способ синтеза аторвастатина и промежуточный фенилборонат (варианты)

Формула изобретения

1. Способ синтеза аторвастатина формулы XII

отличающийся тем, что проводят взаимодействие предварительно полученного соединения формулы Ха

с соединением формулы IV

в смеси растворителей, которые выбирают из группы, содержащей ксилол, циклогексан, метилтретбутиловый эфир, диизопропиловый эфир, ацетонитрил, в присутствии катализатора, выбранного из группы, содержащей пивалиновую кислоту, трифторметилсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту или п-толуолсульфоновую кислоту, с образованием промежуточного соединения формулы XIa

затем осуществляют гидролиз соединения формулы XIa, после чего получают кальциевую соль с образованием соединения формулы XII.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы Ха получают взаимодействием соединения формулы V

с дигидропираном, с образованием защищенного эфира формулы VI

взаимодействием соединения формулы VI с третбутилацетатом в присутствии основания при температуре от -30 до -80°С с образованием соединения формулы VII

восстановлением соединения формулы VII с образованием соединения формулы VIII

превращением соединения формулы VIII в защищенный боронатный эфир формулы IXa

и восстановлением соединения формулы IXa с образованием соединения формулы Ха.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что восстановление проводят с использованием восстанавливающего агента, который выбирают из группы, содержащей боргидрид цинка.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что защитную группу для получения защищенного боронатного эфира выбирают из группы, содержащей фенилбороновую кислоту, толилбороновую кислоту или 3-нитробензолбороновую кислоту.

5. Промежуточный фенилборонат (4R)-третбутилового эфира 6-циано-3,5-дигидроксигексановой кислоты формулы IXa

6. Промежуточный фенилборонат (4R)-третбутилового эфира 7-амино-3,5-дигидроксигептановой кислоты формулы Ха

7. Промежуточное соединение формулы XIa

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения полукальциевой соли [R-(R^*,R^*)]-2-(4-фторфенил)-,-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты, аторвастатина и новых производных, полученных в процессе синтеза. Указанное соединение используют в качестве ингибитора фермента, ГМГ-СоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА) и, следовательно, их можно использовать в качестве гиполипидемических и гипохолестеринемических средств.

Уровень техники

В патенте США No 4681893 описан способ разделения рацемического продукта (рацематов) с использованием R(+)--метилбензиламина. В патенте США No 5003080 описан путь синтеза хиральной формы аторвастатина. В патенте описан способ получения лактона или его солей методом конденсации эфира, (4R)-6-(2-аминоэтил)-2,2-диалкил-1,3-диоксан-3-ацетата, и 4-фтор--[2-метил-1-оксопропил]--оксо-N--дифенилбензолбутанамида, при этом получают продукт после удаления защитных групп и гидролиза. Продукт характеризуется недостатком, так как на одной из стадий синтеза промежуточного аминокеталя требуется использование озонолиза, который является опасным при крупномасштабном производстве. В патенте описана альтернативная методика, согласно которой 4-фтор--[2-метил-1-оксопропил]--оксо-N--дифенилбензолбутанамид взаимодействует с 3-аминопропинальдегидацеталем, а затем получают аторвастатин по стандартной методике.

В патентах США NoNo 5216174, 5097045, 5103024, 5124482, 5149837, 5155251, 5216174, 5245047, 5273995, 5248793 и 5397792 описаны различные незначительные модификации методики получения кальциевой соли аторвастатина.

Синтез сложных эфиров (4R)-6-(2-аминоэтил)-2,2-диалкил-1,3-диоксан-3-уксусной кислоты является основной стадией получения кальциевой соли аторвастатина. В патенте США No 5155251 описан также путь синтеза эфиров (3R)-4-циано-3-гидроксимасляной кислоты из (S)-3-гидроксибутиролактона, который в свою очередь синтезируют из подходящего углеводородного субстрата.

В других патентах США NoNo 5292939, 5319110 и 5374773 описано получение 3,4-дигидроксимасляной кислоты. Однако не было предпринято попыток выделения такого высокорастворимого в воде соединения или его лактона.

Опубликован другой многостадийный способ с использованием в качестве исходного соединения (S)-яблочной кислоты (J. Оrg. Chem., 1981, т.46, стр.4319). Для синтеза гидроксилактона, включающего восстановление с помощью BMS-NaBH₄ с последующей лактонизацией, используют также сложные эфиры (S)-яблочной кислоты (Chem. Lett., 1984, стр.1389). Опубликован также 6-стадийный способ получения D-изоаскорбиновой кислоты (Syn., 1987, стр.570), однако при этом для разделения смеси диастереомеров требуется использование хроматографии на силикагеле.

