кристаллические соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил (метилсульфонил) амино]пиримидин-5-ил]-(3r,5s)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Кристаллическая соль соединения (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, где соль представляет собой соль аммония, метиламмония, этиламмония, диэтаноламмония, трис(гидроксиметил)метиламмония, бензил-аммония, 4-метоксибензиламмония, лития или магния.

2. Кристаллическая соль по п.1, которая представляет собой кристаллическую аммониевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета=12,9, 15,2, 18,0, 18,2, 18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 и 27,2°, полученной на медном источнике излучения с длиной волны 1,5406Å.

3. Кристаллическая соль по п.1, которая представляет собой кристаллическую метиламмониевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета=8,2, 12,3, 15,7, 16,5, 17,6, 18,7, 19,9, 21,0, 24,3 и 25,9°, полученной на медном источнике излучения с длиной волны 1,5406Å.

4. Кристаллическая соль по п.1, которая представляет собой кристаллическую этиламмониевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета=8,6, 15,9, 16,9, 18,4, 18,7, 19,7, 20,8, 23,3, 23,8 и 25,8°, полученной на медном источнике излучения с длиной волны 1,5406Å.

5. Кристаллическая соль по п.1, которая представляет собой кристаллическую диэтаноламмониевую соль (Е)-7-[4-{4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета=9,9, 11,4, 16,1, 18,0, 18,7, 19,0, 20,6, 22,9, 24,3 и 25,0°, полученной на медном источнике излучения с длиной волны 1,5406Å.

6. Кристаллическая соль по п.1, которая представляет собой кристаллическую трис(гидроксиметил)метиламмониевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета=7,9, 8,5, 10,2, 16,7, 18,4, 19,3, 19,8, 20,2, 21,5 и 24,9°, полученной на медном источнике излучения с длиной волны 1,5406Å.

7. Кристаллическая соль по п.1, которая представляет собой кристаллическую бензиламмониевую соль (Е}-7-[4-[4-фторфенил}-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета=6,1, 6,7, 16,8, 17,6, 18,1, 19,3, 21,1, 21,9, 23,0 и 26,8°, полученной на медном источнике излучения с длиной волны 1,5406Å.

8. Кристаллическая соль по п.1, которая представляет собой кристаллическую 4-метоксибензиламмониевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета=14,2, 15,1, 17,5, 18,8, 19,7, 20,1, 20,7, 21,5, 23,7 и 24,5°, полученной на медном источнике излучения с длиной волны 1,5406Å.

9. Кристаллическая соль по п.1, которая представляет собой кристаллическую литиевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета=10,2, 11,0, 16,4, 17,0, 19,3, 19,8, 20,4, 20,9, 21,5 и 28,0°, полученной на медном источнике излучения с длиной волны 1,5406Å.

10. Кристаллическая соль по п.1, которая представляет собой кристаллическую магниевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета=11,5, 14,5, 16,3, 16,8, 18,0, 19,1, 19,8, 21,8, 22,6 и 23,0°, полученной на медном источнике излучения с длиной волны 1,5406Å.

11. Кристаллическая соль по любому из пп.1-10, используемая для получения аморфной кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты.

12. Кристаллическая соль по п.11, где используемая кристаллическая соль представляет собой соль метиламмония по п.3.

13. Кристаллическая соль по любому из пп.1-10 для получения лекарственного средства.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора HMG CoA редуктазы, содержащая кристаллическую соль по любому из пп.1-10 в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

15. Способ получения кристаллической соли по любому из пп.2-9, включающий добавление соответствующего амина или основания к раствору (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в ацетонитриле или этилацетате.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к производным пиримидина и более конкретно к новым кристаллическим солям (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты формулы

которые полезны в качестве ингибиторов фермента редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима A (HMG СоА редуктаза) и в качестве промежуточных соединений при производстве, например, некристаллической кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты формулы

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые включают кристаллические соли, а также к способам производства кристаллических солей. Кроме того, изобретение относится к способам лечения медицинских состояний, в развитие которых вовлечена HMG СоА редуктаза, с использованием кристаллических солей, например гиперлипидемии, гиперхолестеринемии и атеросклероза, и к применению кристаллических солей при производстве лекарственного средства. Кроме того, изобретение относится к применению кристаллических солей при производстве некристаллической кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты.

