лекарственное средство для лечения ротавирусной инфекции

Формула изобретения

1. Применение 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламино-метил-5-окси-6-броминдола или его солей, выбранных из группы, включающей безилат, фумарат, малеат, цитрат, гидрохлорид, или их гидратов в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики ротавирусной инфекции.

2. Применение по п.1 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола в виде гидрохлорида моногидрата.

3. Применение по п.1 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола в виде безилата, фумарата, малеата, цитрата или в виде гидратов указанных солей.

4. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики ротавирусной инфекции, содержащая в качестве активного ингредиента 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламино-метил-5-окси-6-броминдол или его соли, выбранные из группы, включающей безилат, фумарат, малеат, цитрат, гидрохлорид или их гидраты в эффективном количестве.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области фармации, конкретно к использованию 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола (арбидола) в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики ротавирусной инфекции.

Ротавирусная инфекция - основная причина развития тяжелого обезвоживания в раннем детском возрасте. На ее долю приходится до 40-60% случаев диарей, требующих госпитализации и проведения неотложных мероприятий. При этом наблюдается значительное число тяжелых форм болезни с летальным исходом как у детей, так и у взрослых. В России ежегодно регистрируется около 1 млн больных острыми кишечными инфекциями и более половины из них имеют ротавирусную этиологию, а число нерегистрируемой заболеваемости вообще не поддается учету.

Этиотропное лечение ротавирусной инфекции остается нерешенной проблемой. Терапия строится в основном по патогенетическому принципу на основе патофизиологических представлений о механизме развития диареи, при этом в качестве препаратов неспецифической "этиотропной" и патогенетической терапии используются энтеросорбенты, пробиотики, оральные иммуноглобулины (КИП, кипацид и др.).

В последние годы предпринимаются попытки использовать в этиопатогенетической терапии ротавирусной инфекции у детей препараты, обладающие противовирусным и иммунокорригирующим действием (КИП, кипферон, гепон, ₂-интерфероны и др.). Однако применение данных препаратов для лечения ротавирусной инфекции дает недостаточный эффект, что показывает высокий процент больных, не поддающихся лечению. Кроме того, при применении интерферонов нередко проявляется побочное действие.

1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдол (арбидол) ранее был известен как препарат для лечения вирусов гриппа А и В (Патент РФ №2008004), обладающий также иммуномодулирующим действием (Патент РФ №2033157). Известно, что, помимо противовирусной активности в отношении вирусов гриппа А и В, арбидол нормализует общее количество Т-лимфоцитов и Т-хелперов, оказывает стимулирующее действие на фагоцитарное звено иммунитета, обладает атиоксидантной и интерфероноиндуцирующей активностью. Наличие у арбидола иммуномодулирующей активности и прямого противовирусного действия, а также способности стимулировать фагоцитоз обеспечивает его высокую эффективность для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ. Одним из важнейших достоинств арбидола является также его низкая токсичность.

Задачей изобретения является расширение арсенала средств при лечении ротавирусной инфекции и повышение эффективности лечения острых кишечных инфекций (ОКИ).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

ПРИМЕР 1. ПРОТИВОВИРУСНОЕ ДЕЙСТВИЕ АРБИДОЛА В ОТНОШЕНИИ РОТАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ.

Для изучения противовирусного действия арбидола было отобрано 40 больных среднетяжелыми формами ОКИ ротавирусной этиологии в возрасте от 2-х до 6 лет, из них основную группу (87,5%) составили дети в возрасте 2-3 года. Этиологический диагноз устанавливался на основании характерных для ротавирусной инфекции клинико-эпидемиологических данных и обязательного обнаружения антигена ротавируса в копрофильтратах больных в реакции агглютинации латекса (РЛА) до начала лечения, а затем каждые 2-3 дня (до получения отрицательных результатов) для определения сроков элиминации ротавируса из кишечника больных от начала заболевания.

При поступлении в стационар всем 40 больным назначалась общепринятая базисная терапия, которая включала: оральную регидратацию, диету, ферментотерапию (панкреатин или мезим-форте) и, по показаниям, симптоматические средства (жаропонижающие или противорвотные препараты), из них 20 больных (основная группа) дополнительно к базисной терапии получали арбидол per os no 1 табл. (0,05 мг) 4 раза в сутки в течение 5-и дней и 20 больных (группа сравнения) получали аципол в возрастных дозировках 5-7-дневным курсом (до нормализации частоты и характера стула). Другие препараты этиопатогенетического действия (например, энтеросорбенты, пробиотики и т.д.) этим больным не назначались.