В патенте США No 5084392 описан метод оптического разделения рацемических гидроксилактонов с использованием липазы, однако, такой метод характеризуется низкой степенью обогащения энантиомера и потерей другого активного изомера.

Таким образом, методы предшествующего уровня техники включают жесткие условия реакции или дорогостоящие исходные материалы, реагенты, которые с трудом поддаются обработке или являются опасными при масштабировании процесса, а также включают многостадийный процесс, что приводит к низкому общему выходу продукта.

Целью настоящего изобретения является разработка недорогостоящего, простого и легко масштабируемого способа синтеза аторвастатина. В находящейся на рассмотрении заявке на выдачу патента РСТ, поданной 28 марта 2000 г. (PCT/IN00/00030), описан способ синтеза кальциевой соли аторвастатина, однако в реакции конденсации используют различные аминокислотные фрагменты.

Сущность изобретения

Объектом настоящего изобретения является новый, улучшенный, экономичный и пригодный для промышленного производства способ для получения ингибиторов ГМГ-СоА-редуктазы, в частности аторвастатина формулы XII, которые в связи с этим могут быть использованы в качестве гиполипидемических и гипохолестеринемических средств, причем осуществление способа синтеза показано на схемах Синтез 1-4.

Структура XII

Другим объектом изобретения является фенилборонат (4R)-трет-бутилового эфира 6-циано-3,5-дигидроксигексановой кислоты формулы IX

где R выбран из C₆H₅ или замещенных фенилов,

используемый в качестве промежуточного соединения.

Следующим объектом изобретения является фенилборонат (4R)-трет-бутилового эфира 7-амино-3,5-дигидроксигептановой кислоты формулы Х

где R выбран из C₆H₅ или замещенных фенилов,

используемый в качестве промежуточного соединения.

Еще одним объектом изобретения является промежуточное соединение формулы XI

где R выбран из C₆H₅ или замещенных фенилов,

используемое в качестве промежуточного соединения.

Перечень чертежей и иных материалов

На фиг.1 представлены структурные формулы конкретных соединений I-XIa, используемых в синтезе аторвастатина в соответствии с настоящим изобретением, и структурная формула XII целевого аторвастатина.

На фиг.2 представлены структурные формулы промежуточных соединений IX, Х и XI, предложенных в настоящем изобретении.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

В настоящем изобретении разработан способ синтеза аторвастатина формулы XII, который включает в себя:

а) взаимодействие соединения формулы Х с соединением формулы IV в смеси растворителей, выбранных из ряда: ксилол, циклогексан, метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, ацетонитрил, в присутствии катализатора, выбранного из группы, содержащей пивалиновую кислоту, трифторметилсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту или п-толуолсульфоновую кислоту, с образованием промежуточного производного формулы XI,

б) гидролиз соединения формулы XI с последующим образованием кальциевой соли.

Соединение формулы X, использованное на стадии (а), где R выбирают из C₆H₅ или замещенных фенилов, получают следующим образом:

I) осуществляют взаимодействие соединения формулы V с дигидропираном с образованием защищенного простого эфира формулы VI,

II) проводят взаимодействие соединения формулы VI с трет-бутилацетатом и основанием при температуре от -30 до -80°С с образованием соединения формулы VII,

III) восстанавливают соединение формулы VII с образованием соединения формулы VIII,

Iv) превращают соединение формулы VIII в защищенный сложный эфир бороновой кислоты формулы IX,

v) восстанавливают соединение формулы IX с образованием соединения формулы X.

Восстанавливающий агент, использованный на стадии (в), выбирают из группы, включающей в себя борогидрид цинка. Защитную группу, использованную на стадии (г), выбирают из группы, содержащей фенилбороновую кислоту, толилбороновую кислоту или 3-нитробензолбороновую кислоту.

Синтез аминоэфира формулы Ха показан на схеме Синтез 1.

Таким образом, цианогидроксиэфир формулы V обрабатывают дигидропираном в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты в растворителе, таком как CH₂Cl₂, CH₃CN, ДМФ и т.п., и получают защищенный простой эфир формулы VI, который затем обрабатывают трет-бутилацетатом в анионной форме, полученным при обработке трет-бутилацетата диизопропиламидом лития в ТГФ, с образованием соединения формулы VII.

Затем -кетоэфир формулы VII восстанавливают борогидридом цинка в ТГФ и получают дигидроксисоединение формулы VIII.

