лекарственное средство, предназначенное для лечения диабета

Формула изобретения

1. Способ лечения первичного сахарного диабета типа I с сопутствующей экзокринной недостаточностью поджелудочной железы при уровне фекальной эластазы-1 не более 100 мкг/г стула, включающий инсулинотерапию и дополнительное введение панкреатина и/или аналогичной панкреатину смеси пищеварительных ферментов в дозе, обеспечивающей введение 40000 единиц липазы во время приема пищи и 20000 единиц липазы между приемами пищи.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве смеси ферментов применяют смесь ферментов, полученных с использованием микроорганизмов.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве смеси ферментов применяют смесь, содержащую панкреатин.

4. Способ по п.1 или 3, отличающийся тем, что в панкреатин или смесь, содержащую панкреатин, дополнительно добавляют еще один или несколько полученных с использованием микроорганизмов ферментов из группы, включающей липазы, протеазы и амилазы.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к применению физиологически приемлемых смесей ферментов, обладающих липолитической, протеолитической и амилолитической активностью, главным образом смесей пищеварительных 10 ферментов, таких как, например, панкреатин, для лечения диабета и для приготовления лекарственных средств, предназначенных для такого лечения. Изобретение прежде всего относится к применению такой смеси ферментов, обладающих липолитической, протеолитической и амилолитической активностью, главным образом панкреатина или смесей пищеварительных 15 ферментов, содержащих панкреатин, для вспомогательного лечения первичного диабета как типа I, так и типа II.

Понятие "диабет" в целом относится к сахарному диабету или так называемой "сахарной болезни". При этом наряду с другими, например вторичными формами диабета, которые могут возникать в качестве заболеваний, являющихся следствием других первичных заболеваний, различают в основном две основные группы нарушений углеводного обмена, а именно диабет типа I, обусловленный дефицитом инсулина, и диабет типа II, обусловленный пониженным действием инсулина, причем развитие болезни зависит среди прочего от соответствующего типа болезни. Кроме того, диабет представляет собой хроническое заболевание, которое характеризуется различными патологическими проявлениями и сопровождается, например, нарушениями жирового обмена, кровообращения, а также глюкозного обмена. К типичным симптомам этого заболевания относятся повышенная концентрация сахара в крови (гипергликемия), выделение сахара с мочой (глюкозурия), предрасположенность к инфекциям и зуд. Диабет имеет тенденцию к прогрессированию и поэтому во многих случаях сопровождается различными осложнениями. Осложнения могут представлять собой, например, нервные заболевания и болезни кровеносных сосудов. Поэтому необходимо, чтобы на каждой фазе болезни терапия соответствовала конкретным условиям и для каждого конкретного условия необходимо выбирать соответствующие лекарственные средства. В связи с этим в рамках такой терапии может оказаться целесообразным наряду с назначенным основным лекарственным средством дополнительно применять другое лекарственное средство в рамках вспомогательного лечения, которое может оказывать усиливающее терапевтическое действие, соответственно благоприятное воздействие на дальнейшее развитие болезни.

Таким образом, задачей изобретения является разработка новых фармацевтических композиций для лечения сахарного диабета. Главным образом задачей изобретения является разработка новых фармацевтических композиций, предназначенных для вспомогательного лечения при терапии диабета, которые оказывают дополнительное усиливающее терапевтическое действие, соответственно благоприятное воздействие на дальнейшее развитие диабетической болезни, например, уменьшая ее отдаленные последствия.

Согласно изобретению для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения сахарного диабета у крупных млекопитающих и людей, используют физиологически приемлемые смеси ферментов, обладающих липолитической, протеолитической и амилолитической активностью, например, соответствующие смеси ферментов, продуцируемых микроорганизмами, и/или главным образом смеси вырабатываемых животными пищеварительных ферментов, предпочтительно такие как панкреатин или смеси пищеварительных ферментов, аналогичные панкреатину.

При этом согласно изобретению могут применяться физиологически приемлемые смеси ферментов, обладающих липолитической, протеолитической и амилолитической активностью и продуцируемых как животными, так и микроорганизмами. Применяемые согласно изобретению смеси ферментов, обладающих липолитической, протеолитической и амилолитической активностью, могут продуцироваться либо только микроорганизмами, либо только животными, либо представлять собой смесь ферментов, продуцируемых как животными, так и микроорганизмами.