Группы больных подбирались по случайному алфавитному принципу и были сопоставимы для статистической обработки по возрасту, тяжести заболевания (среднетяжелые формы), топике поражения ЖКТ (гастроэнтерит), этиологии, типу диареи ("осмотический"), а также с учетом дня от начала заболевания и "специфической" терапии (арбидол или аципол) на день болезни.

Таблица 1
Средняя продолжительность клинических симптомов ротавирусной инфекции у детей в зависимости от проводимой терапии.
Клинические симптомы			Средняя продолжительность в днях от начала лечения:
			Основная группа (n=20)			Группа сравнения (n=20)			Р=
Токсикоз, эксикоз			2,88±0,13			3,90±0,18			<0,001
Вялость			2,22±0,20			2,95±0,25			<0,05
Сниженный аппетит			2,11±0,13			3,10±0,18			<0,001
Рвота			1,88±0,20			2,65±0,25			<0,05
Метеоризм			2,35±0,21			3,12±0,29			<0,05
Лихорадка			2,05±0,20			2,45±0,25			>0,05
Диарейный синдром			2,70±0,12			4,85±0,25			<0,001
Элиминация ротавируса			3,22±0,27			6,52±0,64			<0,001
Таблица 2
Динамика исчезновения клинических симптомов инфекционного токсикоза при ротавирусной инфекции у детей в зависимости от проводимой терапии.
Симптомы:	Группы больных	Количество больных, у которых симптомы исчезли на день от начала лечения:
		1-й		2-й	3-й		4-й	5-й
Токсикоза, в том числе:	Основная	0		7(35%)	17(85%)		20(100%)	-
	Сравнения	0		1(5%)	6(30%)		15(75%)	20(100%)
вялость	Основная	5(25%)		13(65%)	19(95%)		20(100%)	-
	Сравнения	0		5(25%)	13(65%)		19(95%)	20(100%)
сниженный аппетит	Основная	3(15%)		16(80%)	20(100%)		-	-
	Сравнения	0		5(25%)	14(70%)		18(90%)	20(100%)
лихорадка	Основная	5(25%)		16(80%)	19(95%)		20(100%)	-
	Сравнения	3(15%)		12(60%)	16(80%)		19(95%)	20(100%)
Таблица 3
Динамика исчезновения функциональных нарушений ЖКТ при ротавирусной инфекции у детей в зависимости от проводимой терапии.
Симптомы:	Группы больных	Количество больных, у которых симптомы исчезли на день от начала лечения:
		1-й		2-й	3-й		4-й	5-й
Рвота	Основная	7(35%)		16(80%)	19(95%)		20(100%)	-
	Сравнения	4(20%)		8(40%)	16(80%)		19(95%)	20(100%)
Метеоризм	Основная	3(15%)		13(65%)	18(90%)		20(100%)	-
	Сравнения	5(25%)		10(50%)	14(70%)		17(85%)	20(100%)
Диарея, в том числе:	Основная	1(5%)		4(20%)	13(65%)		19(95%)	20(100%)
	Сравнения	0		0	3(15%)		9(45%)	15(75%)
водянистый стул	Основная	9(45%)		16(80%)	20(100%)		-	-
	Сравнения	2(10%)		6(30%)	12(60%)		19(95%)	20(100%)

Таблица 4
Динамика нормализации частоты стула в группах больных в зависимости от проводимой терапии.
Группы больных			Средняя частота стула в сутки на день лечения:
			До		1-й			2-й	3-й			4-й		5-й
Основная группа			9,6		4,5			3,3	1,9			1,3		1,1
Группа сравнения			8,5		5,8			4,0	2,8			2,3		1,2
Таблица 5
Результаты экспертной оценки клинической эффективности проводимой терапии в группах больных.
Лечение		Клинический эффект и количество больных
		Отличный				Хороший					Слабо выражен (отсутствует)
Арбидол (n=20)		13(65%)				7(35%)					нет
Аципол (n=20)		3(15%)				12(60%)					5(25%)
Таблица 6
Санирующая эффективность проводимой терапии в группах больных ОКИ в отношении ротавируса.
Лечение	Количество санированных больных на день лечения
	3-й			5-й			7-й			10-й			12-18-й день
Арбидол (n=20)	6(30%)			14(70%)			19(95%)*			19(95%)*			20(100%)*
Аципол (n=20)	0			3(15%)			7(35%)			16(80%)			20(100%)

ПРИМЕР 2. ПРОТИВОВИРУСНОЕ ДЕЙСТВИЕ АРБИДОЛА В ОТНОШЕНИИ АДЕНОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ, СОПУТСТВУЮЩЕЙ РОТАВИРУСНОЙ

ИНФЕКЦИИ.