Затем дигидроксиэфир формулы VIII защищают с использованием бороновой кислоты формулы RB(OH)₂, где R выбирают из фенила или замещенного фенила, при этом получают эфир бороновой кислоты формулы IXa. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии фенилбороновой кислоты в атмосфере азота.

Затем эфир бороновой кислоты формулы IXa восстанавливают в присутствии никеля Ренея и получают аминоэфир (боронат) формулы Ха.

Аминоэфир формулы Ха взаимодействует с дикетоном формулы IV, причем способ получения соединения формулы IV показан на схеме Синтез 2.

Синтез 2

Соединение формулы IV получают, как показано на схеме Синтез 2, причем способ включает взаимодействие изобутирилхлорида и кислоты Мельдрума в присутствии основания, выбранного из ряда: пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, диметиланилин и т.п., в СН₂Cl₂ при 0-5°С в течение 18 ч, при этом получают ацилпроизводное кислоты Мельдрума, которая затем взаимодействует с анилином в растворителе, выбранном из ряда CH₂Cl₂, ацетонитрил, толуол и т.п., при кипячении с обратным холодильником в течение 12 ч, при этом получают амид формулы II. Реакцию предпочтительно проводят в пиридине и CH₂Cl₂ при 0°С и в CH ₂Cl₂ при перемешивании при комнатной температуре.

Затем кетоамид формулы II взаимодействует с бензальдегидом в присутствии основания, выбранного из водного NaOH или гидроксида лития и т.п., и с оксидом алюминия в течение 26 ч с образованием метиленфенильного промежуточного производного формулы III.

Соединение формулы III обрабатывают 4-фторбензальдегидом в присутствии катализатора, выбранного из цианида металла, где металл означает Ag, К, Na, Cu, тетраалкиламмоний и т.п., или триметилсилилцианида в полярном растворителе, выбранном из ряда: ДМСО, ДМФ, ацетонитрил и т.п., при кипячении с обратным холодильником, при этом получают соединение формулы IV. Реакцию проводят предпочтительно при взаимодействии 4-фторбенэальдегида и цианида натрия в ДМСО при кипячении с обратным холодильником.

Дикетон формулы IV взаимодействует с аминоэфиром (боронатом) формулы Ха, как показано на схеме Синтез 3, в присутствии катализатора, выбранного из группы, включающей соединение формулы R₁₂SO ₃H, где R₁₂ выбирают из CF₃, СН ₃, п-СН₃С₆Н₄, уксусную кислоту и триметилуксусную (пивалиновую) кислоту, причем реакцию проводят в растворителе или их смеси, например, в таком как ацетонитрил, ксилол, диизопропиловый эфир, циклогексан, метил-трет-бутиловый эфир и т.п., в течение от 24 до 48 ч при температуре от 5-10°С до приблизительно температуры кипения растворителя (кипячение с обратным холодильником) с удалением воды и образованием соединения формулы XIa. Реакцию проводят предпочтительно в присутствии метансульфоновой кислоты и смеси ксилол/гексан при кипячении с обратным холодильником в течение 48 ч с удалением воды.

Синтез 3

Соединение формулы XIa превращают в кальциевую соль аторвастатина, как показано на схеме Синтез 4.

Синтез 4

Удаление группы боронатного эфира проводят с помощью гидролиза эфира и получают свободную кислоту, которую превращают в аммониевую соль при взаимодействии с NH₄OH, раствором NH ₃ в метаноле или при пропускании газообразного NH₃ через раствор карбоновой кислоты в растворителе, выбранном из смеси EtOAc, гексана, диизопропилового эфира, изопропанола, циклогексана и метанола. В промежуточном соединении формулы XI предпочтительно удаляют защитные группы с использованием водного гидроксида натрия при комнатной температуре в течение 24 ч, затем проводят гидролиз с использованием раствора гидроксида натрия в метаноле и подкисляют с помощью разбавленного раствора HCl, при этом получают свободную кислоту, которую превращают в аммониевую соль при пропускании газообразного NH₃ в EtOAc. Затем аммониевую соль обрабатывают ацетатом кальция и получают кальциевую соль аторвастатина.

Настоящее изобретение иллюстрируют следующими примерами.

Пример 1

Получение 4-метил-3-оксо-N-фенилпентанамида (формула II)

К суспензии малоновой кислоты (104 г) в уксусном ангидриде (120 мл) при комнатной температуре добавляют конц. H₂SO₄ (3 мл). Смесь охлаждают до 20°С и затем по каплям добавляют ацетон (80 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (15 мин), выдерживают при 0-5°С в течение ночи и фильтруют. Твердое вещество промывают холодной водой, холодным ацетоном и сушат. Неочищенный материал перекристаллизовывают из смеси ацетон/гексан.