Так, в одном из вариантов осуществления изобретения применяют смесь ферментов, продуцируемых только микроорганизмами. Продуцируемые микроорганизмами ферменты представляют собой главным образом ферменты, продуцируемые бактериями, такими как, например, штаммы Bacillus или Pseudomonas, или культурами грибов, такими как плесневые грибы, например, штаммы Rhizopus или Aspergillus. Примеры таких физиологически приемлемых продуцируемых бактериями и/или плесневыми грибами ферментов известны из существующего уровня техники, например, описано их получение и применение для лечения нарушений пищеварения. В данном случае могут применяться, например, липазы, продуцируемые штаммами Bacillus или Pseudomonas, амилазы, а также липазы, продуцируемые плесневыми грибами, например, штаммом Rhizopus, и протеазы, продуцируемые, например, Aspergillus.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения применяют главным образом такие смеси пищеварительных ферментов, обладающих липолитической, протеолитической и амилолитической активностью, которые по своим свойствам близки к панкреатину. Поэтому согласно изобретению предпочтительными являются содержащие панкреатин смеси пищеварительных ферментов, а также прежде всего сам панкреатин, причем к панкреатину или к содержащим панкреатин смесям пищеварительных ферментов при необходимости могут быть добавлены еще один или несколько происходящих из микроорганизмов, т.е. продуцируемых микроорганизмами, ферментов из группы, включающей липазы, протеазы и амилазы.

Панкреатин представляет собой известную смесь обладающих липолитической, протеолитической и амилолитической активностью ферментов, которая, например, имеется в продаже под товарным знаком Kreon® в форме гранул, пеллетов или капсул, содержащих устойчивые к действию желудочного сока микропеллеты, и применяется в медицине для ферментного замещения, например, при недостаточности функции поджелудочной железы, недостаточности пищеварительной способности после операции на желудке, заболеваниях печени и желчного пузыря, муковисцидозе и хроническом панкреатите. Панкреатин обычно получают в виде смеси природных ферментов путем экстракции из поджелудочной железы свиньи, например, согласно методам, описанным в заявках DE 2512746 и DE 4203315, и затем известным образом переводят в требуемую галенову форму. Ферменты поджелудочной железы обычно вводят перорально в форме твердых композиций.

В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтические композиции, приготовленные согласно изобретению, содержат предпочтительно панкреатин или содержащую панкреатин смесь пищеварительных ферментов. В таких фармацевтических композициях, приготовленных согласно изобретению, панкреатин или содержащие панкреатин смеси пищеварительных ферментов при необходимости могут включать наряду с панкреатином еще один или несколько физиологически приемлемых ферментов из группы, включающей липазы, протеазы и амилазы, которые могут быть получены из микроорганизмов. В. качестве применяемых для этой цели ферментов, продуцируемых микроорганизмами, могут служить прежде всего уже перечисленные выше ферменты, продуцируемые бактериями, такими как, например, штаммы Bacillus или Pseudomonas, или культурами грибов, такими как плесневые грибы, например, штаммы Rhizopus или Aspergillus. Липазы, добавляемые к панкреатину или содержащим панкреатин смесям ферментов, могут быть получены, например, с использованием штаммов Bacillus или Pseudomonas, добавляемые амилазы, а также липазы могут быть получены из плесневых грибов, например, из штамма Rhizopus, а добавляемые протеазы также могут быть получены, например, из Aspergillus.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что представленные в настоящем описании физиологически приемлемые смеси ферментов, которые обладают липолитической, протеолитической и амилолитической активностью и которые могут продуцироваться микроорганизмами и/или животными, можно применять не только для лечения состояний, связанных с дефицитом пищеварительных ферментов, что обусловлено, например, болезненными изменениями поджелудочной железы вследствие хронического панкреатита, недостаточностью пищеварительной способности после операции на желудке, заболеваниями печени и желчного пузыря, но и для лечения первичного сахарного диабета у крупных млекопитающих и людей. Однако прежде всего указанные выше физиологически приемлемые смеси ферментов, обладающих липолитической, протеолитической и амилолитической активностью, и предпочтительно, например, панкреатин индивидуально или содержащие панкреатин смеси пищеварительных ферментов, которые включают добавки полученных с использованием микроорганизмов ферментов, например, одну или несколько полученных с использованием микроорганизмов липаз, протеаз и/или амилаз, пригодны для вспомогательного лечения при терапии диабета, при этом они оказывают дополнительное усиливающее терапевтическое действие в отношении диабета, соответственно благоприятное воздействие на дальнейшее развитие диабетической болезни, т.е. прежде всего уменьшая отдаленные последствия диабетической болезни.