У 10 больных из 40 (25%), помимо ротавируса, РЛА с копрофильтратом была положительной и на антиген аденовируса (см. табл. 7). Причем в группе больных, леченных арбидолом, уже на 3-й день 4 из 6-и, а на 7-й день - все больные были санированы от аденовируса, в то время как в группе сравнения санация от аденовируса после выписки из стационара на 5-й день наступила лишь у 1 из 4-х больных.

Таблица 7
Санирующая эффективность проводимой терапии в группах больных ОКИ в отношении аденовируса.
Лечение	Количество больных, у которых РЛА была положительной на антиген аденовируса на день лечения
	1-й	3-й	5-й	7-й	10-й
Арбидол (n=20)	6	2	1	-	-
Аципол (n=20)	4	4	3	3	3

ПРИМЕР 3. НОРМАЛИЗАЦИЯ МИКРОФЛОРЫ КИШЕЧНИКА ПРИ ЛЕЧЕНИИ АРБИДОЛОМ РОТАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ.

Арбидол оказывает воздействие на количественный и качественный состав микрофлоры кишечника через нормализацию его колонизационной резистентности. Было изучено состояние микробиоценоза кишечника в динамике заболевания у 20 больных (по 10 больных в каждой группе).

Таблица 8
Динамика показателя log. концентрации микрофлоры кишечника при ротавирусной инфекции у детей в зависимости от проводимой терапии.
Микрофлора	Лечение	Средние значения log. концентрации:
		Норма	до лечения	на 5-7-й день	Р=
Бифидобактерии	Арбидол	8-10	5,0±0,65	5,1±0,65	>0,05
	Аципол		4,4±0,43	5,0±0,54	>0,05
Лактобактерии	Арбидол	7-8	5,6±0,22	6,8±0,22	<0,001
	Аципол		5,3±0,54	6,2±0,54	<0,001
Эшерихии	Арбидол	7-8	8,2±0,65	8,6±0,22	>0,05
	Аципол		8,4±0,22	8,4±0,65	>0,05
Энтерококки	Арбидол	5-8	5,8±0,54	7,7±0,32	<0,001
	Аципол		4,3±0,76	6,9±0,43	<0,001

Практически у всех больных (в той и другой группе) уже в начальном периоде заболевания имели место существенные нарушения в количественном и качественном составе микрофлоры кишечника, которые были однотипными и характеризовались снижением показателя log. концентрации ниже возрастной нормы бифидо-, лактобактерий, в меньшей степени - энтерококков и повышением общего количества кишечной палочки, в том числе гемолитических форм. На 5-7-й день от начала лечения дисбиотические изменения в микрофлоре кишечника в обеих группах больных оставались, а у отдельных больных даже прогрессировали.

Однако при анализе средних значений log. концентрации микрофлоры кишечника в динамике заболевания было выявлено (табл. 8), что в обеих группах больных по окончании 5-7-и дневного курса лечения имела место отчетливая тенденция к нормализации сниженного log. концентрации лактобактерий и энтерококков, в то время как количественное содержание бифидобактерий и кишечной палочки оставалось без существенных изменений.

Полученные результаты исследований свидетельствуют о том, что дополнительное назначение в комплексную терапию ротавирусной инфекции у детей препарата Арбидол способствует нормализации количественного состава отдельных представителей нормофлоры кишечника.

ПРИМЕР 4. ПОЛУЧЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ТАБЛЕТНОЙ МАССЫ

Готовят смесь, состоящую из 10 г 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола малеата; 4,5 г крахмала картофельного; 0,25 г метилцеллюлозы; 0,15 г кальция стеарата; 0,10 г кислоты стеариновой. Полученную после перемешивания массу используют для таблетирования.

ПРИМЕР 5. ПОЛУЧЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ КАПСУЛ

Для получения содержимого капсулы готовят смесь, состоящую из 10 г 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола фумарата; 2,8 г крахмала картофельного; 6,0 г микрокристаллической целлюлозы; 0,9 г коллидона, 0,2 г аэросила, 0,2 г кальция стеарата. Полученный после перемешивания порошок используют для капсулирования.

Приведенные примеры показывают, что соли 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола, обладающие противовирусным действием, могут применяться в различных лекарственных формах, в том числе с использованием фармацевтических носителей, принятых в фармацевтической химии для приготовления средства доставки активного компонента в организм пациента.