В европейской патентной заявке, публикация №521471 (в дальнейшем ЕР 521471) описана аморфная (порошковая) форма кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил) амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, и натриевая соль получена здесь в виде "порошкообразных кристаллов". Эти соли являются ингибиторами HMG СоА редуктазы, а кальциевая соль проходит клинические испытания.

Порошкообразная, или аморфная, форма соединения, предназначенного для фармацевтического применения, может вызвать производственные сложности и, следовательно, существует необходимость идентификации альтернативных солей (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, являющихся кристаллическими. Такие кристаллические соли, как правило, легче подвергаются очистке, чем аморфные формы и могут обладать другими выгодными свойствами, например, относительно их конкретной кристаллической формы, и/или характеристик их растворимости, и/или их негигроскопичности, и/или характеристик их стабильности, включая свойства их термической стабильности и/или их способность подвергаться окислительной деградации. На практике также сталкиваются с трудностью при получении чистой аморфной кальциевой соли при использовании методики, описанной в ЕР 521471, из-за сложности очистки предшествующей натриевой соли, возникающей вследствие ее физической формы. Еще одной особенностью кристаллических солей является то, что их можно преимущественно использовать как промежуточные соединения для производства некристаллической кальциевой соли, для того чтобы иметь возможность выделить некристаллическую кальциевую соль с уровнем чистоты и однородностью, которые подходят для составления препарата, чтобы удовлетворить необходимым фармацевтическим требованиям и фармстатьям.

В настоящее время были найдены новые кристаллические соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино] пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, составляющие основу настоящего изобретения.

В соответствии с изобретением предлагается кристаллическая соль соединения (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, где соль представляет собой соль аммония (NH₄ ⁺), метиламмония (СН₃NH₃ ⁺), этиламмония (СН₃С₂NH₃ ⁺) диэтаноламмония [(НОСН₂CH₂ )₂NH₂ ⁺], трис(гидроксиметил)метиламмония [(НОСН₂)₃CH₃ ⁺], бензиламмония (C₆H₅CH₂NH ₃ ⁺), 4-метоксибензиламмония (4-СН₃ О-С₆Н₅СН₂NH₃ ⁺), лития (Li⁺), или магния (Mg²⁺ ).

Кристаллические соли по данному изобретению описаны в нижеприведенных примерах. Независимые аспекты изобретения включают в себя:

(1) кристаллическую аммониевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3, 5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета = 12,9, 15,2, 18,0, 18,2, 18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 и 27,2°;

(2) кристаллическую метиламмониевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета = 8,2, 12,3, 15,7, 16,5, 17,6, 18,7, 19,9, 21,0, 24,3 и 25,9°;

(3) кристаллическую этиламмониевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета = 8,6, 15,9, 16,9, 18,4, 18,7, 19,7, 20,8, 23,3, 23,8 и 25,8°;

(4) кристаллическую диэтаноламмониевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета = 9,9, 11,4, 16,1, 18,0, 18,7, 19,0, 20,6, 22,9, 24,3 и 25,0°;

(5) кристаллическую трис(гидроксиметил)метиламмониевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино] пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета = 7,9, 8,5, 10,2, 16,7, 18,4, 19,3, 19,8, 20,2, 21,5 и 24,9°;

(6) кристаллическую бензиламмониевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета = 6,1, 6,7, 16,8, 17,6, 18,1, 19,3, 21,1, 21,9, 23,0 и 26,8°;

(7) кристаллическую 4-метоксибензиламмониевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета = 14,2, 15,1, 17,5, 18,8, 19,7, 20,1, 20,7, 21,5, 23,7 и 24,5°;

(8) кристаллическую литиевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета = 10,2, 11,0, 16,4, 17,0, 19,8, 20,4, 20,9, 21,5 и 28,0°;

(9) кристаллическую магниевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета = 11,5, 14,5, 16,3, 16,8, 18,0, 19,1, 19,8, 21,8, 22, 6 и 23,0°.

