противогрибковая фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Противогрибковая фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, включающая в качестве действующего вещества кетоконазол и в качестве вспомогательных веществ - молочный сахар, крахмал, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту или стеарат кальция, магния или цинка или смесь указанных соединений, аэросил и/или тальк при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Кетоконазол	50,5-75,0
Молочный сахар	1,0-12,0
Крахмал	5,0-25,0
Поливинилпирролидон	2,0-12,0
Стеариновая кислота, или стеарат кальция,
магния или цинка, или смесь указанных
соединений	0,2-1,2
Аэросил и/или тальк	0,5-10,0

2. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что она выполнена в форме таблетки.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, характеризующаяся тем, что содержит в качестве крахмала картофельный крахмал.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции на основе кетоконазола, которая может применяться для лечения инфекций гладкой кожи, волосистой части головы, ногтей, вызванных дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами; инфекций желудочно-кишечного тракта, вызванных дрожжеподобными грибами; хронического вагинального кандидоза; системных грибковых инфекций, например системного кандидоза, паракокцидиомикоза, гистоплазмоза, кокцидиомикоза, бластомикоза; а также профилактики грибковых инфекций у больных со снижением защитных сил организма.

Грибковые инфекции представляют собой одну из ведущих причин заболеваний в мире, причем их число продолжает нарастать. Частота этих инфекций возрастает вследствие ряда причин, включая большее применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия и других химиотерапевтических препаратов, увеличение частоты инвазивных процедур плюс всевозрастающее количество больных с нарушенной иммунной системой.

Кетоконазол представляет собой соединение из класса имидазолдиоксолана, обладающее прямым фунгицидным (противогрибковым) действием. Прямое фунгицидное действие кетоконазола связано с его высоко специфическим подавляющим эффектом на фермент, который катализирует один из ранних этапов синтеза эргостерола клетками грибка.

Кетоконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых, дрожжевых и определенных диморфных грибов и до настоящего времени остается одним из наиболее эффективных веществ для лечения грибковых инфекций.

Для применения в медицинской практике были разработаны различные лекарственные формы кетоконазола (патенты РФ №2120305, №2154464, патенты США №4661493, 5456851). Однако когда препарат предназначен для перорального введения в организм, одной из наиболее удобных для производства, хранения и употребления является твердая дозированная форма, в частности таблетка.

Известны фармацевтические композиции на основе кетоконазола, выполненные в форме таблетки (РЛС-Энциклопедия лекарств, М.: «РЛС-2000», 2000 г.). Однако конкретный качественный и количественный состав вспомогательных ингредиентов не приведен.

В патенте США №6040307, 2000 г., описана наиболее близкая к заявляемому составу противогрибковая фармацевтическая композиция, выполненная в форме таблетки. Она содержит в качестве действующего вещества один из оптических изомеров кетоконазола - (-) кетоконазол (20-40 мас.%), и в качестве вспомогательных ингредиентов: молочный сахар - 41,8-61,8 мас.%, кукурузный крахмал - 18,0-36,0 мас.% и стеарат магния - 2,0-4,0 мас.%.

Известный фармацевтический состав нестабилен во времени, вследствие чего не подлежит длительному хранению и имеет срок годности менее 1 года. К недостаткам известной композиции следует отнести также низкое содержание действующего вещества в лекарственной форме (ниже 50 мас.%).

Известно, что кетоконазол - достаточно нестабильное соединение и легко подвергается деструкции как в процессе изготовления лекарственного препарата, так и в ходе хранения последнего, что накладывает дополнительные трудности при разработке новых композиций кетоконазола и подборе оптимального качественного и количественного соотношения вспомогательных веществ.

Задача предлагаемого изобретения заключается в создании стабильной противогрибковой композиции, которая содержит не менее 50 мас.% кетоконазола и удовлетворяет требованиям Госфармакопеи XI издания (ГФ XI), и при реализации заявленного изобретения достигается следующий технический результат - новая композиция устойчива при хранении и имеет срок годности не менее 2-х лет.

Согласно изобретению предлагается противогрибковая фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества кетоконазол и в качестве вспомогательных веществ - молочный сахар, крахмал, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту или стеарат кальция, магния или цинка или смесь указанных соединений, аэросил и/или тальк при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Кетоконазол	50,5-75,0,
Молочный сахар	1,0-12,0,
Крахмал	5,0-25,0,
Поливинилпирролидон	2,0-12,0,
Стеариновая кислота или
стеарат кальция, магния или
цинка или смесь указанных соединений	0,2-1,2,
Аэросил и/или тальк	0,5-10,0.

Из стеаратов кальция, магния или цинка предпочтительно применять стеарат магния или кальция.

Заявляемое соотношение ингредиентов является оптимальным и найдено экспериментально. Благодаря подбору заявленного качественного и количественного соотношения ингредиентов была получена противогрибковая композиция на основе кетоконазола, устойчивая при хранении и имеющая срок годности не менее 2-х лет. В результате изобретения удалось повысить содержание действующего вещества по сравнению с прототипом, которое составляет в новой композиции более 50,5 мас.%. Предлагаемая композиция удовлетворяет требованиям ГФ XI (по внешнему виду, растворению, микробиологической чистоте и другим показателям). Изучение фармакологического действия новой композиции показало наличие у нее высокой противогрибковой активности.

Таким образом, в соответствии с изобретением заявляемая противогрибковая композиция содержит не менее 50 мас.% кетоконазола, удовлетворяет требованиям ГФ XI, имеет срок годности не менее 2-х лет и высокую терапевтическую активность.

Применяемый согласно изобретению крахмал может быть картофельный, и/или кукурузный, и/или рисовый, и/или модифицированный крахмал. В качестве последнего предпочтительно применять натрий гликолаткрахмал (коммерческие продукты - модифицированный крахмал марки "Приможел" или марки "Эксплотаб").

