применение гормональной композиции, содержащей сочетание эстрогена и прогестагена

Формула изобретения

1. Применение гормональной фармацевтической композиции, содержащей от 0,5 до 3,0 мг эстрогена, выбранного из группы состоящей из свободного эстрадиола, этерифицированного эстрадиола и конских конъюгированных эстрогенов, от 1,5 до 3,75 мг номегестрола ацетата и фармацевтических наполнителей, пригодных для перорального введения для изготовления лекарственного средства для лечения эстрогенной недостаточности у женщин в период менопаузы.

2. Применение гормональной фармацевтической композиции, содержащей от 0,5 до 3,0 мг эстрогена, выбранного из группы состоящей из свободного эстрадиола, этерифицированного эстрадиола и конских конъюгированных эстрогенов, от 1,5 до 3,75 мг номегестрола ацетата и фармацевтических наполнителей, пригодных для перорального введения для изготовления лекарственного средства предназначенного для прекращения овуляции.

3. Применение по любому из п.1 или 2, где эстроген представляет собой сложный эфир эстрадиола.

4. Применение по п.3, где сложный эфир эстрадиола представляет собой валерат эстрадиола.

5. Применение по любому из пп.1-4, где гормональная фармацевтическая композиция включает 1,5 мг свободного эстрадиола.

6. Применение по п.3, где гормональная фармацевтическая композиция включает 2 мг сложного эфира эстрадиола.

7. Применение по любому из п.1 или 2, где гормональная фармацевтическая композиция включает 0,625 мг конских конъюгированных эстрогенов.

8. Применение по любому из пп.1-7, где гормональная фармацевтическая композиция включает 2,5 мг номегестрола ацетата.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к области медицины, более конкретно к применению гормональной композиции, содержащей сочетание эстрогена и прогестагена.

Более точно, предметом данного изобретения являются новые фармацевтические композиции, полученные в результате эстроген-прогестагенного сочетания для коррекции эстрогенного дефицита в течение естественной или искусственной менопаузы с целью прекращения овуляции у женщин во время периода овариальной активности, избегающих возобновления кровотечения.

В частности, предметом данного изобретения является сочетание эстрогена и прогестагена, отличающееся тем, что оно состоит из разовых доз, включающих сочетание прогестагена и экстрогена, при этом оба компонента одновременно присутствуют в каждой лекарственной дозе.

Это сочетание предназначено для перорального введения.

Известно, что продолжительность жизни женщин менее чем за столетие увеличилась с 50 до 80 лет, в то время как средний возраст для наступления менопаузы остался прежним. Поэтому женщины проводят треть своей жизни в состоянии эстрогенной недостаточности, что вызывает повышенный риск остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний.

Последовательное восполняющее лечение менопаузы устраняет климактерическую симптоматологию, предотвращает возникновение остеопороза и других заболеваний. Оно вызывает искусственные циклы с последующим возобновлением кровотечений. Эта терапевтическая схема вполне конкретно подходит женщинам, у которых менопауза наступила недавно, но не всегда хорошо переносится в течение длительного периода, что частично объясняет более низкие результаты лечения (Drapier Faure E.; Gynecologie. 1992, 43: 271-280).

Для устранения этого недостатка разработаны усовершенствованные комбинированные сочетания, в которых два компонента вводят одновременно, при этом прогестаген постоянно подавляет пролиферативное действие эстрогена на эндометрий, вызывая его атрофию и, вследствие этого, отсутствие возобновления кровотечения (Hargrove J.T., Maxson W.S., Wentz A.C., Burnett L.S., Obstet Gynecol, 1989, 73:606-612).

Эта схема с отсутствием периодов лучше всего подходит женщинам, у которых менопауза давно в прошлом. Она может быть прописана в виде курсов последовательных сочетаний с целью улучшения длительных результатов лечения менопаузы заместительной терапией гормонами.