Описанная выше кристаллическая трис(гидроксиметил)-метил аммониевая соль является особенно предпочтительной кристаллической солью, которая обладает особенно выгодными физическими характеристиками, например, она имеет выгодные термические свойства, она негигроскопична и обладает выгодным профилем растворимости.

Рентгенодифракционные спектры порошка измеряли путем установки образца кристаллической соли на держатели пластины из монокристаллического кремния Siemens (SSC) и распределения образца в виде тонкого слоя при помощи предметного стекла микроскопа. Образец вращали при 30 оборотах в минуту (для улучшения статистики счета) и облучали рентгеновскими лучами, генерируемыми длиннофокусной медной трубкой, функционирующей при 40 кВ и 40 мА с длинной волны 1,5406 Ангстрем. Источник коллиминированных рентгеновских лучей пропускали через щелевую установку с автоматически изменяемой дивергенцией при 20 В, а отраженное излучение направляли через 2 мм антирассеивающую щель и 0,2 мм детекторную щель. Образец подвергали действию облучения в течение 4 секунд с 2-тета инкрементом 0,02 градуса (непрерывное сканирование) в интервале от 2 градусов до 40 градусов 2-тета при тета-тета сканировании. Продолжительность работы составляла 2 часа 6 минут и 40 секунд. Прибор был снабжен сцинтилляционным счетчиком в качестве детектора. Контроль и запись данных осуществляли при помощи Dell Optiplex 686 NT 4.0 Workstation, функционирующей с пакетом программ Diffract⁺.

Рентгенодифракционные спектры порошков типичных образцов описанных выше солей (1)-(9) приведены далее на фигурах. Будет понятно, что значения 2-тета порошковой рентгенограммы могут слегка изменяться от одного прибора к другому, или от одного образца к другому, и, таким образом, приведенные значения не должны быть истолкованы как абсолютные.

Следующий аспект настоящего изобретения включает в себя способы получения кристаллических солей. Точные условия, при которых образуются кристаллические соли, можно определить эмпирически. Соли можно получить кристаллизацией в контролируемых условиях. Способы, найденные подходящими, описаны в примерах далее, и они представляют собой независимые аспекты изобретения. Например, способ получения описанной выше метиламмониевой соли (2) включает добавление метиламина в подходящем растворителе, таком как вода или метанол, к холодному, предпочтительно свежеприготовленному раствору (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в подходящем растворителе, таком как растворитель, содержащий ацетонитрил. В случае других кристаллических солей можно использовать холодный, предпочтительно свежеприготовленный раствор гептеновой кислоты в растворителе, содержащем, например, ацетонитрил или этилацетат, и соответствующий амин или основание можно добавлять в присутствии или в отсутствие растворителя, в зависимости от природы конкретного амина или основания. Обычно после добавления амина или основания смесь перемешивают при температуре от температуры окружающей среды до примерно 30°С, и кристаллический продукт выделяют фильтрованием (после концентрирования и/или охлаждения, в случае необходимости). Раствор исходного вещества гептеновой кислоты в подходящем растворителе можно получить, как описано в примерах далее. Следующий аспект изобретения включает в себя кристаллическую соль соединения (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил-(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, которую можно получить способом, описанным в примере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, или 9.

Применение солей по изобретению в качестве ингибиторов HMG СоА редуктазы можно продемонстрировать с помощью стандартных тестов и клинических исследований, включая описанные в ЕР 521471. Обычно кристаллические соли изобретения проявляют величину IC₅₀ для ингибирования активности HMG СоА редуктазы в микросомах печени крыс, равную от 9 до 16 нМ.

Следующим аспектом изобретения является способ лечения болезненного состояния, в котором выгодно ингибирование HMG СоА редуктазы, который включает введение теплокровному млекопитающему эффективного количества кристаллической соли, описанной выше. Изобретение относится также к применению кристаллических солей, описанных выше, при производстве лекарственного средства для применения при болезненном состоянии.