Кислоту Мельдрума (59 г) растворяют в CH₂Cl₂ (200 мл) и охлаждают при 0°С. Затем по каплям в течение 30 мин добавляют пиридин (73 мл) и смесь перемешивают в течение еще 10 мин. В течение 30 мин по каплям добавляют изобутирилхлорид (44 г) и смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в 1,5 н. HCl, содержащую измельченный лед. Слои разделяют и водный слой экстрагируют CH ₂Cl₂ (2×100 мл). Объединенные экстракты промывают 1,5 н. HCl (2×100 мл), затем насыщенным раствором NH₄Cl (2×100 мл), сушат над Na₂SO ₄ и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают неочищенное ацилпроизводное кислоты Мельдрума, которое используют на следующей стадии.

Неочищенное ациллроизводное кислоты Мельдрума (84 г) переносят в бензол (300 мл) и добавляют анилин (111 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают 2 н. HCl (5×100 мл) и бензол удаляют при пониженном давлении, при этом получают соединение формулы II.

Пример 2

Получение 4-метил-3-оксо-N-фенил-2-(фенилметилен)пентанамида (формула III)

Неочищенный амид добавляют к суспензии оксида алюминия, пропитанного гидроксидом лития в тетрагидрофуране. К указанной смеси при комнатной температуре добавляют бензальдегид. Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь фильтруют, тетрагидрофуран удаляют при пониженном давлении и остаток экстрагируют CH₂Cl₂. Органические экстракты промывают раствором бикарбоната, раствором бисульфита, сушат и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают неочищенное соединение формулы III.

Пример 3

Получение 4-фтор--[2-метил-1-оксопропил]--оксо-N--дифенилбензолбутанамида (формулы IV)

К раствору 4-фторбензальдегида в безводном ДМФ добавляют цианид натрия и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. К указанной смеси добавляют промежуточное производное, полученное в примере 3, и смесь перемешивают в течение еще 18 ч. После обработки в стандартных условиях получают неочищенное дикетопроизводное формулы IV.

Пример 4

Получение этилового эфира 4-циано-3-(O-тетрагидропиранил)масляной кислоты (формула VI)

Раствор 50 г этилового эфира 4-циано-3-гидроксимасляной кислоты в дихлорметане (1 л) и дигидропирана (53,57 г) в присутствии каталитического количества PPTS (пиридиниевая соль 4-толуолсульфокислоты) (15,9 г) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем реакционную смесь промывают бикарбонатом, сушат и растворитель удаляют при пониженном давлении, при этом получают указанное в заголовке соединение.

Пример 5

Получение трет-бутилового эфира 6-циано-5-гидрокси-3-оксогексановой кислоты (формула VII)

К раствору ТГФ (50 мл), диизопропиламина (37,6 мл) при температуре -10°С добавляют трет-бутиллитий (186,5 мл) и смесь выдерживают при -3°С в течение 30 мин. К указанному раствору при температуре от -20 до -25°С добавляют трет-бутилацетат (34,97 мл) в 35 мл ТГФ и температуру поддерживают в течение 1 ч. Затем к смеси при температуре от -20 до -25°С добавляют эфир (14 г), полученный, как описано выше в примере, в 14 мл ТГФ и температуру поддерживают в течение 3 ч. Реакцию останавливают 3 н. HCl при рН 6-7. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой, солевым раствором, сушат и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают указанное в заголовке соединение формулы VII.

Пример 6

Получение трет-бутилового эфира 6-циано-3,5-дигидроксигексановой кислоты (формулы VIII)

Неочищенный продукт, полученный, как описано выше в примере, переносят в сухой ТГФ и изопропанол в атмосфере азота. Раствор охлаждают до -10°С и добавляют борогидрид цинка. Температуру поддерживают от -10 до -15°С, затем нагревают до комнатной температуры и выдерживают в течение 18 ч. Реакцию останавливают добавлением уксусной кислоты и смесь концентрируют при пониженном давлении, при этом получают масляный остаток.

Пример 7

Получение фенилбороната (4R)-трет-бутилового эфира 6-циано-3,5-дигидроксигексановой кислоты (формулы IXa)

Диол (10 г), полученный, как описано выше в примере, взаимодействует с фенилбороновой кислотой (5,5 г) в толуоле. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч и при перегонке азеотропной смеси собирают воду. Толуол удаляют при пониженном давлении и к масляному остатку добавляют петролейный эфир, затем смесь охлаждают до 0°С, при этом боронат выпадает в осадок. Выход продукта данной реакции составляет 10,7 г (78%).