Дозу прогестагена, применяемую при комбинированном заместительном лечении, обычно определяют исходя из дозы, как правило, применяемой в последовательных схемах. Выбранная доза - это доза, вызывающая в течение длительного времени менее 1% эндометриальной гиперплазии при введении с перерывами прогестагена свыше 10 дней на цикл у женщин, в период постменопаузы и получающих замещающую терапию эстрогенами (Whitehead et al., J.Reprod. Med., 1982. 27: 539-548, Paterson et al., Br. Med.J., 1980, 22 March: 822-824).

При комбинированном лечении эти прогестагены применяют в половинной дозе, которая считается эффективной при последовательном лечении, как, например, микронизированный прогестерон, такой как дидрогестерон (Fox Н., Baak J., Van de Weijer P., Alazzawi E., Paterson M., Johnson A., Michell G., Barlow D., Francis R., International Congress on the Menopause, Stockholm, 20-24 June 1995, abstr 119) и медроксипрогестерона ацетат (Bocanera R., Ben J., Cofone M., Guinle I., Mailand D., Sosa M., Poudes G., Roberti A., Biso Т., Ezpeleta D., Puche R., Tozzini R., 7th International Congress on the Menopause, Stockholm, 20-24 June, 1995, abst 40), применяемые в дозах 100, 10 и 5 мг/день соответственно, с обнадеживающими результатами на клиническом и эндометриальном уровне.

Среди прогестагенов одним из наиболее эффективных оказался номегестрола ацетат. Номегестрола ацетат представляет собой неандрогенный прогестаген, получаемый из 19-норпрогестерона, его применение при последовательном введении во время менопаузы в дозе, составляющей 5 мг/день, 12 дней на цикл, в сочетании с различными типами эстрогенов позволяет предотвратить эндометриальную гиперплазию, как показывают множественные исследования 150 женщин в течение года (Thomas J.L., Bernard A.M., Denis C., 7 th International Congress on the Menopause, Stockholm, 20824 June 1993, abstr 572).

Отсутствие гиперплазии подтверждается исследованиями, в которых номегестрола ацетат вводили женщинам, получавшим эстрадиол подкожно, в такой же дозе, 14 дней на цикл (Bernard А.М. et al. Comparative evaluation of two percutaneous estradiol gels in combination with nomegestrol acetate in hormone replacement therapy. XIV World Congress of Gynecology and Obstetrics, FIGO, Montreal, 24-30 September 1994).

Комбинированное лечение чаще всего проводят непрерывно, т.е. без перерыва, однако некоторые люди предпочитают лечение с перерывами, например, 25 дней в месяц (Birkauser М. et al.; Substitution hormonale: une indication bien posee et des schemas de traitement individuels sont determinants pour le succes du trautment, Med. et Hyg., 1995, 53: 1770-1773). Целью терапевтических перерывов является устранение ингибирования, которое оказывают прогестагены соединения на синтез рецептеров эстрадиола и прогестерона, и избежание, таким образом, снижения восприимчивости гормонозависимых тканей.

Прогестероном, применяемым в соответствии с настоящим изобретением, является номегестрола ацетат, проявляющий активность при пероральном введении.

Применяемый эстроген представляет собой свободный или этерифицированный эстрадиол или конские конъюгированные эстрогены, вводимые в соответствии с составом, активным при пероральном введении, в частности, эстрадиола валерат.

Номегестрола ацетат и свободный или этерифицированный эстрадиол или конские конъюгированные эстрагены вводятся в виде одной из форм, позволяющих пероральное введение: желатиновые капсулы, капсулы, пилюли, порошковые саше, таблетки, таблетки с покрытием, таблетки с сахарным покрытием и т.д.

Настоящее изобретение отличается тем, что оно относится к новому эстрогенпрогестагенному сочетанию, активному при пероральном введении и вводимому комбинированным способом. Предметом настоящего изобретения также является его применение для коррекции эстрогенного дефицита для предупреждения остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний у женщин, находящихся в период постменопаузы, или для прекращения овуляции у женщин во время периода овариальной активности.