Соединение изобретения можно вводить темплокровному животному, в частности человеку, при необходимости в этом, для лечения заболевания, в развитие которого вовлечена HMG СоА редуктаза, в виде обычной фармацевтической композиции. Поэтому в следующем аспекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую соль, описанную выше, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Такие композиции можно вводить стандартным путем при болезненном состоянии, от которого желательно вылечить, например, оральным, местным, парентеральным, буккальным, назальным, вагинальным или ректальным введением, или путем ингаляции. Для этих целей кристаллическая соль может быть представлена в виде таблеток, капсул, водных или масляных растворов, суспензий, эмульсий, кремов, мазей, гелей, назальных спреев, суппозиториев, тонко измельченных порошков или аэрозолей для ингаляции, и для парентерального использования (включая внутривенное, внутримышечное или вливание) в виде стерильных растворов в воде или масле, или суспензий, или стерильных эмульсий, полученных известными в данной области способами. Предпочтительным путем введения является оральный. Кристаллическая соль будет вводиться людям при суточной дозе в интервале, например, приведенном в ЕР 521471. Эти суточные дозы могут быть даны в разделенных дозах, в случае необходимости, точное количество полученной кристаллической соли и путь введения зависят от веса, возраста и пола пациента, подвергающегося лечению, и от конкретного болезненного состояния, которое лечат, в соответствии с известными в данной области правилами.

Согласно следующему признаку изобретения предлагается способ получения фармацевтической композиции, содержащей описанную выше кристаллическую соль в качестве активного ингредиента, который включает смешивание кристаллической соли с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В соответствии со следующим признаком изобретения предлагается применение описанной выше кристаллической соли для получения аморфной кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты. Для этой цели особенно полезна кристаллическая метиламмониевая соль. Следующий признак изобретения включает в себя способ получения аморфной кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, включающий последовательную реакцию кристаллической метиламмониевой соли с гидроксидом натрия, затем с водорастворимой кальциевой солью, такой как хлорид кальция, в водных условиях.

Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.

Пример 1

К раствору (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил-(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5- дигидроксигепт-6-еновой кислоты (полученной, как описано ниже) добавляли при перемешивании раствор метиламина в метаноле (1,4 мл 40% раствора) при -5°С. Смесь перемешивали при 30°С в течение 90 минут, и затем охлаждали до 3°С. Кристаллический продукт собирали фильтрованием, промывали ацетонитрилом и сушили в вакууме при 40°С, получая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат метиламмония (3,85 г; выход 87,9%) в виде белых кристаллов. (Ту же кристаллическую соль получали при использовании 40% раствора метиламина в воде (1,1 мл).) Рентгенодифракционные спектры порошка (XRD) типичного образца кристаллической метиламмониевой соли показаны на фигуре 2. Десять наиболее заметных пиков в XRD проявляются при примерно 2-тета = 8,2, 12,3, 15,7, 16,5, 17,6, 18,7, 19,9, 21,0, 24,3 и 25,9°.

Используемый в примере 1 раствор (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в ацетонитриле получали следующим образом:

(1) смесь метил 2-амино-4-(4-фторфенил)-6-изопропил-пиримидин-5-карбоксилата (19,0 г) (описанного в японской патентной заявке №06-256318), трет-пентаоксид натрия (22,95 г) и диметоксиэтана (190 мл) перемешивали в течение 30 минут при 25°С. Перемешиваемую смесь охлаждали до -10°С и добавляли по каплям метансульфонилхлорид (8,4 мл), поддерживая температуру смеси при -5°С. Спустя 20 минут добавляли диметилсульфат (8,1 мл) и давали смеси нагреться до 25°C. Смесь перемешивали один час при 25°С и добавляли раствор трет-пентаоксида натрия (1,91 г) в диметоксиэтане (10 мл). Смесь перемешивали один час при 25°С. Добавляли раствор хлорида натрия (13,3 г) в воде (133 мл) и перемешивали смесь в течение 10 минут при 25°С. Смеси давали отстояться в течение 15 минут и нижнюю водную фазу отделяли и отбрасывали. К оставшейся смеси добавляли воду (38 мл) и перемешивали смесь 30 минут при 25°С. После этого смесь нагревали для получения полного раствора. Смесь медленно охлаждали до 25°С в течение одного часа. Смесь охлаждали до 0°С, перемешивали один час и собирали фильтрованием суспендированное твердое вещество. Твердое вещество промывали холодным (0°С) раствором 50:50 вода/диметоксиэтан (20 мл). Твердое вещество сушили в вакууме при 60°С, получая метил 4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-карбоксилат (соединение А; 19,35 г); ЯМР ¹H (270 МГц, CDCl ₃): 7,69 (м, 2Н), 7,14 (м, 2Н), 3,71, 3,60, 3, 51 (3хс, 9Н), 3,20 (м, 1Н), 1,32 (д, 6Н)