При этом приготовленные согласно изобретению физиологически приемлемые смеси ферментов, предпочтительно, например, панкреатин или содержащие панкреатин смеси пищеварительных ферментов, которые при необходимости включают другие добавки полученных с использованием микроорганизмов ферментов, предпочтительно применять также и для тех пациентов, у которых наряду с первичным сахарным диабетом дополнительно имеются осложнения, связанные с одновременным наличием экзокринной недостаточности поджелудочной железы.

Фармацевтические композиции по изобретению наряду с описанными смесями ферментов, получаемых с использованием микроорганизмов, и/или смесями пищеварительных ферментов, получаемых из животных, такими как прежде всего панкреатин или содержащие панкреатин смеси пищеварительных ферментов, могут дополнительно включать фармацевтические вспомогательные вещества и/или добавки и при необходимости стабилизаторы.

Так, например, эффективные количества смесей ферментов (каждый раз устанавливаемые с учетом единиц активностей липолитических, протеолитических или амилолитических компонентов) совместно с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами и/или носителями могут входить в состав твердых или жидких фармацевтических композиций. При этом для стандартной дозы липолитическая активность в целом может составлять от 5000 до 45000 единиц липазы согласно Ph. Eur., протеолитическая активность в целом может составлять от 200 до 3000 единиц протеазы согласно Ph. Eur., а амилолитическая активность в целом может составлять от 3500 до 45000 единиц амилазы согласно Ph. Eur. (Ph. Eur. означает "европейская фармакопея"). В качестве примеров типичных стандартных доз можно назвать смеси ферментов, характеризующиеся следующими активностями: а) приблизительно 10000 единиц липазы согласно Ph. Eur./приблизительно 8000 единиц амилазы согласно Ph. Eur./приблизительно 600 единиц протеазы согласно Ph. Eur.; б) приблизительно 25000 единиц липазы согласно Ph. Eur./приблизительно 18000 единиц амилазы согласно Ph. Eur./приблизительно 1000 единиц протеазы согласно Ph. Eur.; в) приблизительно 40000 единиц липазы согласно Ph. Eur./приблизительно 40000 единиц амилазы согласно Ph. Eur./приблизительно 2600 единиц протеазы согласно Ph. Eur. В качестве примеров твердых композиций следует назвать вводимые пероральным путем композиции, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, гранулы или пеллеты. Такие твердые композиции могут содержать обычные фармацевтические неорганические и/или органические носители, такие как, например, лактоза, тальк или крахмал, а также обычные фармацевтические вспомогательные вещества, например, замасливатели или разрыхлители для таблеток. Жидкие композиции, такие как растворы, суспензии или эмульсии действующего вещества, могут содержать обычные разбавители, такие как вода, масла и/или суспендирующие агенты типа полиэтиленгликоля и т.п. Помимо этого могут дополнительно вводиться и другие вспомогательные вещества, такие как консерванты, вещества, корригенты, стабилизаторы (например, комплексы липидов) и т.п.

Смеси ферментов можно известным методом смешивать с фармацевтическими вспомогательными веществами и/или носителями и включать в состав композиции. Для приготовления твердых лекарственных форм смеси ферментов можно, например, смешивать общепринятым методом со вспомогательными веществами и/или носителями и подвергать мокрой или сухой грануляции или пеллетированию. Гранулы, пеллеты или порошки могут использоваться непосредственно для заполнения капсул или саше, или их можно спрессовывать общепринятым методом с получением сердцевин таблеток. Последние при необходимости можно подвергать дражированию. Жидкие композиции можно получать в форме растворов или суспензий путем растворения или диспергирования компонентов и при необходимости других вспомогательных веществ в пригодном жидком носителе.

Противодиабетическая эффективность, а также положительное влияние на развитие диабетического заболевания, прежде всего в рамках вспомогательного лечения при терапии диабета, применяемых согласно изобретению физиологически приемлемых смесей ферментов, обладающих липолитической, протеолитической и амилолитической активностью, таких как, например, описанные выше смеси ферментов, которые получают с использованием микроорганизмов, и прежде всего панкреатина или содержащих панкреатин смесей пищеварительных ферментов, можно подтвердить путем определения их воздействия на фармакологические параметры, которые обычно используются для оценки диабетических заболеваний. Такими параметрами могут являться, например, улучшения состояния, т.е. снижение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA_1C), снижение уровня глюкозы в крови, уменьшение количества приступов гипогликемии, а также снижение уровня гипергликемии.