Композиции в соответствии с данным изобретением, основанные на номегестроле и свободном или этерифицированном эстрадиоле или конских конъюгированных эстрогенах, вводят непрерывно или с перерывами, от 21 до 25 дней в месяц.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления данного изобретения композиции содержат 1,5-3,75 мг номегестрола ацетата и 0,5-3 мг свободного или этерифицированного эстрадиола или конских конъюгированных эстрогенов. Предпочтительно оптимальные составы содержат 2,5 мг номегестрола ацетата, смешанного с 1,5 мг свободного эстрадиола или 2 мг сложного эфира эстрадиола, или 0,625 мг конских конъюгированных эстрогенов в суточной дозе.

Способ комбинированного введения может быть вызван несколькими терапевтическими назначениями. У женщин в период постменопаузы эстропрогестероновое сочетание предназначено компенсировать функциональные нарушения, вызываемые гипоэстрогенизмом менопаузы при сохранении атрофии эндометрия и избежания при большей части нарушений возобновления кровотечения.

У женщин в период овариальной активности, молодых или у женщин, находящихся в возрасте, предшествующем менопаузе, циклическое введение гормонального сочетания способно прекратить овуляцию и оказывать контрацептивное действие, поскольку было установлено, что номегестерол способен прекратить пик овуляции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), начиная с 1,25 мг/сутки (Bazin В. et al., Effect of nomegestrol acetate, a new 19-norprogesterone derivative on pituitary ovarian function in women. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1987, 94-1199-1204). При введении гормонального сочетания с контрацептивной целью задачей номегестрола ацетата является прекращение овуляции, а эстрогенного соединения - компенсировать гипоэстрогению и обеспечить лучший контроль за циклом.

Предметом настоящего изобретения также является способ получения новых фармацевтических композиций.

Способ получения в соответствии с данным изобретением включает смешивание активных ингредиентов: номогестрола ацетата и свободного или этерифицированного эстрадиола или конских конъюгированных эстрогенов с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми нетоксичными инертными наполнителями.

Из наполнителей следует упомянуть связывающие и солюбилизирующие агенты, агенты для прессования, дезинтегрирующие агенты и агенты, понижающие трение.

Эта смесь может быть подвергнута прямому прессованию или нескольким стадиям прессования для получения таблеток, поверхность которых при желании может быть защищена пленкой, нанесением лака или покрытия. Получение таблеток путем прямого прессования позволяет максимально уменьшить пропорцию разбавителей, связующих, дезинтегрирующих агентов, понижающих трение.

Получение желатиновых капсул может быть осуществлено путем смешивания активных ингредиентов с инертным разбавителем и агентом, понижающим трение.

В частности, таблетки содержат разбавляющие массу агенты, такие как лактоза, сорбит для прямого прессования, выпускаемый под названием "Nepsorb 60", "Palatinite", представляющий собой зарегистрированный товарный знак для обозначения эквимолярной смеси изомера -D-глюкопиранозидо 1,6-маннита и -D-глюкопиранозидо 1,6-глюцитола, кристаллизованного с двумя молекулами воды, маннита, сорбита или смеси лактозы/поливинилпирролидона, выпускаемого под названием "Ludipress".

Связующие для прессования в основном представляют собой различные виды микрокристаллической целлюлозы, например, коммерчески доступные под названием "Avicel PH 101" или "Avicel PH 102".

Поливинилпирролидон играет важную роль и облегчает агломерацию порошков и прессуемость массы. Для этой цели применяют поливинилпирролидоны, имеющие молекулярную массу 10000-30000, такие как Povidone, Kollidon марки 12-30.

Смесь также содержит понижающие трение или антиэлектростатические агенты для того, чтобы порошок не агломерировался в загрузочных воронках. В этом отношении могут быть упомянуты коллоидные окиси кремния, выпускаемые под названием "Aerosil 100" или "Aerosil 200"

Смесь также содержит дезинтегрирующие агенты, обеспечивающие расщепление или крошение, соответствующее фармацевтическим стандартам. В качестве подходящих дезинтегрирующих агентов могут быть упомянуты полимеры поперечно-сшитых винилпирролидонов, например, выпускаемые под названием "Polyplasdone" или "Polyclar AT", карбоксиметиламидоны, выпускаемые под названием "Amigel" или "Explotab", поперечно-сшитые карбоксиметилцеллюлозы или кроскармелозы, например, соединения, выпускаемые под названием "AC-DI-SOL".