(2) перемешиваемую смесь соединения А (12,0 г) в толуоле (55 мл) охлаждали до -10°С и добавляли гидрид диизобутилалюминия (50 мл 1,5 М раствора в толуоле) в течение двух часов, поддерживая температуру ниже 0°С. После добавления смесь перемешивали 30 минут при 0°С. К смеси добавляли метанол (0,64 мл), поддерживая температуру при 0°С. После этого смесь в течение двух часов добавляли к перемешиваемой смеси концентрированной хлористоводородной кислоты (23,3 мл), воды (40,5 мл) и ацетонитрила (24 мл) при 40°С, поддерживая температуру смеси при 40°С. После добавления смесь перемешивали при 40°С в течение дополнительных 30 минут и затем продували азотом (для удаления какого-либо изобутана). Смесь охлаждали до 20°С и давали постоять 20 минут. Органическую фазу отделяли и промывали смесью концентрированной хлористоводородной кислоты (0,7 мл) и воды (30 мл). К органической фазе добавляли ацетонитрил (24 мл) и промывали смесь раствором бикарбоната натрия (0,038 г) в воде (120 мл).

Органическую фазу нагревали до 40°С, и затем от 40 до 80°С с использованием продувки азотом. Смесь концентрировали путем перегонки при атмосферном давлении, собирая 54 мл дистиллята. К концентрированному раствору добавляли ацетонитрил (24 мл) и добавляли при перемешивании трехбромистый фосфор (1,2 мл), поддерживая температуру смеси при 20°С. После добавления смесь перемешивали при 20°С в течение 30 минут. Смесь добавляли к воде (36 мл) за 30 минут, поддерживая температуру при 20°С. Смесь перемешивали 5 минут и отделяли органическую фазу. Органическую фазу промывали раствором бикарбоната натрия (0,027 г) в воде (36 мл), а затем водой (36 мл). Органическую фазу перегоняли при пониженном давлении, пока не собрали 29 мл дистиллятов. Смесь охлаждали до 60°С и добавляли этилдифенилфосфинит (7,47 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов, затем кипятили. Добавляли толуол (40 мл) и охлаждали смесь до 0°С в течение 2 часов. Продукт собирали фильтрованием, промывали холодным толуолом (10 мл) и сушили в вакууме при 50°С, получая дифенил[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино] пиримидин-5-илметил]фосфиноксид (соединение В; 14,66 г); ЯМР ¹H (CDCl₃, 270 МГц): 7, 42 [м, 10Н, Р(С ₆Н₅)₂], 7,12 [м, 2Н, Ar-Н], 6,92 [м, 2Н, Ar-Н], 3,92 [д, 2Н, СН₂ Р],3,51 346 [2хс, 6Н, NCН₃ SO₂С Н₃], 3, 43 [hept., 1H, CH(CH₃) ₂], 1,25 [д, 6Н, СН(СН₃)₂]

(3) смесь соединения В (19,17 г) и ТГФ (тетрагидрофурана) (227 мл) недолгое время нагревали до 40°С до получения прозрачного раствора, затем создавали инертную атмосферу последовательным применением вакуума и азота (5 циклов). Смесь погружали в баню, содержащую ацетон/CO₂, охлаждая содержимое до -75°С. В течение 10 минут из капельной воронки с уравновешенным давлением к реакционной смеси добавляли бис (триметилсилил) амид натрия (37,4 мл 1,0 М раствора в ТГФ), поддерживая температуру ниже -74°С, и получая красный раствор аниона. В смесь через капельную воронку вливали ТГФ (10 мл) и перемешивали смесь еще в течение 1 часа при -76°С, получая красную суспензию. К этой суспензии в течение 20 минут порциями добавляли из капельной воронки с уравновешенным давлением трет-бутил 2-[(4R,6S)-6-формил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ил] ацетат (который можно получить, как описано в Европейском патенте 0319847) (80 мл ˜13,5% масса/масса раствора в толуоле), поддерживая температуру ниже -73°С. В смесь через капельную воронку вливали толуол (20 мл) и перемешивали смесь еще в течение 15 минут при -76°С. Охлаждающую баню опускали и давали суспензии нагреться до 10°С в течение 1,5 часов. Добавляли ледяную уксусную кислоту (3,21 г) в воде (15 г) за один прием, что приводило к повышению температуры до 18°С и растворению всех твердых веществ, и перемешивали смесь еще пять минут.

