лекарственная форма, обладающая бактериостатическим действием, и способ ее изготовления

Формула изобретения

1. Лекарственная форма, обладающая бактериостатическим действием, состоящая из ядра, содержащего в качестве активного действующего начала кларитромицин и вспомогательные вещества, и растворяющейся в желудке оболочки, отличающаяся тем, что ядро содержит в качестве вспомогательных веществ поливинилпирролидон, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармелозу, аэросил, магний стеариновокислый и микрокристаллическую целлюлозу при следующем содержании компонентов, мас.%:

Кларитромицин	40,0-80,0
Поливинилпирролидон	3,0-10,0
Натрия лаурилсульфат	2,0-5,0
Натрия кроскармелоза	4,0-10,0
Аэросил	0,5-2,0
Магний стеариновокислый	0,5-2,0
Микрокристаллическая целлюлоза	10,0-31,0

а оболочка содержит следующие компоненты, мас.%:

Оксипропилметилцеллюлоза	30,0-70,0
Полиэтиленгликоль	12,0-22,0
Двуокись титана	1,0-20,0
Оксипропилцеллюлоза	2,0-10,0
Краситель хинолиновый желтый	1,0-4,0
Ванилин	1,0-4,0

2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что оболочка дополнительно содержит опадрай желтый в количестве 3,0-10,0 мас.%.

3. Способ изготовления лекарственной формы, обладающей бактериостатическим действием, по п.1 или 2, включающий смешивание кларитромицина с вспомогательными веществами, таблетирование, нанесение оболочки из водной суспензии, отличающийся тем, что осуществляют смешивание кларитромицина с натрием лаурилсульфатом, аэросилом и микрокристаллической целлюлозой, полученную смесь увлажняют раствором поливинилпирролидона, повторно перемешивают, проводят влажную грануляцию, последующую сушку, сухую грануляцию, опудривание смесью натрия кроскармелозы и магния стеариновокислого с последующим таблетированием, а нанесение оболочки осуществляют из водной суспензии, содержащей оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, двуокись титана, оксипропилцеллюлозу, краситель хинолиновый желтый и ванилин.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации, может быть использовано в производстве твердых лекарственных форм препаратов, обладающих бактериостатическим действием, в частности к макролидным антибиотикам, реализующим свое антибактериальное действие в отношении инфекций верхних отделов дыхательных путей (тонзиллофарингит, средний отит, острый синусит), инфекций нижних отделов дыхательных путей (острый бронхит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония), инфекций кожи и мягких тканей, микобактериальных инфекций (М. avium complex, M.kansasii, M.marinum, M.leprae), эрадикации Helicobacter pylori у больных с язвой двенадцатиперстной кишки или желудка.

Наиболее близкой к предложенной является лекарственная форма, обладающая бактериостатическим действием, которая представляет собой таблетку, состоящую из ядра и оболочки и содержащую в качестве активного вещества ядра - кларитромицин, а также вспомогательные вещества.

Способ получения данной формы заключается в смешивании кларитромицина с вспомогательными веществами, просеивание и непосредственное прессование в таблетки без использования растворителей, после чего из водной суспензии, содержащей компоненты оболочки, наносят оболочку (см. заявку РФ №2001125667, опубл. 20.05.2003).

Задачей изобретения является создание препарата, обладающего высокой биодоступностью при высокой механической прочности.

Техническим результатом изобретения является ускорение распадаемости таблеток и высвобождения кларитромицина, в обеспечении высокой прочности таблеток, а также в обеспечении минимального разброса таблеток по массе, прочности и скорости растворения триметазидина.

Технический результат достигается тем, что лекарственная форма, обладающая бактериостатическим действием, состоит из ядра, содержащего в качестве активного действующего начала кларитромицин и вспомогательные вещества, и растворяющейся в желудке оболочки, при этом ядро содержит в качестве вспомогательных веществ поливинилпирролидон, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармелозу, аэросил, магний стеариновокислый и микрокристаллическую целлюлозу, при следующем содержании компонентов в мас.%:

Кларитромицин	40,0-80,0
Псливинилпирролидон	3,0-10,0
Натрия лаурилсульфат	2,0-5,0
Натрия кроскармелоза	4,0-10,0
Аэросил	0,5-2,0
Магний стеариновокислый	0,5-2,0
Микрокристаллическая целлюлоза	10,0-31,0,

а оболочка содержит следующие компоненты в мас.%:

Оксипропилметилцеллюлоза	30,0-70,0
Полиэтиленгликоль	12,0-22,0
Двуокись титана	11,0-20,0
Оксипропилцеллюлоза	2,0-10,0
Краситель хинолиновый желтый	1,0-4,0
Ванилин	1,0-4,0,

а также оболочка может дополнительно содержать опадрай желтый в количестве 3,0-10,0 мас.%.