Кроме того, препарат содержит смазывающие агенты, облегчающие прессование и выброс таблеток из прессующей таблеточной машины. В качестве смазывающих агентов могут быть упомянуты глицерин пальмитостеарат, выпускаемый под названием "Precirol", стеарат магния, стеариновая кислота или тальк.

После прессования на таблетки может быть нанесено покрытие для обеспечения лучшего хранения или уменьшения их клейкости.

Покрытие получают из целлюлозы, например фталата целлюлозы (Sepifilm, Pharmacoat), поливинила типа Sepifilm ECL или сахарозы, такой как сахар для сахарного покрытия типа (окрашенного) Sepisperse DR, AS, АР OR К.

Кроме того, таблетки с покрытием или без него могут быть окрашены поверхностно или в массе растительными или синтетическими красителями (например, хинолиновый желтый лак или Е 104).

Пропорции различных компонентов варьируются в соответствии с типом получаемой таблетки.

Содержание активных ингредиентов может составлять 1,5-3,75 мг номегестрола ацетата и 0,5-3 мг свободного или этерифицированного эстрадиола или конских конъюгированных эстрогенов. Содержание разбавителей составляет 20-75% от общей массы; агентов, понижающих трение - 0,1-2% от общей массы, связующих агентов для прессования 2-20%, поливинилпирролидона 0,5-15%, дезинтегрирующих агентов - 2-5,5% для поперечно-сшитого поливинилпирролидона или карбоксиметиламидона, 2,0-3,0% для кроскармелозы.

Содержание смазывающего агента варьируется в виде функции от типа агентов от 0,1 до 3,0%.

Композиции в соответствии с данным изобретением вводят один раз в сутки. Однако в зависимости от терапевтических требований доза может быть разделена пополам (дважды в сутки) или, наоборот, повторена (две таблетки в сутки).

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его.

ПРИМЕР 1

Таблетки, содержащие 4 мг активного ингредиента
Активные ингредиенты - эстрадиол	1,5 мг
- номегестрола ацетат	2,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза (выпускаемая под названием "Avicel PH 102")	22.4 мг
Лактоза	60 мг
Поливинилпирролидон	8,4 мг
Коллоидная окись кремния	1,2 мг

Глицерин пальмитостеарат	3,6 мг
Краситель Е 104	0,4 мг
в готовой таблетке, средний вес которой составляет	100 мг.

ПРИМЕР 2

Исследование клинической толерантности по двум непрерывным комбинированным схемам заместительной терапии гормонами во время менопаузы

Пилотные исследования проводят более 24 недель в двух параллельных группах, подвергаемых лечению А и С:

Лечение А

- 2,5 мг/сутки номегестрола ацетата ежедневно + 1,5 мг/день 17-эстрадиола подкожно ежедневно.

- Номегестрола ацетат вводят в виде таблеток, а подкожный 17-эстрадиол - в виде геля

Лечение С

2,5 мг/сутки номегестрола ацетата ежедневно + 2 мг/сутки зстрадиол валерата ежедневно.

- Эстрадиол валерат вводят в виде таблеток.

Целью пилотного исследования является оценка эндометриальной клинической толерантности во время осуществления двух схем заместительной терапии гормонами при так называемой "менопаузе без периодов", включающих непрерывные комбинированные виды лечения А или С. Эндометриальную клиническую толерантность определяют исходя из наличия или отсутствия вагинальных кровотечений, их интенсивности, частоты, из данных, полученных в результате эндовагинального эхографического исследования и т.д.

Другой целью данного исследования является также определение общей клинической толерантности (масса, кровяное давление, состояние молочной железы), биологической толерантности (Formule Numeration Sanguine (анализ крови), гликемия, холестерин...), а также наблюдение за лечением.

Выбор участников исследования осуществляют в виде функции критериев по "включению". Эти критерии относятся:

- к менопаузе:

включают женщин старше 50 лет, имеющих естественную менопаузу, клинически выражаемую аменореей в течение более 12 месяцев и менее 10 лет, при этом их естественная менопауза подтверждается биологически количественным анализом фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола (т.е. плазматический фолликулостимулирующий гормон 20 IU/I, плазматический Е₂ 0,11 нмол/л);

- к женщинам:

включают женщин, не подвергавшихся гистерэктомии, индекс Quetelet масса в кг/(рост в м)² ) которых составляет 27, имевших регулярные циклы перед менопаузой, никогда не подвергавшихся заместительной терапии гормонами в связи с менопаузой или хорошо клинически переносящих заместительную терапию гормонами (отсутствие аномального кровотечения), прерывавшихся более чем на 6 недель, имеющих толщину эндометрия, измеряемую с помощью эндовагинальной эхографии, 5 мм, принимающих идею заместительной терапии гормонами во время менопаузы, предпочитающих заместительную терапию гармонами без периодов, (одобряющих) эстропрогестероновую терапию по меньшей мере в течение 6 месяцев, сотрудничающих: согласных подчиняться требованиям исследования, чей психический и интеллектуальный профиль позволяет вести хорошее наблюдение за лечением, подвергавшихся маммографии на протяжении менее года до даты включения.

В начале лечения пациентки получают первоначальную консультацию (C₁), целью которой является проверка соответствия критериям по включению, удостоверение нормальности эндовагинальной эхограммы и получение расписки от пациентки относительно ее участия.

Промежуточную консультацию (C₂) проводят между 9-ой и 11-ой неделями лечения, ее целью является подтверждение того, что клиническая толерантность молочной железы и эндометрия является хорошей относительно лечения.

Наконец, заключительную консультацию (С₃) проводят на протяжении 24-ой недели лечения.

Пациенты, желающие продолжить исследование, могут получить такое же эстрогенпрогестагенное лечение в течение еще 24 недель по такой же терапевтической схеме. Таким образом, продление исследования позволяет получить его полное наблюдение за период, превышающий 48 недель.

АНАЛИЗ ИССЛЕДОВАНИЯ

РЕЗУЛЬТАТЫ I

Прилагаемые Таблицы I и II показывают различие с точки зрения результатов по аменорее (т.е. отсутствие кровотечения от 0 до 24 недель) и толерантности молочной железы и/или эндометрия в виде функции эстрогена.

ТАБЛИЦА I: Лечение А

Номегестрола ацетат + 17-эстрадиол подкожно

Таблица I: Лечение А
Длительность менопаузы амено/месяц	Проводилась ли заместительная терапия гормонами ранее	Начало лечения	Продолжитель- ность лечения, недели	Толщина эндометрия до/после мм	Комментарии
72	Нет	17.10.94	24 24 доп.	2/2	аменорея, толщина эндометрия после 48 недель лечения = 2
82	Нет	04.11.94	24 дополн.	3/3	Аменорея
26	Да хорошая толерантность	09.01.95	24 дополн.	3/3	Аменорея
108	Нет	16.01.95	24 дополн.	1/ 4	Аменорея
48	Нет	13.02.95	24	3/2	1 случай кровотечения на 42-ой день (несколько капель) между 1-ой и 6-ой неделями, напряжение в груди и боль минимальной интенсивности с 1-ой по 22-неделю (7 дней в неделю). Дополнительное лечение не проводилось: не собрала набор для лечения из-за отпуска, проходила такое же лечение вне протокола
24	Нет	10.03.95	24 дополн.	2/5	аменорея, напряжение и боль в груди легкой интенсивности с 6-ой по 12-ю неделю (7 дней в неделю)
55	Да, хорошая толерантность	20.03.95	24 дополн.	4/8	Аменорея
27	Да, хорошая толерантность	08.05.95	24	3/5	аменорея, дополнительное лечение не проводилось: не собрала набор для лечения из-за отпуска, проходила такое же лечение вне протокола