Смесь концентрировали перегонкой при атмосферном давлении (рубашка при 110°С) до температуры 94°С, собирая в общем 274 мл дистиллятов. Концентрированную смесь охлаждали до 40°С, добавляли воду (40 мл) и давали перемешиваемой в течение 5 минут смеси отстояться в течение 15 минут. Нижнюю водную фазу отбрасывали. Добавляли гидрокарбонат натрия (2,99 г) в воде (40 мл) и давали перемешиваемой в течение 5 минут смеси отстояться в течение 15 минут. Нижнюю водную фазу отбрасывали. Добавляли воду (30 мл) и давали перемешиваемой в течение 5 минут смеси отстояться в течение 15 минут. Нижнюю водную фазу отбрасывали.

Органическую фазу переносили в перегонный аппарат с толуолом (20 мл) и концентрировали перегонкой при атмосферном давлении (рубашка 125-130°С) до температуры 116°С, собирая 85 мл дистиллятов. Подсоединяли вакуум (400-500 мбар) и собирали еще 16,5 мл дистиллятов до температуры 111°С. Убирали вакуум и давали концентрированной смеси охладиться до 80°С. Добавляли теплый МеОН (140 мл, 50°С) при быстром перемешивании и давали загрузке самостоятельно охладиться до 20°С в течение 30 минут, в течение которых осаждалось твердое вещество. Суспензию дополнительно охлаждали до 2°С в течение 30 минут, после этого твердое вещество собирали фильтрованием на стеклянный фильтр и отжимали до возможно более сухого состояния. Твердое вещество промывали холодным МеОН (60 мл, 2°С) и вновь отжимали до возможно более сухого состояния, затем переносили в вакуумную печь и сушили в течение ночи (50°С, 200 мбар), получая соединение С. Соединение С (5,0 г) в ацетонитриле (70 мл) нагревали до 40°С и добавляли 0,01 М хлористоводородную кислоту (19 мл). Реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 5 часов. Добавляли 1,0 М гидроксид натрия (9,5 мл) при 25°С иперемешивали реакционную смесь в течение одного часа. Добавляли хлорид натрия и охлаждали смесь до -5°С. Прибавляли 1,0 М хлористоводородную кислоту для доведения рН смеси до рН 3,4-4,0. Водную фазу отделяли и органическую фазу разбавляли ацетонитрилом (15 мл), затем сушили над безводным сульфатом магния. Добавляли ацетонитрил (20 мл), получая раствор (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил-(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в ацетонитриле.

Пример 2

(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил) амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат метиламмония (10 г) добавляли к ацетонитрилу (125 мл) и воде (5 мл). Смесь охлаждали до 5°С и доводили рН до 3,7 1 М хлористоводородной кислотой в насыщенном солевом растворе (19 мл). Водную фазу отделяли и сушили полученный раствор над безводным сульфатом магния. Добавляли трис(гидроксиметил)-аминометан (2,48 г) и давали раствору нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 часов. Кристаллический продукт выделяли фильтрованием при температуре окружающей среды и сушили при 30°С в вакууме, получая кристаллический (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил-(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат трис(гидроксиметил)метиламмония в виде белых кристаллов. Рентгенодифракционные спектры порошка типичного образца кристаллической трис(гидроксиметил)-метиламмониевой соли представлены на фигуре 5. Десять наиболее заметных пиков в XRD присутствуют при примерно 2-тета= 7,9, 8,5, 10,2, 16,7, 18,4, 19,3, 19,8, 20,2, 21,5 и 24,9°.