¹Н ЯМР (CDCl₃ ): 1.508 (s, 9H), 1.712-1.757 (m, 1H), 2.264-2.309 (m, 1H), 2.538-2.754 (m, 4H), 4.593-4.488 (m, 1H), 4.581-4.612 (m, 1H), 7.269-7.796 (m, 5H).

¹³С ЯМР (CDCl₃): 25.54, 28.06, 36.85, 43.03, 67.03, 68.25, 81.02, 116.54, 127.54, 131.03, 133.91, 169.63.

Пример 8

Получение фенилбороната (4R)-трет-бутилового эфира 7-амино-3,5-дигидроксигептановой кислоты (формулы Ха)

Боронат эфира (5 г), полученный, как описано выше в примере, добавляют к насыщенному раствору аммиака в метаноле, затем добавляют никель Ренея (5 г). Реакционную смесь гидрируют при давлении (5 кг). Реакционную смесь фильтруют через слой целита, метанол удаляют при пониженном давлении и получают неочищенное, указанное в заголовке соединение формулы Ха. Выход продукта данной реакции составляет 4,8 г (95%).

¹Н ЯМР (CDCl ₃): 1.516 (s, 9H), 1.559-1.593 (m, 1H), 1.756-2.109 (m, 5H), 2.456-2.508 (m, 1 H), 2.600-2.637(m, 1 H), 2.979-3.035 (шир., 2Н), 4.282-4.309 (m, 1H), 4.549-4.559 (m, 1H), 7.284-7.782 (m, 5H).

¹³C ЯМР (CDCI₃): 28.08, 38.56, 43.56, 46.05, 68.63, 69.99,70.08, 80.77, 27.42, 130.36, 133.65, 170.15.

Пример 9

Получение полукальциевой соли [R-(R^*,R^*)]-2-(4-фторфенил)-,-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-{фениламинокарбонил}-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (формулы XII)

Раствор, содержащий 4,8 г фенилбороната (4R)-трет-бутилового эфира 7-амино-3,5-дигидроксигептановой кислоты (формулы Ха, пример 8) (эквимолярное количество), 4-фтор--[2-метил-1-оксопропил]--оксо-N--дифенилбензолбутанамид (формулы IV) и пивалиновую кислоту в ксилоле кипятят с обратным холодильником в течение 44 ч. Раствор разбавляют диизопропиловым эфиром и метанолом, промывают разбавленным раствором гидроксида натрия в метаноле, разбавленным раствором HCl и затем растворитель удаляют в вакууме с получением 7,75 г соединения формулы XIa (выход 74%). При использовании других катализаторов, таких как R₁₂SO₃H, выход продукта реакции является сопоставимым.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1.494 (s, 9H), 1.577-1.600 (d, 6H), 1.757-1.960 (m, 4H), 2.438-2.458 (m, 1H), 2.561-2.585 (m, 1H), 3.657 (m, 1H), 4.005-4.056 (m, 2H), 4.318-4.490 (m, 2H), 6.884-7.646 (m 19 H).

¹³ С ЯМР (CDCI₃): 26.17, 28.06,30.80, 37.91, 38.74, 40.98,43.21, 68.58, 69.00, 80.90, 115.31 (141.37, 160.62, 163.91, 164.68, 169.88.

Неочищенное масло перемешивают с влажным диоксидом кремния в CH₂Cl₂ и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем при комнатной температуре добавляют водный раствор NaOH и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и промывают диизопропиловым эфиром. Водный слой подкисляют HCl и переносят в диизопропиловый эфир. Затем неочищенное промежуточное производное кислоты переносят в EtOAc, через смесь пропускают газообразный NH₃. Реакционную смесь перемешивают до полного завершения реакции и после удаления растворителя продукт кристаллизуют. Неочищенную аммониевую соль переносят в смесь диизопропиловый эфир/изопропанол и при комнатной температуре добавляют раствор ацетата кальция с последующим осаждением кальциевой соли из раствора. Продукт фильтруют и сушат в вакууме, при этом получают соединение формулы XII, чистота которого является фармацевтически приемлемой. Выход продукта данной реакции составляет 5,3 г (83%).

Настоящее изобретение описано со ссылкой на определенные варианты воплощения изобретения, которые приведены только для иллюстрации. Для специалистов в данной области техники представляется очевидным, что возможны многочисленные другие варианты воплощения изобретения, которые рассматриваются в объеме следующих пунктов формулы изобретения.