ТАБЛИЦА 1 (продолжение)
90	Да хорошая толерантность	10.04.95	24 дополн.	4/4	Аменорея
13	Да хорошая толерантность	03.07.95	24 дополн.	1 во время лечения	Аменорея
99	Да хорошая толерантность	24.04.95	24 дополн.	1/4	Аменорея
21	Да хорошая толерантность	26.06.95	24 дополн.	4 во время лечения	Аменорея
96	?	29.05.95	24 дополн.	2 во время лечения	Аменорея
65	Да хорошая толерантность	10.05.95	24 дополн.	1/3	аменорея, 10 случаев (4 дня в неделю) боли в груди минимальной интенсивности
13	Нет	12.06.95	прекращено на 6-ой нед.	3 не измерялась	непрерывное легкое кровотечение, начиная с 5-ой недели до прекращения лечения
38	Да хорошая толерантность	10.07.95	24 дополн.	2 во время лечения	Аменорея
Дополн. = 24 дополнительным неделям лечения

ВЫВОДЫ

Из 16 пациенток, получавших лечение:

- 1 пациентка прекратила участие в испытании, т.е. 6%

- 15 пациенток закончили испытание через 24 недели, т.е. 94%

- 13 пациенток продолжили лечение (24 дополнительных недели), т.е. 81%.

В двух случаях пациентки не продолжили лечение по причинам, не зависящим от него, пациентки продолжили такое же лечение вне протокола.

ТАБЛИЦА II: Лечение С

Номегестрола ацетат + эстрадиол валерат перорально

ТАБЛИЦА II: Лечение С
Продолжительность менопаузы амено/месяц	Проводилась ли заместительная терапия гормонами ранее	Начало лечения	Продолжитель- ность лечения, недели	Толщина эндометрия до/после мм	Комментарии
12	Нет	21.11.94	Прекращено на 8-ой неделе	4/* * = не измерялась контрольной эхографией	аменорея, напряжение и боль в груди легкой интенсивности со 2-й по 8-ю неделю, ПРЕКРАЩЕНО по причине высокого абдоминально-тазового напряжения, вызванного увеличенным размером субсерозной фибромы: эхография до лечения = 37 мм, через 8 недель после лечения = 75 мм
46	Да хорошая толерантность	28.11.94	24 дополнит.	3/6	1 случай кровотечения (31 день) между 5-й и 9-й неделей (несколько капель)
31	Да хорошая толерантность	28.11.94	Прекращено на 10-й неделе	2 не измерялась	аменорея, прекращено по причине бессонницы, нервозности и болей в нижних конечностях
60	Да хорошая толерантность	30.01.95	24 дополнит.	4/2	аменорея, напряжение и боль в груди легкой интенсивности со 2-ой недели лечения до 19-й недели
121	Да хорошая толерантность	06.02.95	Прекращено на 9-й неделе	3 не измерялась	1 случай кровотечения низкой интенсивности (16дней) с 6-й недели, напряжение груди минимальной интенсивности со 2-й по 8-ю неделю, ПРЕКРАЩЕНО по причине головных болей, ночного потения и кровяного давления 17/10
36	Да хорошая толерантность	06.02.95	24	4* не измерялась контрольной эхографией	Аменорея, 23 случая напряжения в груди 7 дней/неделя, продолжение невозможно из-за снижения дозы эстрогена по причине напряжения в груди
ТАБЛИЦА II (продолжение)
47	Да хорошая толерантность	27.02.95	24 дополнит.	2/2	аменорея, 6 случаев напряжения и боль в груди легкой интенсивности (2 дня/неделя)
62	нет	13.03.95	24 дополнит.	1/ 4	Аменорея
74	Да хорошая толерантность	20.03.95	24 дополнит.	4/6	Аменорея
110	Да хорошая толерантность	08.05.95	Прекращено на 18-й неделе	2 не измерялась	аменорея до 12 недель, затем 1 случай кровотечения (41 день) до прекращения лечения
16	Да хорошая толерантность	22.05.95	24 дополнит.	1 во время лечения	Аменорея
60	Да хорошая толерантность	12.06.95	прекращено на 16-й неделе	2/3	4 случая кровотечения низкой интенсивности ( 6 дней/неделя), 5 случаев боли в груди средней интенсивности (6 дней/неделя), ПРЕКРАЩЕНО по причине мастита и абсцесса груди
11	Нет	19.06.95	24 дополнит.	2 во время лечения	1 случай кровотечения - 12 дней (несколько капель)
38	Да хорошая толерантность	03.07.95	прекращено на 4-й неделе	5 не измерялась	1 случай кровотечения низкой интенсивности (11 дней) до прекращения лечения

ВЫВОДЫ

Из 14 пациенток, получавших лечение:

- 6 пациенток прекратили участие в испытании, т.е. 43%

- 8 пациенток закончили испытание через 24 недели, т.е. 57%

- 7 пациенток продолжили лечение (24 дополнительные недели), т.е. 50%

% аменореи (т.е. отсутствие кровотечения в течение 24 недель) = 43%

РЕЗУЛЬТАТЫ II

A - НАБЛЮДЕНИЕ

Существенного различия между группами А и С не наблюдается, в то же время на протяжении лечения А наблюдается меньшее количество дней отмены лечения на протяжении всех 24 недель испытания.

В - ЭНДОМЕТРИАЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ

Наиболее существенная абсолютная процентная величина аменореи наблюдается в группе А, при этом существенное различие наблюдается в фазе II (с 13-й по 24-ю неделю лечения). Как описано в литературе, со временем процентная величина аменореи увеличивается, поэтому в группе С она составляет 35,3% на протяжении первых 12 недель лечения и 46,1% 12 недель.

Прилагаемые Таблицы III, IV и V иллюстрируют полученные результаты.

АМЕНОРЕЯ

Анализ лечения

ТАБЛИЦА III:Фаза I/недели 1-12
		Всего		Группа А		Группа С		Р
		№	%	№	%	№	%
Аменорея	да	19	37,2%	9	50%	6	35,3%
	нет	32	62,7%	9	50%	11	64,7%	0,316
Выделения	да	32	62,7%	9	50%	11	64,7%
	нет	19	37,2%	9	50%	6	35,3%	0,316

Ни одна из пациенток не страдала от метроррании во время фазы I

		Всего				Группа А				Группа С				Р
		№		Среднее± неделя (мин:макс)		№		Среднее± неделя (мин:макс)		№		Среднее± неделя (мин:макс)
Общая про- должительность кровотечения (дни)		51		9,1±2,1 0-70		18		9,1±4,5 0:70		17		8,9±2,7 0:31		0.412
Средняя интенсив- ность		51		0,8±0,1 0:2		18		0,7±0,2 0:2		17		0,9±0,2 0:2,5		0,446
Количество недель кровотечения		51		2,1±0,4 0:10		18		1,8±0,7 0:10		17		2,1±0,5 0:7		0,552
Общее количество случаев		51		1,2±0,2 0:6		18		1±0,3 0:4		17		1,2±0,4 0:6		0,434
ТАБЛИЦА IV:Фаза II/недели 13-24
			Всего				Группа А				Группа С				Р
			№		%		№		%		№		%
Аменорея	да		20		42,5%		12		66.7%		6		46,1%
	нет		27		57,4%		6		33,3%		7		53,8%		0,006
Выделения	да		27		57,4%		6		33.3%		7		53,8%
	нет		20		42,5%		12		66,7%		6		46,1%		0,006

Ни одна из пациенток не страдала от метроррании во время фазы II

	Всего		Группа А		Группа С		Р
	№	Среднее± неделя (мин:макс)	№	Среднее± неделя (мин:макс)	№	Среднее± неделя (мин:макс)
Общая про- должительность кровотечения (дни)	47	13,9±3,1 0:75	18	6,2±3,3 0:42	13	18,5±7,7 0:75	0.013
Средняя интенсив- ность	47	0,9±0,1 0:2	18	0,6±0,2 0:2,33	13	1,0±0,3 0:2	0,055
Количество недель кровотечения	47	2,9±0,6 0:12	18	1,3±0,6 0:9	13	3,3±1,2 0:11	0,007
Общее количество случаев	47	1,3±0,3 0:7	18	0,6±0,3 0:6	13	1,1±0,5 0:7	0,002