Пример 3

(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил) амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат метиламмония (10 г) добавляли к этилацетату (125 мл) и воде (30 мл). Смесь охлаждали до 5°С и добавляли 2 М хлористоводородную кислоту (9,5 мл) для получения двухфазного раствора. Водную фазу отделяли, а органическую фазу промывали водой (30 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Добавляли раствор диэтаноламина (3,1 мл) в этилацетате (5 мл) и давали раствору нагреться до температуры окружающей среды. Продукт выделяли фильтрованием при температуре от 0 до 5°C и сушили при 30°С в ваккуме, получая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат диэтаноламмония в виде белых кристаллов. Рентгенодифракционные спектры порошка типичного образца кристаллической соли диэтаноламмония представлены на фигуре 4. Десять наиболее заметных пиков в XRD присутствуют при примерно 2-тета = 9,9, 11,4, 16,1, 18,0, 18,7, 19,0, 20,6, 22,9, 24,3 и 25,0°.

Пример 4

(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил) амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат метиламмония (10 г) добавляли к этилацетату (125 мл). Смесь охлаждали до 5°С и добавляли 1 М хлористоводородную кислоту в насыщенном солевом растворе (20 мл), после чего добавляли воду (30 мл) для получения двухфазного раствора. Водную фазу отделяли, а органическую фазу промывали водой (30 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Добавляли водный раствор аммиака (1,7 мл), затем этилацетат (80 мл) и концентрировали раствор в вакууме и разбаляли этилацетатом (60 мл). Смесь перемешивали при температуре от 0 до 5°С в течение 90 минут и выделяли продукт фильтрованием и сушили при 30°С в ваккуме, получая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино] пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат аммония в виде белых кристаллов. Рентгенодифракционные спектры порошка типичного образца кристаллической соли аммония представлены на фигуре 1. Десять наиболее заметных пиков в XRD присутствуют при примерно 2-тета = 12,9, 15,2, 18,0, 18,2, 18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 и 27,2°.

Пример 5

(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил) амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат метиламмония (10 г) добавляли к этилацетату (125 мл) и воде (30 мл). Смесь охлаждали до 5°С и добавляли 2 М хлористоводородную кислоту (9,5 мл) для получения двухфазного раствора. Водную фазу отделяли, а органическую фазу промывали водой (30 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Добавляли моногидрат гидроксида лития (0,9 г) и воду (3 мл) и концентрировали раствор в вакууме, затем разбавляли этилацетатом (100 мл). Продукт выделяли фильтрованием при температуре от 0 до 5°С и сушили при 30°С в вакууме, получая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)-амино] пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат лития (8,23 г) в виде белых кристаллов. Рентгенодифракционныеспектры порошка типичного образца кристаллической соли лития представлены на фигуре 8. Десять наиболее заметных пиков в XRD присутствуют при примерно 2-тета = 10,2, 11,0, 16,4, 17,0, 19,3, 19,8, 20,4, 20,9, 21,5 и 28,0°.

Пример 6

Раствор (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метил-сульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,53)-3,5-дигидроксигепт-6-еноата натрия в водном ацетонитриле (11 мл), содержащий хлорид натрия (1,4 г), охлаждали до -5°С и доводили рН до значения от 3,4 до 4 1 М хлористоводородной кислотой. Водную фазу отделяли, а органическую фазу фильтровали через безводный сульфат магния. К органической фазе добавляли ацетонитрил (14 мл) и добавляли водный этиламин (0,21 мл). Раствор нагревали до 30°С и выдерживали при этой температуре в течение 90 минут. Продукт выделяли фильтрованием при 0°С и сушили при 35°С в вакууме, получая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат этиламмония (0,7 г) в виде белых кристаллов. Рентгенодифракционные спектры порошка типичного образца кристаллической соли этиламмония представлены на фигуре 3. Десять наиболее заметных пиков в XRD присутствуют при примерно 2-тета = 8,6, 15,9, 16,9, 18,4, 18,7, 19,7, 20,8, 23,3, 23,8 и 25,8°.