Для подтверждения положительного эффекта описанных смесей ферментов при лечении гликемии проводили исследование на параллельных группах пациентов, включая контрольную группу, которой вводили плацебо (плацебогруппа), при этом исследование проводили в нескольких центрах "двукратным методом вслепую" с использованием панкреатина в форме Kreon® 10000 Minimicro-spheres® (минимикропеллеты в капсулах) на пациентах, страдающих инсулинзависимым диабетом (инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) типа I) и, кроме того, экзокринной недостаточностью поджелудочной железы.

Пациентов (мужского и женского пола) распределяли случайным образом по группам численностью приблизительно по 74 пациента в группе. Лечение проводилось в течение 4 месяцев, на протяжении этого времени пациентам ежедневно вводили пероральным путем дозы лекарственного средства, включающие 16-18 капсул, содержащих Kreon. При этом во время основных приемов пищи (3 раза в день) каждый раз вводили по 4 капсулы, а в промежутках между приемами пищи (2-3 раза в день) вводили по 2 капсулы. Одна капсула, содержащая Kreon® 10000 Minimicro-spheres®, включала 150 мг панкреатина, имеющего заданный состав ферментов, а именно 10000 единиц липазы согласно Ph. Eur., 8000 единиц амилазы согласно Ph. Eur. и 600 единиц протеазы согласно Ph. Eur. Плацебо-группа получала соответствующие капсулы, содержащие плацебо-минимикросферы, не обладающие ферментативными активностями.

Эффективность применявшейся смеси ферментов в отношении лечения гликемии определяли путем измерения уровня гликозилированного гемоглобина (HbA_1C). При этом положительное влияние на уровень HbA_1C рассматривается как имеющее клиническое значение улучшение состояния пациента, страдающего сахарным диабетом. В качестве других параметров для оценки диабета использовали уровень глюкозы в крови (инсулин/глюкагон), оценку приступов гликемии, статус жирорастворимых витаминов (A, D и Е), ежедневные дозы инсулина, индекс веса тела и периоды наличия гипергликемии.

После предварительного изучения/оценки с целью отбора группы пациентов пациенты в течение 8 недель проходили начальную фазу (без введения смеси ферментов/плацебо) с целью подобрать индивидуальные дозы инсулина для пациентов. Перед началом собственно периода исследования на параллельных группах пациентов "двукратным методом вслепую" определяли исходный уровень соответствующего параметра. Доза инсулина в течение периода исследования должна была оставаться по возможности постоянной (±10%), за исключением первого месяца лечения, когда еще допускался точный подбор дозы инсулина. Если после проведения случайного распределения пациентов кому-то из них требовался более точный подбор доз инсулина, то такие пациенты исключались из эксперимента, однако допускались кратковременные периоды адаптации, например, вызванные острым заболеванием. Пациенты подвергались многочисленным промежуточным оценкам в ходе исследования, а в заключение проводилась дополнительная оценка. Помимо параметров, связанных с диабетом, измерялись также гастроэнтерологические параметры, такие как уровень жира в стуле, характеристика стула, коэффициент абсорбции жира (КАЖ) и клинические симптомы.

С помощью описанного выше вкратце исследования было установлено, что введение панкреатина оказывает благоприятное влияние на параметры, связанные с диабетом, заключающееся как в благоприятном влиянии на уровень гликозилированного гемоглобина (HbA_1C), так и в улучшении контроля гликемии: например, происходила стабилизация уровня сахара в крови (более гладкая зависимость от времени) и, например, наблюдалось уменьшение приступов гипогликемии, а также гипергликемии. Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о том, что благодаря введению согласно изобретению физиологически приемлемых смесей ферментов, обладающих липолитической, протеолитической и амилолитической активностями, может быть достигнуто более эффективное регулирующее воздействие на сахарный диабет. Помимо этого было установлено, что в группе страдающих диабетом пациентов, имеющих сопутствующую экзокринную недостаточность поджелудочной железы, улучшаются и гастроэнтерологические показатели, такие как, например, уровень жира в стуле, характеристика стула, КАЖ и клинические симптомы, и в целом улучшается алиментарный (пищевой) статус у этих пациентов. Поэтому физиологически приемлемые смеси ферментов, обладающих липолитической, протеолитической и амилолитической активностями, прежде всего панкреатин или содержащие панкреатин смеси ферментов, при необходимости с добавлением описанных выше ферментов, получаемых из микроорганизмов, могут применяться для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения сахарного диабета, прежде всего для вспомогательного лечения сахарного диабета, при этом сахарный диабет может также сопровождаться экзокринной недостаточностью поджелудочной железы.

Благоприятные с фармакологической точки зрения воздействия применяемой смеси ферментов на параметры диабета и улучшение статуса сахарного диабета дополнительно поясняются ниже на примере клинического исследования и достигнутых при этом результатов.

Клиническое исследование

Оценку эффективности Kreon® 10000 Minimicro-spheres® по сравнению с плацебо в отношении контроля гликемии у пациентов, страдающих инсулинзависимым диабетом (инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД)) и имеющих экзокринную недостаточность поджелудочной железы, проводили путем исследования на параллельных группах пациентов, включая контрольную плацебо-группу, при этом исследование проводили в нескольких центрах "двукратным методом вслепую".

I. Концепция исследования

Приведенный ниже отчет о клиническом испытании представляет собой предварительное обобщение результатов исследования эффективности Kreon® 10000 Minimicro-spheres® при лечении пациентов, страдающих инсулинзависимым диабетом (ИЗСД), путем контроля гликемии. Поэтому в отчете приводятся краткое изложение метода исследования и промежуточные результаты, полученные с участием приблизительно половины требуемых для этой цели пациентов.

Цель исследования

Основной задачей исследования являлась оценка эффективности Kreon® 10000 Minimicro-spheres® в отношении контроля гликемии при лечении страдающих инсулинзависимым диабетом пациентов, которые имели экзокринную недостаточность поджелудочной железы.

Для оценки эффективности в отношении контроля гликемии существует несколько параметров. Важнейшим параметром является HBA_1C, который для группы, обработанной лекарственным средством, должен быть ниже, чем для плацебо-группы. Этот параметр был принят в качестве главного параметра. В качестве дополнительных параметров оценивали количество приступов гипергликемии и случаев гипергликемии, уровень сахара в крови до и после приема пищи, ежедневную дозу инсулина, вес тела и уровень жирорастворимых витаминов (A/D и Е) в плазме. Кроме того, оценивали параметры нарушения экзокринной функции поджелудочной железы, в том числе частоту и консистенцию стула, боли в животе, метеоризм, вздутие кишечника и общее клиническое состояние болезни с точки зрения пациентов и исследователей.

Переносимость и безопасность оценивали с помощью стандартных тестов.

Группа пациентов

В этом исследовании принимали участие пациенты, страдающие инсулинзависимым сахарным диабетом. Эту группу пациентов выбирали в качестве модельной тест-группы пациентов, страдающих сахарным диабетом, поскольку эта группа является наиболее определенной. Было решено включать в каждую обрабатываемую группу по 74 пациента, чтобы тест-группа состояла в общей сложности из 148 пациентов.

Пациенты должны были иметь заболевание, начавшееся в возрасте до 30 лет, и должны были начать лечение инсулином в течение одного года с момента постановки диагноза. Пациенты, у которых выявлен инсулиннезависимый сахарный диабет, исключались из исследования.

С целью подтвердить, что распределенные случайным образом пациенты имеют определенную степень экзокринной недостаточности поджелудочной, железы, оценивали уровни фекальной эластазы-1. Этот параметр представляет собой критерий для оценки имеющегося нарушения экзокринной функции поджелудочной железы. Для возможности участия пациента в исследовании необходимо, чтобы уровень эластазы-1 не превышал 100 мкг/г стула. Пациенты, имевшие более высокие уровни, не допускались к участию в исследовании. Пациенты, у которых экзокринная недостаточность поджелудочной железы была обусловлена причинами, отличными от инсулинзависимого сахарного диабета (например, хроническим панкреатитом, кистозным фиброзом), не принимали участия в исследовании.

К участию в исследовании допускались мужчины и женщины не моложе 18 лет.

Дополнительными критериями, на основании которых пациентов исключали из участия в исследовании, являлись любое другое тяжелое заболевание, которое ограничивает участие в исследовании или не позволяет его завершить (за исключением проявлений, которые по данным медицинского анализа обусловливают болезнь, в отношении которой проводится исследование), выявленная аллергия на панкреатин и/или инсулин из поджелудочной железы свиньи, любой вид злокачественной опухоли, связанной с пищеварительным трактом, выявленный в последние 5 лет, любой вид операции на желудочно-кишечном тракте и синдром короткой кишки, гемахроматоз, любой анамнез, касающийся злоупотребления наркотическими средствами, включая алкоголь, положительная реакция в тесте на беременность с использованием мочи или выявленная беременность, или кормление грудью (у женщин), тяжелая аллергия или любой анамнез, касающийся тяжелых аномальных реакций на лекарственные средства, предполагаемое несогласие или недостаточная готовность к сотрудничеству, прием каких-либо экспериментальных действующих веществ за последние 4 недели до начала исследования, а также любая иная причина, по которой согласно мнению исследователей следует запретить участие пациента в эксперименте.

Схема эксперимента

Все пациенты после подписания информационного формуляра с выражением согласия подвергались предварительному отбору по критерию уровня эластазы-1 в стуле. Если уровни эластазы-1 не превышали 100 мкг/г стула, а пациенты удовлетворяли критериям, на основании которых они допускались к исследованию, то они проходили начальную фазу продолжительностью по крайней мере 8 недель.

В начальной фазе для пациента должен был быть достигнут стабильный режим доз инсулина, при котором не происходило никаких изменений количества инъекций инсулина и типа инсулина, никаких переходов от стандартного лечения к интенсивному лечению или от инъекций к вливаниям. Уровень HbA_1C должен был находиться в диапазоне 0,07-0,10 (в метрических единицах). Вес тела должен был сохраняться стабильным с отклонениями не более 5 кг между измерениями.

После окончания начальной фазы пациентам, разделенным случайным образом на группы, вводили либо Kreon® 10000 Minimicro-spheres®, либо плацебо. Период лечения составлял 16 недель с несколькими промежуточными оценками через 1, 2, 4 и 10 недель и окончательной оценкой по истечении 16-й недели. В течение первых 4 недель допускалась адаптация к инсулину. Через 4, 10 и 16 недель проводили обширные исследования с целью контроля гликемии (см. раздел "Цель исследования").

Лечение и дозировка

Пациентам, разделенным случайным образом на группы, назначали либо Kreon® 10000 Minimicro-spheres®, либо плацебо.

Пациенты должны были регулярно принимать 16-18 капсул в день. Количество капсул, принимаемых во время приема пищи, было строго определенным. Во время трех основных приемов пищи пациенты должны были принимать по 4 капсулы, а в периоды между приемами пищи (2-3) принимать по 2 капсулы.

Такой режим соответствует приему 40000 единиц липазы согласно Ph. Eur. во время одного приема пищи и 20000 единиц липазы согласно Ph. Eur. в период между приемами пищи. Общая суточная доза составляла от 160000 до 180000 единиц липазы согласно Ph. Eur. Это соответствует дозам, которые применяли в клинических исследованиях для пациентов, страдающих хроническим панкреатитом, и которые поэтому должны быть достаточны для лечения пациентов с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы.

Статистическая обработка

В качестве метода анализа основных парамеров применяли ковариантный анализ на основе линейной модели, в которой использовали в качестве ковариаций исходный уровнень параметров, зафиксированные основные результаты лечения и конкретный центр, принятые меры в течение рассматриваемого времени и влияние центра на результаты лечения. Альфа-уровень в эксперименте составлял 5%. Анализ проводили для подвергавшейся лечению тест-группы, включающей всех распределенных случайным образом пациентов, для которых после 4-недельного лечения в условиях стабильного режима доз инсулина было проведено по крайней мере одно измерение уровня HbA_1C. Так как ниже изложены только полученные результаты промежуточного анализа, то окончательный протокол для модельной группы не составлялся.

Было решено, что каждая тест-группа должна состоять из 74 пациентов, чтобы при альфа-уровне, составляющем 5%, стандартном отклонении сигма для HbA_1C, составляющем 0,015, и оставшейся численности, составляющей 80%, можно было выявить разницу, равную 0,007.

Промежуточный анализ предусматривался в том случае, если половина пациентов будет исключена из эксперимента (37 пациентов в группе).

II. Результаты исследования

Группа пациентов

Вследствие недостаточного набора предварительный анализ проводили для 71 пациента, которые были случайным образом распределены на группы, получавшие либо Kreon® 10000 Minimicro-spheres® (креон-группа), либо плацебо (плацебо-группа). Для исследования безопасности в тест-группу включали 71 пациента, и они получали по крайней мере одну дозу исследуемого лекарственного средства.

На основе указанных выше критериев в предназначенной для лечения тест-группе (выборка, предназначенная для лечения (intent-to-treat), ITT) анализ HbA_1C оказалось возможным провести для 65 пациентов (таблица 1).

Таблица 1 Тест-группы пациентов
	Плацебо-группа N	Креон-группа N	Всего N
Тест-группа для исследования безопасности	36	35	71
ITT-тест группа	36	29	65
Примечание: ITT - предназначенная для лечения группа.

Демографические данные

В представленной ниже таблице 2 приведена сводка важнейших демографических данных.

Как видно из таблицы 2, демографические данные для обеих обрабатываемых групп являются сопоставимыми, хотя в креон-группу в результате случайного распределения попало на несколько мужчин больше, вследствие чего для креон-группы характерны несколько большие величины роста, веса тела и индекса массы тела. Однако эти отклонения могут рассматриваться как несущественные при интерпретации результатов исследования эффективности.

То же самое относится и к возрасту, в котором возник диабет, продолжительности болезни и продолжительности лечения с использованием инсулина. Во всех случаях имеются лишь небольшие различия средних значений или значений медианы между обеими обрабатываемыми группами. Поэтому тяжесть болезни в обеих обрабатываемых группах может рассматриваться как близкая.

Величины уровней эластазы-1, измеренные на этапе предварительного отбора, также не имели существенных различий для обеих групп (57,3±26,5 для креон-группы по сравнению с 62,0±29,8 для плацебо-группы).

Параметры эффективности

Результаты оценки важнейшего параметра, т.е. уровня HbA _1C, обобщены в таблице 3. В таблице приведены данные, полученные для ITT-тест-группы.

Таблица 3 Уровни HbA 1C для ITT-тест-группы
	Плацебо-группа		Креон-группа
	N	Среднее значение	N	Среднее значение
4-ая неделя различия между обрабатываемыми группами	36	0,07967	29	0,07779
	среднее значение: 0,00187; с.к.о.: 0,00086; р=0,0330
10-ая неделя различия между обрабатываемыми группами	36	0,08131	29	0,07876
	среднее значение: 0,00254; с.к.о.: 0,00112; р=0,0268
16-ая неделя различия между обрабатываемыми группами	36	0,08273	29	0,08034
	среднее значение: 0,00238; с.к.о.: 0,00138; р=0,0902
Примечание: с.к.о. означает среднеквадратичное отклонение.

Из таблицы 3 видно, что введение креона приводило к статистически достоверному снижению уровня HbA_1C через 4 и 10 недель и к выраженной тенденции к снижению даже через 16 недель. Это свидетельствует о том, что креон может применяться для улучшения контроля гликемии у пациентов, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом.

Это подтверждается данными, приведенными в таблице 4, где указаны число пациентов, у которых наблюдалось улучшение, не наблюдалось изменений или наблюдалось ухудшение показателей HbA_1C по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 4 Число пациентов, у которых наблюдалось улучшение, не наблюдалось изменений или наблюдалось ухудшение показателей HbA1C по сравнению с исходным уровнем
	Плацебо-группа			Креон-группа
	Улучшение	Без изменений	Ухудшение	Улучшение	Без изменений	Ухудшение
4-ая неделя	13	5	18	15	5	9
10-ая неделя	12	2	22	12	5	12
16-ая неделя	4	4	26	11	3	15

Из приведенных в таблице 4 данных следует, что в группе, обработанной плацебо, ухудшение показателей уровня HbA_1c наблюдалось у намного большего количества пациентов, чем в те же моменты времени в группе, обработанной креоном. Тенденция к ухудшению относительно слабо проявлялась в креон-группе, тогда как в плацебо-группе, напротив, у большинства пациентов наблюдалось ухудшение. Это еще раз ясно свидетельствует о том, что креон обладает способностью эффективно контролировать гликемию при инсулинзависимом сахарном диабете. Причина, по которой у многих пациентов наступало ухудшение, заключается в схеме исследования, которая требует почти оптимального лечения перед случайным распределением пациентов по группам, что в обычных условиях, как это видно на примере плацебо-группы, приводит к быстрому нарушению контроля гликемии. Применение креона - сделать это ухудшение менее выраженным.

В отношении количества произошедших приступов (от среднего до сильного) гипергликемии были получены аналогичные результаты (таблица 5).

Таблица 5 Изменение количества приступов гипергликемии
	Плацебо-группа			Креон-группа
	<0	=0	>0	<0	=0	>0
4-ая неделя	11	9	16	8	7	14
10-ая неделя	13	13	10	13	3	11
16-ая неделя	14	10	12	14	8	8
Примечания: <0 означает меньшее количество приступов по сравнению с исходным уровнем, =0 означает одинаковое количество приступов по сравнению с исходным уровнем, >0 означает большее количество приступов по сравнению с исходным уровнем.

Из таблицы 5 видно, что почти у 50% пациентов, получавших креон, произошло меньшее количество приступов (от слабого до среднего) гипергликемии, в то время как в плацебо-группе такая картина наблюдалась только у 39% пациентов.

В отношении количества выявленных в течение недели повышенных уровней глюкозы, что является индикатором гипергликемического периода, были получены аналогичные, хотя и несколько менее выраженные результаты.

Уровни глюкозы в крови до и после приема пищи не имели достоверных различий, как и дозы инсулина, требовавшиеся пациентам.

Не обнаружено различий в количестве негативных случаев, имевших место в обеих обрабатываемых группах. При введении креона было выявлено большее количество (на несколько случаев) негативных проявлений, связанных с пищеварительной системой, а при введении плацебо выявлено большее количество негативных случаев, относящихся к группе негативных проявлений, связанных с нарушением метаболизма/питания, а также с дыхательной системой. Количество пациентов, исключенных из эксперимента из-за негативных проявлений, оказалось одинаковым в обеих группах.

III. Заключение

С учетом вышеизложенного можно сделать вывод, что креон оказывает благоприятное воздействие при лечении пациентов, страдающих инсулинзависимым диабетом, который сопровождается экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, и позволяет осуществлять более эффективный контроль гликемии. Это означает, что при лечении таких пациентов следует применять креон с целью улучшить этот важнейший показатель при лечении данных пациентов.

Хотя в качестве модели использовались пациенты, страдающие инсулинзависимым диабетом, можно предположить, что аналогичные благоприятные воздействия можно ожидать и у пациентов, страдающих инсулиннезависимым диабетом, прежде всего если они также страдают экзокринной недостаточностью поджелудочной железы.

В приведенном ниже примере более подробно поясняется приготовление фармацевтических композиций, содержащих панкреатин и предназначенных для лечения диабета, прежде всего для вспомогательного лечения диабета, однако этот пример не ограничивает объем изобретения.

Пример

120 кг панкреатина смешивали в обычном смесителе с 30 кг полиэтиленгликоля 4000 и увлажняли приблизительно 20 кг пропан-2-ола.

Смесь пропускали через червячный экструдер, снабженный перфорированной матрицей с отверстиями проходным сечением 0,8 мм и расположенным за ней режущим устройством. В результате получали кусочки экструдата длиной до 20 мм. Эти кусочки порциями приблизительно по 15 кг размалывали в сфероидизаторе (типа Caleva) с получением сферических гранул (пеллетов), при этом к каждой порции добавляли еще 300 г жидкотекучего парафина и в зависимости от времени нахождения в сфероидизаторе (от 3 до 6 мин) дополнительно добавляли приблизительно 300-700 г пропан-2-ола.

После сушки в обычной решетчатой сушилке получали продукт (с выходом приблизительно 90%) в виде сердцевин панкреатиновых микропеллетов с диаметром от 0,7 до 1,4 мм, классифицированных с помощью сита с размером отверстий 0,7 мм (отсев гранул слишком малого размера, т.е. <0,7 мм) и с помощью сита с размером отверстий 1,4 мм (отсев гранул слишком большого размера, т.е. >1,4 мм), содержание панкреатина в которых составляло приблизительно 78%. Насыпная плотность составляла 0,7 г/мл.

После этого на сердцевины микропеллетов в обычном устройстве для нанесения пленочного покрытия наносили общепринятым методом устойчивое к действию желудочного сока покрытие, используя раствор, содержащий фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (типа НР55), дибутилфталат, жидкотекучий парафин и силиконовое масло (диметилсиликон 1000) в ацетоне. Выход продукта, который представлял собой устойчивые к действию желудочного сока панкреатиновые микропеллеты с диаметром от 0,7 до 1,6 мм, классифицированные с помощью сита с размером отверстий 0,7 мм (отсев гранул слишком малого размера, т.е. <0,7 мм) и с помощью сита с размером отверстий 1,6 мм (отсев гранул слишком большого размера, т.е. >1,6 мм), с содержанием панкреатина приблизительно 60% в пересчете на массу микропеллетов, имеющих пленочное покрытие, и с насыпной плотностью 0,8 г/мл составлял приблизительно 90%.

После этого микропеллетами заполняли обычные твердожелатиновые капсулы или саше.