Предлагаемая противогрибковая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме таблеток.

Получение заявляемой композиции может быть осуществлено в основном в соответствии с известными приемами. Например, смешением кетоконазола со вспомогательными веществами, грануляцей, сушкой и прессованием гранул. Стеариновая кислота или стеарат кальция, магния или цинка или смесь указанных соединений, аэросил и/или тальк могут быть введены частично или полностью непосредственно перед прессованием гранул. Указанные способы получения не являются исчерпывающими, и возможно применение иных известных в основном приемов, например метода сухой грануляции или комбинирование перечисленных методов.

Фармакокинетические исследования заявляемого средства проводили в сравнении с известным препаратом - таблетками «Низорал» (действующее вещество кетоконазол) на кроликах-самцах породы шиншилла с массой тела 3,0±0,2 кг после однократного введения препаратов per os в дозе 66 мг/кг по кетоконазолу. Найдено, что значения основных фармакокинетических параметров (максимальная концентрация действующего вещества в сыворотке крови, время достижения этой концентрации, среднее время пребывания препарата в организме, время полувыведения, показатель скорости всасывания) статистически значимо не различались между собой, при этом степень биодоступности для новой композиции составила 105,2% по сравнению с референс-препаратом. Дальнейшие исследования были проведены на добровольцах. Анализ полученных после приема эквивалентных доз (per os 200 мг по кетоконазолу) нового состава и референс-препарата (таблетки «Низорал» фирмы Janssen pharmaceutica) данных также не выявил расхождения в фармакокинетических параметрах двух препаратов и показал, что процессы всасывания, распределения и выведения кетоконазола происходят одинаково. Таким образом, результаты исследований свидетельствуют, что заявляемая композиция и препарат сравнения являются терапевтически равноценными.

Более подробно настоящее изобретение поясняется следующими примерами (см. Таблицы 1, 2).

Пример 1. Смесь просеянных порошков кетоконазола (200,0 г; 62,5 мас.%), молочного сахара (30,4 г; 9,5 мас.%) и сухого картофельного крахмала (48,0 г; 15,0 мас.%) увлажняют 15%-ным водным раствором поливинилпирролидона (поливинилпирролидон - 5,0 мас.%), перемешивают до равномерного распределения влаги, гранулируют на установке для получения гранулята и сушат. После сухого гранулирования полученную массу опудривают смесью 4,1 г аэросила (2,0 мас.%), 7,6 г талька (2.5 мас.%), 2,05 г стеарата магния (1,0 мас.%). Готовую смесь прессуют на таблеточной машине. Получают таблетки белого цвета со средней массой 0,32 г, содержание кетоконазола (метод ВЭЖХ) - 0,20 г, высвобождение действующего вещества (тест "растворение", 0,1М HCl) - 100% через 45 мин (по ГФ XI - не менее 75%), посторонние примеси (метод ТСХ) - 0,3 мас.% от массы действующего вещества. Полученные таблетки соответствуют требованиями ГФ XI и имеют срок годности более 27 месяцев.

Пример 2 выполняют аналогично примеру 1 с тем отличием, что в качестве крахмала применяют кукурузный крахмал, аэросил вводят до влажной грануляции, часть крахмала (4,5 мас.%) вводят непосредственно перед таблетированием совместно со стеариновой кислотой и стеаратом кальция.

Пример 3 выполняют аналогично примеру 1 с тем отличием, что аэросил вводят до влажной грануляции и в качестве соли стеариновой кислоты применяют стеарат кальция.

Пример 4 выполняют аналогично примеру 1 с тем отличием, что в качестве крахмала применяют смесь кукурузного крахмала и модифицированного крахмала марки Приможел (4:1) и последний вводят непосредственно перед таблетированием.

Примеры 5, 6 выполняют аналогично примеру 1. Полученные в примерах 2-6 таблетки кетоконазола соответствуют фармакопейным требованиям и имеют срок годности более 2 лет (Таблица 2).

Таблица 1
Ингредиенты	Содержание, мас.%
	Примеры
	1	2	3	4	5	6
Кетоконазол	62,5	50,5	75,0	62,5	62,5	62,5
Молочный сахар	9,5	12,0	1,0	7,3	5,0	10,0
Крахмал	15,0	23,8	5,0	25,0	14,0	19,0
Поливинил-пирролидон	5,0	12,0	8,0	2,0	7,5	7,0
Аэросил	4,5	0,5	8,0	-	10,0	-
Тальк	2,5	-	2,0	3,0	-	0,5
Стеариновая кислота или стеарат кальция, магния или цинка или смесь указанных соединений	1,0	1,2	1,0	0,2	1,0	1,0
Всего	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0

Таблица 2
Показатели качества	Нормы требований качества	Фактические показатели
		Пример 1	Пример 2	Пример 3	Пример 4	Пример 5	Пример 6
Отклонение в массе отдельных таблеток от средней массы, %	±5,0	+1,2; -2,5	+3,8; -3,2	+1,5; -1,4	+1.2; -1,2	+1,5; -2,6	+2,6; -3,8
Распадаемость, мин	Не более 15	6	10	7	8	8	7
Растворение, %	Не менее 75 за 45 мин	100	98,2	100	99,6	100	100
Посторонние примеси	Одна примесь не более 0,5%	0,3	0,45	0,2	0,4	0,4	0,45
	Сумма примесей не более 1,0%	0,3	0,65	0,4	0,6	0,7	0,45
Микробиологическая чистота	По ГФ XI и изм.2	соответ ствует	соответ ствует	соответ ствует	соответ ствует	соответ ствует	соответ ствует