Пример 7

Раствор (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноата натрия в водном ацетонитриле (40 мл) охлаждали до -5°С и добавляли 1 М хлористоводородную кислоту (9,5 мл), содержащуюхлорид натрия (7,1 г), для доведения рН до 3,8. Водную фазу отделяли, а к органической фазе добавляли ацетонитрил (70 мл). Добавляли бензиламин (1,4 мл) и нагревали раствор до 30°С и выдерживали при этой температуре в течение 90 минут. Продукт выделяли фильтрованием при 0°С и сушили при 35°С в вакууме, получая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино] пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат бензиламмония (4,4 г) в виде белых кристаллов. Рентгенодифракционные спектры порошка типичного образца кристаллической соли бензиламмония представлены на фигуре 6. Десять наиболее заметных пиков в XRD присутствуют при примерно 2-тета = 6,1, 6,7, 16,8, 17,6, 18,1, 19,3, 21,1, 21,9, 23,0 и 26,8°.

Пример 8

Раствор (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил (метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноата натрия в водном ацетонитриле (11 мл), содержащий хлорид натрия (1,4 г), охлаждали до -5°С и доводили рН до значения от 3,4 до 4 1 М хлористоводородной кислотой. Водную фазу отделяли, а органическую фазу фильтровали через безводный сульфат магния. К органической фазе добавляли ацетонитрил (14 мл) и добавляли 4-метоксибензиламин (0,34 мл). Раствор нагревали до 30°С и выдерживали при этой температуре в течение 60 минут. Продукт выделяли фильтрованием при 0°С и сушили в вакууме при температуре окружающей среды, получая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат 4-метоксибензиламмония (0,65 г) в виде белых кристаллов. Рентгенодифракционныеспектры порошка типичного образца кристаллической соли 4-метоксибензиламмония представлены на фигуре 7. Десять наиболее заметных пиков в XRD присутствуют при примерно 2-тета = 14,2, 15,1, 17,5, 18,8, 19,7, 20,1, 20,7, 21,5, 23,7 и 24,5°.

Раствор (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метил-сульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноата натрия в водном ацетонитриле, используемый в примерах 6, 7 и 8, получали следующим образом.

Соединение С (полученное в примере 1, часть (3)) (5,0 г) в ацетонитриле (35 мл) нагревали до 40°С и добавляли 0,02 М хлористоводородную кислоту (9,5 мл). Реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 4 часов. Добавляли 1,0 М гидроксид натрия (9,5 мл) при 25°С и перемешивали смесь в течение 60 минут, получая раствор натриевой соли в водном ацетонитриле.

Пример 9

К перемешиваемому раствору (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил-(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноата метиламмония (15 г) в воде (106 мл) добавляли 1,0 М раствор гидроксида натрия (26,3 мл) при температуре окружающей среды. В течение 20 минут добавляли раствор сульфата магния (4,3 г) в воде (26 мл) и осаждалось твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (20 мл) и сушили в вакууме при 40°С (7,7 г). Смесь твердого вещества (5,8 г) и воды (50 мл) нагревали до 38°С и разбавляли водой (35 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов, а затем оставляли стоять в течение 66 часов. Твердое вещество собиралифильтрованием после разбавления водой (30 мл). Продукт сушили при 35°С в вакууме, получая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат магния (4,68 г) в виде белых кристаллов. Рентгенодифракционные спектры порошка типичного образца кристаллической соли магния представлены на фигуре 9. Десять наиболее заметных пиков в XRD присутствуют при примерно 2-тета = 11,5, 14,5, 16,3, 16,8, 18,0, 19,1, 19,8, 21,8, 22,6 и 23,0°.

Пример 10

К перемешиваемой смеси соли метиламмония, полученной в примере 1 (6,0 г), в дегазированной воде (30 мл) добавляли гидроксид натрия (8% водный раствор, масса/масса; 5,44 мл) при 20°С и перемешивали смесь в течение одного часа. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении при 40°С до тех пор, пока не получали 24 мл дистиллята. Добавляли воду (24 мл) и вновь концентрировали смесь при пониженном давлении при 40°С до тех пор, пока не получали 24 мл дистиллята. Добавляли воду (30 мл) и добавляли по каплям раствор дигидрата хлорида кальция (1,03 г) в воде (6 мл) при 20°С. Смесь перемешивали 45 минут и фильтровали полученное твердое вещество. Твердое вещество промывали водой (36 мл) и сушили в вакууме при 40°С, получая некристаллическую кальциевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты.