применение гидрохлорида 1-фенил-1-(1-метилциклопентил)-4-пиперидино-2-бутин-1-ола в качестве средства, обладающего м1 холиноблокирующей активностью

Формула изобретения

Применение гидрохлорида 1-фенил-1-(1'-метилциклопентил)-4-пиперидино-2-бутин-1-ола(1)

-метилциклопентил)-4-пиперидино-2-бутин-1-ола в качестве средства, обладающего м1 холиноблокирующей активностью, патент № 2273478" SRC="/images/patents/195/2273478/2273478-4.gif" BORDER="0">

в качестве соединения, проявляющего выраженную избирательную активность в отношении центральных мускариновых рецепторов ацетилхолина, принадлежащих к подтипу M1.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, в частности к производному ряда ацетиленовых аминоспиртов гидрохлорид 1-фенил-1-(1'-метилциклопентил)-4-пиперидино-2-бутин-1-ола (1), обладающему выраженной способностью избирательно блокировать центральные мускариновые рецепторы ацетилхолина M₁ подтипа

-метилциклопентил)-4-пиперидино-2-бутин-1-ола в качестве средства, обладающего м1 холиноблокирующей активностью, патент № 2273478" SRC="" height=100 BORDER="0">

Холинэргическая система принимает участие в регуляции различных жизненно важных функций организма, нарушение которых приводит к возникновению патологических состояний, к числу которых относятся отравления веществами антихолинэстеразного действия, болезнь Паркинсона и Альцгеймера, язвенная болезнь, некоторые типы нарушения сердечного ритма. Среди мускариновых рецепторов ацетилхолина выявлены пять генетически обусловленных подтипов (Kubo Т. et al. Cloning sequencing and expression of complementary DNA encoding the muscarinic acetylcholine receptor, Nature, 1986, Vol. 323, №6087), отличающихся строением, локализацией и функциональной ролью, в то же время в формировании определенных патологических состояний прослеживается важная роль отдельных подтипов М-холинорецепторов (Зеймаль Э.В., Шелковников С.А. Мускариновые холинорецепторы. Л.: Наука, 1989, с.288). Применение лигандов, обладающих избирательными свойствами к определенным подтипам мускариновых рецепторов, основанное на различии их строения, способствует достижению результата лечения при отсутствии (минимализации) побочных действий. Дополнительное расширение круга лигандов, обладающих выраженной избирательностью к определенному подтипу, является источником новых лекарственных препаратов и одновременно служит расширению инструментария для изучения механизмов функционирования центральной нервной системы.

Известно, что к антагонистам ацетилхолина обратимого действия, обладающим высокой избирательностью к M₁-подтипу, относится препарат пирензепин, применяемый в медицинской практике в качестве противоязвенного средства и проявляющий цитопротективное действие (Реестр лекарственных средств России. Издание 3. М.: РЛС-2001, 2001. С.1048). Обладая высоким сродством к M₁ рецептору (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд.14. М.: Новая Волна. 2000. Т.1. С.215), пирензепин, однако, имеет низкую проницаемость через ГЭБ, что затрудняет его применение в фармакологических тестах, направленных на выявление функций ЦНС.

Задача настоящего изобретения состоит в применении низкотоксичного (Долго-Сабуров В.Б., Космачев А.Б., Либман Н.М. и др. Ru №2174510, приоритет от 15.11.1999) соединения 1, обладающего холинолитическим (Либман Н.М., Зацепин Э.П., Пашкевич Б.П. Ru №2155759, приоритет от 25.03.1998) действием, в качестве избирательного M₁-холиноблокатора центрального действия при системном введении с целью увеличения набора лигандов, используемых для изучения механизмов функционирования центральной нервной системы. Сущность изобретения иллюстрируется данными таблицы.

Таблица Холиноблокирующая активность (ЕД50) и избирательность мускариновых антагонистов к M1-холинорецепторам в условиях целостного организма
	Холиноблокирующая активность				Избирательность по отношению к M1 -ХР
	ЕД 50 мг/кг, М±м
	Пилокарпиновый тремор	Ареколиновый тремор	Пилокарпиновая саливация	СДНЧ	M2/M1	М3/M1	M4/M1
Препарат	M 1	M2	М3	М 4
Глипин	0,23	0,5	0,26	0,28	2,2	1,1	1,2
Амизил	2,25	2,67	2,24	2,2	1,2	1,0	1,0
Норглипин	8,34	17,9	2,72	8,2	2,1	0,3	1,0
Норакин	3,32	3,07	8,0	2,4	1,0	2,4	0,7
Пентифин	9,2	20	5,6	0,14	2,8	0,6	0,02
Амедин	1,38	3,58	2,3	0,56	2,6	1,7	0,4
Циклодол	5,4	22,4	4,1	2,1	4,1	0,8	0,4
Тропацин	13,3	21,4	22,6	5,6	1,6	1,7	0,4
Соединение 1	0,069	3,5	0,25	0,255	50,7	3,6	3,7

Эксперименты проводили на белых крысах массой от 180 до 200 г. Холиноблокирующую активность препаратов оценивали по антагонизму с действием холинопозитивных веществ и выражали с помощью показателя ЕД₅₀ - дозы, вызывающей эффект у 50% испытуемых животных. Избирательные М-холиноблокирующие свойства изучали в тестах по предупреждению пилокарпинового тремора, ареколинового тремора, пилокарпиновой саливации и специфических движений нижней челюсти (СДЧ). Указанные тесты, согласно литературным данным, отражают функцию соответственно M₁-, M₂-, М ₃- и М₄-холинорецепторов (Khrabrova A.V. und and. Antiparkinsonic activies of cholinoreceptor's substancies in dependence on their selectivities to M-cholinireceptor's subtypes, J.Neurochem, 1998, Vol.71, suppl. 1, s.21; Mayorga A.J. et al. Salamone Effects of striatal injections of 8-bromo-cyclic-AMP on pilocarpine-induced tremulous jaw movements in rats. Brain Research, 1999, Vol.829, p.180-184). С целью стандартизации уровня блокады холинорецепторов дозы холинопозитивных веществ для каждого теста подбиралась в предварительных экспериментах таким образом, чтобы ЕД₅₀ атропина во всех тестах примерно равнялась 1 мг/кг. В результате доза пилокарпина (тремор), ареколина (тремор), пилокарпина (саливация) и пилокарпина (СДЧ) составляли соответственно 75, 17, 35 и 4 мг/кг при внутрибрюшинном введении. Исследуемые холиноблокаторы вводили подкожно группам из 2-х крыс в 4-5 возрастающих (по логарифмической шкале) дозах за 30 минут до введения холинопозитивных веществ. Наблюдение за животными осуществляли в течение 10 минут. Результаты эксперимента учитывали в альтернативной форме (есть эффект - нет эффекта). Полученные данные использовали для расчета ЕД₅₀ холиноблокаторов, который осуществляли методом пробит-анализа с использованием таблиц, предложенных Прозоровским и соавт. (Прозоровский В.Б. и др. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки. Фармакол. и токсикол., 1978, №4, с.56-58). Показателем избирательности явилось отношение величин ЕД₅₀, установленных в тестах, характеризующих различные подтипы мускариновых рецепторов. Для сравнения определены профили фармакологической избирательности ряда известных холиноблокаторов.

Как следует из данных, представленных в таблице, в условиях целостного организма соединение 1 по выраженности М-холиноблокирующего действия существенно не отличается от препаратов из других химических групп. Его отличительной особенностью является высокая фармакологическая избирательность в отношении центральных M₁-холинорецепторов.