Технический результат также достигается способом изготовления лекарственной формы, в соответствии с которым смешивают кларитромицин, натрий лаурилсульфат, аэросил и микрокристаллическую целлюлозу. Полученную смесь увлажняют раствором поливинилпирролидона, повторно перемешивают, проводят влажную грануляцию, последующую сушку, сухую грануляцию, опудривание смесью натрия кроскармелозы и магния стеариновокислого с последующим таблетированием и нанесением оболочки из водной суспензии, содержащей оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, двуокись титана, оксипропилцеллюлозу, краситель хинолиновый желтый и ванилин.

Сущность заявленного изобретения состоит в следующем.

Кларитромицин - полусинтетический антибиотик из группы макролидов. Препарат подавляет синтез белка в микробной клетке. Действует в основном бактериостатически, но в отношении отдельных микроорганизмов проявляет бактерицидный эффект. Важной особенностью кларитромицина является образование в организме активного метаболита 14-гидроксикларитромицина, который также обладает антибактериальной активностью. В отношении многих возбудителей кларитромицин и его метаболит проявляют аддитивный или синергический эффект.

Кларитромицин активен в отношении внутриклеточных микроорганизмов: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila; грамположительных бактерий: стрептококки, в том числе S. pneumoniae, стафилококки, Listeria monocytogenes, Corynebacterium spp.; грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Bordetella pertussis, Pasteurella multocida, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Borrelia burgdorferi, Campylobacter spp. и др.

Важным микробиологическим свойством кларитромицина является его мощное действие в отношении Helicobacter pylori, по уровню которого он превосходит другие макролиды. Кларитромицин активен в отношении некоторых анаэробов: Eubacterium spp., Peptococcus spp., Propionibacterium spp., Clostridium perfringens, Bacteroides melaninogenicus; также в отношении Toxoplasma gondii, Mycobacterium spp. (кроме Mycobacterium tuberculosis).

Использование в качестве вспомогательных веществ поливинилпирролидона, натрия лаурилсульфата, натрия кроскармелозы, аэросила, магния стеариновокислого и микрокристаллической целлюлозы в заявляемых количествах позволяет получить стабильную при хранении лекарственную форму и обеспечивает высвобождение труднорастворимого антибиотика из таблетки в желудке (не менее 75%), что является особенно эффективным при лечении язвы желудка.

Использование для оболочки таких веществ в совокупности, как оксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, двуокись титана, оксипропилцеллюлоза, краситель хинолиновый желтый (готовая дисперсия, производимая фирмой COLORCON, применяемая в качестве красителя) и ванилин позволяет получить прочную, пластичную, легко растворимую в желудке оболочку, придающую таблетке приятный внешний вид и маскирующую неприятный вкус.

Использование влажной и сухой грануляции позволяет получать таблетки высокой прочности при небольшом усилии прессования. Сухая грануляция позволяет получать таблетки с минимальным отклонением от средней массы, минимальным разбросом по прочности и скорости растворения триметазидина.

Изобретение осуществляется следующим примером.

Натрия кроскармелозу, микрокристаллическую целлюлозу, магний стеариновокислый предварительно просеивают.

Кларитромицин, натрий лаурилсульфат, аэросил и микрокристаллическую целлюлозу тщательно перемешивают и увлажняют раствором поливинилпирролидона. Снова перемешивают до равномерного распределения влаги и гранулируют.

Влажные гранулы сушат при температуре 35-45°С до остаточной влаги от 6 до 8%. Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят опудривают добавлением натрия кроскармелозы и магния стеариновокислого. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.

Затем таблеточную массу таблетируют, получая таблетки-ядра двояковыпуклой формы с диаметром (12,0±0,03 мм) и массой 0,43 г.

Для нанесения покрытия на таблетки-ядра используют водную суспензию, содержащую оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 6000, двуокись титана, оксипропилцеллюлозу, краситель хинолиновый желтый и ванилин. В некоторых случаях дополнительно добавляют опадрай желтый.

Нанесение оболочки прекращают по достижении необходимой массы таблетки. Масса таблетки в оболочке составляет 0,4558 г.

В таблице 1 приведены рецептуры лекарственной формы, полученной в соответствии с данным примером, в т.ч. рецептура 1 для дозировки кларитромицина 0,25 г.

В таблице 2 приведена рецептура для дозировки кларитромицина 0,5 г.

