раствор для инъекций

Формула изобретения

Раствор для инъекций, содержащий ацизол и воду для инъекций, отличающийся тем, что он содержит дополнительно уксусную кислоту при следующем содержании ингредиентов:

Ацизол	60-120 г
Уксусная кислота	5-10 мл
Вода для инъекций	До 1000 мл

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к улучшенной инъекционной лекарственной форме ацизола, обладающего антидотными свойствами при отравлении монооксидом углерода (СО).

Препарат "Ацизол" [бис (1-винилимидазол) цинк диацетат] был специально разработан для защиты организма от токсического действия монооксида углерода и оказания медицинской помощи людям, пострадавшим при пожарах (патент РФ №2038079, МПК А 61 К 31/315, 1995 г.). Он применяется как в лечебных, так и профилактических (защитных) целях. Введение ацизола пострадавшим непосредственно на месте аварии повышает их шансы на выживание при тяжелых формах интоксикации СО, способствует успеху последующих медицинских мероприятий (оксигенобаротерапия, симптоматическая медикоментозная терапия). С профилактической целью Ацизол может применяться при высоком риске ингаляции СО и других продуктов термоокислительной деструкции, что наиболее важно для людей, участвующих в ликвидации последствий аварий, сопровождающихся пожарами.

Известна инъекционная лекарственная форма ацизола - 6% раствор в 0,5% растворе новокаина (см. выше указанный патент).

Недостатком этой лекарственной формы является ограниченность в возможности ее использования из-за аллергенности (непереносимость новокаина) и сравнительно невысокая ее стабильность (не более 1 года).

Задача изобретения - водная инъекционная форма ацизола, исключающая использование аллергенных веществ и более стабильная при хранении.

Указанная задача решается инъекционной формой состава:

Ацизол	60,0-120,0 г
Уксусная кислота	5,0-10,0 мл
Вода для инъекций	до 1000 мл

Нижеследующие примеры иллюстрируют получение инъекционных растворов и их фармакологическую активность и стабильность инъекционной формы при хранении.

Фармакологические испытания подтверждают биоэквивалентность предлагаемой лекарственной формы.

Испытания проводились в соответствии с методическими указаниями по экспериментальному изучению фармакологических средств. Обладающих свойствами антидотов (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., Минздрав РФ, "Ремедиум", с.340-345).

Наблюдения за сохранностью препарата показали его стабильность в течение 27 месяцев (см. таблицу 3).

Приготовление инъекционных растворов:

Пример 1. В 800-850 мл воды для инъекций вносят 5 мл уксусной кислоты (ГОСТ 61-75), затем 60.0 г ацизола, перемешивают и раствор доводят объем до 1 л водой для инъекций.

Полученный раствор фильтруют от механических примесей, а затем подвергают стерилизующей фильтрации через фильтр с диаметром пор 0,2 микрона. Подлежащий розливу в асептических условиях раствор представляет собой бесцветную прозрачную жидкость с рН 5-6.

Пример 2. К 800-850 мл воды для инъекций добавляют 10 мл уксусной кислоты (ГОСТ 61-75), затем 120.0 г ацизола, перемешивают и раствор доводят объем до 1 л водой для инъекций. Далее как в примере 1.

Изучение антидотной эффективности Ацизола при внутримышечном применении

Эксперименты выполнялись на белых беспородных мышах-самцах массой 20-22 г. Животным опытной группы за 35-40 мин до начала затравки внутримышечно вводили ампульный раствор Ацизола в дозе 60 мг/кг, разведенный дистиллированной водой до необходимой концентрации. При этом объем вводимого раствора составлял 0.1 мл на 10 г массы тела. Животным контрольной группы вводили 0.9% раствор хлористого натрия (физиологический раствор) в таком же объеме. Обе группы животных подвергали статической затравке оксидом углерода в гермокамере типа Б. Курляндского объемом 200 л при концентрации СО 6.0 г/м ³ и экспозиции 30 минут. Учитывалось число погибших и выживших животных в каждой группе. Наблюдение за животными, выжившими в ходе затравки, осуществляли на протяжении 14 дней. Достоверность отличий оценивали с использованием точного метода Фишера для четырехпольной таблицы (В.С.Генес, 1964). Обобщенные результаты экспериментов представлены Табл.1.

Таблица 1
Антидотная эффективность препарата "Ацизол" при затравке мышей СО
Серия эксперимента	Контроль (без защиты)	Летальность, %	Опыт (защита Ацизолом)	Летальность, %
1	0/20	100	10/10	50
2	0/20	100	9/11	55
3	1/19	95	11/9	45
4	2/18	90	10/10	50
5	1/19	95	11/9	45
Примечание: в числителе - число выживших после затравки животных; в знаменателе - число погибших после затравкам животных

Во всех сериях опытов различия по выживаемости животных контрольной и опытной групп были достоверны при Р<0.001. Достоверных отличий по выживаемости животных опытных групп не отмечено во всех сериях исследований.

В опытах на беспородных белых крысах-самцах массой 180-220 г животным за 35-40 минут до опыта однократно внутримышечно вводили ампульный раствор Ацизола в дозе 30 мг/кг. Контрольной группе животных вводился физиологический раствор в аналогичном объеме. Затравка животных оксидом углерода осуществлялась статическим способом в гермокамере объемом 0.5 м³. В камере затравочного комплекса создавали концентрации СО в диапазоне от 3.14 до 10.4 г/м³. В каждом из опытов экспозиция составляла 30 минут. Учитывалось число погибших и выживших животных в каждой группе. Результаты экспериментальных исследований защитной эффективности Ацизола в опытах на крысах представлены Табл.2.

Таблица 2
Влияние Ацизола на выживаемость белых крыс при острых 30-минутных ингаляционных затравках оксидом углерода
Концентрация СО, г/м3	Контроль (без защиты)			Опыт (защита Ацизолом)
	Число животных в группе	Число выживших животных	Леталь-ность, %	Число животных в группе	Число выживших животных	Леталь-ность, %
3.14	6	6	0	6	6	0
4.19	6	5	17	6	6	0
5.25	6	4	33	6	6	0
6.23	6	2	67	6	5	17
8.36	6	1	83	6	3	50
10.41	6	0	100	6	0	100

Расчет токсикометрических параметров СО проводился по методу пробитанализа в соответствии с "Рекомендациями по статической обработке результатов экспериментально-токсикологических исследований" (М., 1965).

Защитный индекс для препарата "Ацизол" составил: