латинского квадрата.

Таблица 5
Группа	Субъект	Фаза
		I	II
1	А, В, С	Эталон	Испытываемые
2	D, E, F	Испытываемые	Эталон

Шесть собак произвольно разделяют на две группы по 3 особи и метят в алфавитном порядке. Каждой собаке вводят перорально вышеописанную капсулу, содержащую 100 мг циклоспорина. Между двумя обработками обеспечивают период вымывания в одну неделю. Экспериментальных животных не кормят, начиная с полудня накануне дня испытания. В день испытания испытываемые и эталонные капсулы вводят животным перорально на пустой желудок и не дают ни корма, ни воды в течение 4 часов после введения. Животных кормят через 4 часа после введения.

Отбирают 2 мл венозной крови из головной вены с использованием обработанных гепарином шприцов в моменты времени 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 6,0, 8,0 и 12,0 часов после введения испытываемых и эталонных капсул. Отобранные образцы крови сразу же замораживают при -60°С. Концентрацию циклоспорина в крови измеряют с использованием радиоиммуноанализа (RIA). Результаты приводятся на фиг.3. Фармакокинетические параметры испытываемых и эталонных капсул вычисляют на основании данных фиг.3. Результаты приводятся в табл.6.

Таблица 6 Фармакокинетические параметры испытываемых и эталонных капсул
	Площадь под кривой (час. нг/мл)	Cmax (нг/мл)	Тmax (час)
Эталонные	8290,6	1241,1	1,33
Испытываемые	7649,7	1189,9	1,25
Отклонение, %	-7,73%	-4,13%	-6,25%

Как видно из экспериментальных примеров, предконцентрат микроэмульсии по настоящему изобретению образует устойчивую микроэмульсию с частицами дисперсной фазы размером 30 нм и менее и имеет низкую реакционную способность в отношении желатиновой оболочки мягких капсул. Предконцентрат микроэмульсии по настоящему изобретению может содержать гидрофильные и белковые лекарственные средства, а также гидрофобные лекарственные средства, плохо растворимые в воде, и обеспечивает устойчивость при хранении композиции, поскольку во время составления не взаимодействует с желатиновой оболочкой капсул.