Таблица 1
Компоненты		Рецептуры
		1		2		3
		г	%	%		%
Состав ядра
Кларитромицин		0,25	58,14	40,0		80,0
Поливинилпирролидон		0,028	6,51	10,0		3,0
Натрия лаурилсульфат		0,017	3,95	5,0		2,0
Натрия кроскармелоза		0,03	6,98	10,0		4,0
Аэросил		0,008	1,86	2,0		0,5
Магний стеариновокислый		0,0043	1,00	2,0		0,5
Микрокристаллическая целлюлоза		0,0927	21,56	31,0		10,0
Масса ядра таблетки		0,43	100	100		100
Состав оболочки
Оксипропилметилцеллюлоза	0,014		54,26	30,0		70,0
Полиэтиленгликоль 6000	0,00362		14,03	22,0		12,0
Двуокись титана пигментная	0,00344		13,33	20,0		11,0
Оксипропилцеллюлоза	0,0014		5,43	10,0		2,0
Хинолиновый желтый	0,00065		2,52	4,0		1,0
Опадрай желтый	0,00200		7,75	-		-
Ванилин	0,00069		2,68	4,0		1,0
Масса оболочки	0,0258		100	100		100
Масса таблетки	0,4558
Таблица 2
Компоненты			г		%
Состав ядра
Кларитромицин			0,5000		58,14
Поливинилпирролидон			0,0560		6,51
Натрия лаурилсульфат			0,0340		3,95
Натрия кроскармелоза			0,0600		6,98
Аэросил			0,0160		1,86
Магний стеариновокислый			0,0086		1,00
Микрокристаллическая целлюлоза			0,1854		21,56
Масса таблетки-ядра			0,86		100
Состав оболочки
Оксипропилметилцеллюлоза			0,02352		58,8
Полиэтиленгликоль 6000			0,00608		15,2
Двуокись титана пигментная			0,00580		14,5
Оксипропилцеллюлоза			0,00236		5,9
Хинолиновый желтый			0,00110		2,75
Ванилин			0,00114		2,85
Масса оболочки			0,04		100
Масса таблетки			0,90

Пример производства для дозировки 0,25 г.

2,68 кг кларитромицина, 0,17 кг натрий лаурилсульфата, 0,15 кг натрия кроскармелозы, 0,08 кг аэросила и 0,748 кг микрокристаллической целлюлозы тщательно перемешивают и увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. Перемешивают массу до равномерного распределения влаги и гранулируют.

Влажные гранулы сушат при температуре 35-45°С до остаточной влаги от 6 до 8%. Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. К сухому грануляту добавляют 0,15 кг натрия кроскармелозы и 0,043 кг магния стеариновокислого. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.

Массу таблетируют, получая таблетки-ядра продолговатой формы со скругленными краями массой 0,43 г.

Для нанесения покрытия на таблетки-ядра используют водную суспензию, содержащую оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 6000, двуокись титана, оксипропилцеллюлозу, хинолиновый желтый, ванилин. Для приготовления суспензии растворяют в воде 0,153 кг оксипропилметилцеллюлозы и 0,013 кг оксипропилцеллюлозы. Добавляют к раствору 0,056 кг полиэтиленгликоля 6000, предварительно смешанного с водой, 0,035 кг растертой двуокиси титана. Краситель хинолиновый желтый растворяют в воде и вносят в основной раствор пленкообразующей суспензии. В конце процесса перемешивания в суспензию вносят ванилин. Нанесение оболочки прекращают по достижении необходимой массы таблетки. Масса таблетки в оболочке составляет 0,45 г.

Пример производства для дозировки 0,5 г.

2,68 кг кларитромицина, 0,17 кг натрий лаурилсульфата, 0,15 кг натрия кроскармелозы, 0,08 кг аэросила и 0,748 кг микрокристаллической целлюлозы тщательно перемешивают и увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. Перемешивают массу до равномерного распределения влаги и гранулируют.

Влажные гранулы сушат при температуре 35-45°С до остаточной влаги от 6 до 8%. Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. К сухому грануляту добавляют 0,15 кг натрия кроскармелозы и 0,043 кг магния стеариновокислого. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.

Массу таблетируют, получая таблетки-ядра продолговатой формы со скругленными краями массой 0,86 г.

Для нанесения покрытия на таблетки-ядра используют водную суспензию, содержащую оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 6000, двуокись титана, оксипропилцеллюлозу, хинолиновый желтый, ванилин. Для приготовления суспензии растворяют в воде 0,153 кг оксипропилметилцеллюлозы и 0,013 кг оксипропилцеллюлозы. Добавляют к раствору 0,056 кг полиэтиленгликоля 6000, предварительно смешанного с водой, 0,035 кг растертой двуокиси титана. Краситель хинолиновый желтый растворяют в воде и вносят в основной раствор пленкообразующей суспензии. В конце процесса перемешивания в суспензию вносят ванилин. Нанесение оболочки прекращают по достижении необходимой массы таблетки. Масса таблетки в оболочке составляет 0,9 г.

Экспериментальные исследования показали, что полученные в соответствии со всеми рецептурами таблетки обеспечивают возможность быстрого и полного высвобождения кларитромицина в желудке (не менее 80% за 30 минут), что особенно значимо при использовании препарата в комплексной терапии язвы желудка.

Полученные таблетки имели растворение 88-91% за 30 минут, обладали необходимой механической прочностью, имели незначительный разброс по массе таблеток (±3,5%).