ТАБЛИЦА V
% между С1 и С3	Всего		Группа А		Группа С		Р
	№	Среднее± неделя (мин:макс)	№	Среднее± неделя (мин:макс)	№	Среднее± неделя (мин:макс)
Аланинаминотранс- феразатрансаминаза	43	-23,1%±5,2% -88,2%:85,7%	17	-19,0%±3,8% -50%:7,1%	11	-31,2%±13,2% -88,2%:29,4%	0,936
Фолликулостимули- рующий гормон	45	-74,1%±4,9% -98,4%:69,2%	18	-72,2%±5,5% -98%:24,8%	12	-78,2%±9,6% -98,4%:22,8%	0,405
Эстрадиол (пг/мл)	40	432%±68,5% -54%:1640%	15	567%±118,7% -16%:1320%	10	609%±163,6% -54,3%:1640%	0,036

Относительное колебание уровня эстрадиола в обеих группах весьма существенное (% = 567% в группе А и 609% в группе С), р=0,04.

Таблица VI иллюстрирует другое проведенное испытание.

Интересно отметить, что в этом испытании процентное количество пациенток с абсолютной аменореей (включая все виды эстрогенотерапии), получавших номегестрола ацетат, увеличивается начиная с 3-го месяца лечения: 42,5% против 33,3%. При вышеупомянутом лечении необходимо ждать до 12-го месяца лечения, чтобы получить величину, составляющую 42% пациенток с аменореей, получаемую в данном испытании, начиная с 3-го месяца, при этом участники испытаний сравнимы с точки зрения возраста, массы тела и периода менопаузы.

Кроме того, в предыдущем испытании отмечается действие эстрогена, не обнаруживаемое в данном другом испытании. С другой стороны, данное испытание показывает действие дозы прогестеронового соединения на протяжении последних 9 месяцев лечения (чем ниже доза прогестагена соединения, тем выше контроль цикла).

Наконец, интересно отметить, что между наличием аменореи на 6-м месяце и толщиной эндометрия, измеряемой с помощью эндовагинальной эхографии, не существует корреляции; его толщина колеблется в среднем на +1,6 мм в течение 6 месяцев в обеих группах, проходящих лечение.

ТАБЛИЦА VI Характеристики пациенток
	Всего		Группа А		Группа С		Р
	№	Среднее± неделя (мин:макс)	№	Среднее± неделя (мин:макс)	№	Среднее± неделя (мин:макс)
Возраст	54	54,9±0,6 45:64	19	53,9±0,8 48:60	17	54,9±1,1 45:63	0.321
Продолжительность аменореи (месяцы)	54	56,1±5,0 7:134	19	48,5±7,7 12:108	17	50,7±7,7 11:121	0,309
Масса (кг)	54	60±1,1 42:85	19	61,6±1,2 51:70	17	60,8±2,2 12:76	0,149
Рост	54	1,61±0,01 1,47:1,75	19	1,62±0,01 1,57:1,75	17	1,61±0,02 1,47:1,75	0,449
Индекс Quetelet (кг/м2)	54	23,1±0,4 17,1:31,2	19 19	23,3±0,4 19,7:25,6	17 17	23,5±0,7 17,5:28,7	0,3182 0,136
Систолическое кро- вяное давление (мм рт.столба)	54	123,9±1,5 100:140		127,9±2,5 110:140		121,2±2,5 110:140
Диастолическое кро- вяное давление (мм рт.столба)	54	74,6±1,2 60:90	19	76,8±2 60:90	17	73,5±2,3 60:90	0,386

Заместительная терапия гормонами		Всего		Группа А		Группа С		Р
		№	%	№	%	№	%
Предыдущая заместительная терапия гормо- нами	Да Нет	17 37	31,5% 68,5%	9 10	47,4% 52,6%	14 8	82,3% 17,7%	0,046