замещенные индольные основания манниха
| Классы МПК: | C07D209/30 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), непосредственно связанными с атомами углерода гетероциклического кольца C07D209/42 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами C07D401/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода C07D403/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода C07D405/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода A61K31/40 содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил A61P25/04 анальгетики центрального действия, например опиоиды |
| Автор(ы): | ГЕРЛАХ Маттиас (DE), МАУЛЬ Коринна (DE) |
| Патентообладатель(и): | ГРЮНЕНТАЛЬ ГМБХ (DE) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2000-12-20 публикация патента:
10.12.2005 |
Изобретение относится к новым замещенным индольным основаниям Манниха формулы I
где R1 обозначает Н, С1-С10 алкил, связанный через С1-С2алкиленовую группу незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3, CN, С1-С6алкилом, С 1-С6алкоксигруппой фенил или нафтил;
R 2 обозначает Н, F, Cl, Br, CF3, CN, OR 10, CO(OR11), CH2CO(OR12 ), COR19, С1-С10алкил, незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3 , CN, С1-С6алкилом, С1-С 6алкоксигруппой фенил или нафтил;
R3 обозначает CH(R13)N(R14)(R15);
R 4, R5, R6, R7 могут иметь идентичные либо разные значения и обозначают Н, F, Cl, Br, CF 3, CN, NO2, OR10 и другие;
R10 обозначает Н, COR17, С1 -С6алкил и другие;
R13 обозначает незамещенный фенил или по меньшей мере однозамещенный С1 -С4алкилом, галогеном, CF3, CN, ОН фенил;
R14 и R15 могут иметь идентичные либо разные значения и обозначают разветвленный либо неразветвленный С1-С6алкил или
R14 и R 15 вместе представляют собой (СН2) n, где n обозначает целое число от 3 до 6, или (СН 2)2O(СН2)2;
R 17 обозначает С1-С6алкил;
R 19 обозначает NHR20, С1-С 6алкил и другие;
R20 обозначает Н, С 1-С6алкил и другие,
и/или их рацематам, энантиомерам, диастереомерам и/или соответствующим основаниям и/или соответствующим солям физиологически приемлемых кислот, за исключением рацематов ряда соединений, указанных в п.1. Описаны способы их получения и использования в качестве лекарственного средства, обладающего анальгетическим действием. 4 н. и 38 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл. 
Формула изобретения
1. Замещенные индольные основания Манниха общей формулы I
в которой R1 обозначает Н, С1-С 6алкил или связанный через С1-С2алкиленовую группу незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3, CN, С1-С6алкилом или С 1-С6алкоксигруппой фенил или нафтил,
R 2 обозначает Н, F, Cl, Br, CF3, CN, OR 10, CO(OR11), CH2CO(OR12 ), COR19, С1-С6алкил, незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3 , CN, С1-С6алкилом или С1-С 6алкоксигруппой фенил или нафтил,
R3 обозначает CH(R13)N(R14)(R15),
R 4, R5, R6, R7 могут иметь идентичные либо разные значения и обозначают Н, F, Cl, Br, CF 3, CN, NO2, OR10, CO(OR 11), СН2СО(OR12), COR19 , С1-С6алкил, незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3, CN, С 1-С6алкилом или С1-С6алкоксигруппой фенил или нафтил,
R10 обозначает Н, COR 17, С1-С6алкил, незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3, CN, С1-С6алкилом или С1-С 6 алкоксигруппой фенил или нафтил, связанный через С 1-С2алкиленовую группу незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3, CN, С 1-С6алкилом или С1-С6алкоксигруппой фенил или нафтил,
R11 обозначает Н, С1 -С6алкил, незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3, CN, С1-С6 алкилом или С1-С6 алкоксигруппой фенил или нафтил,
R12 обозначает Н, С1-С 6алкил, незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3, CN, С1-С6 алкилом или С1-С6 алкоксигруппой фенил или нафтил,
R13 обозначает незамещенный фенил или по меньшей мере однозамещенный С1-С4 алкилом, галогеном, CF3, CN или ОН фенил,
R 14, R15 могут иметь идентичные либо разные значения и обозначают разветвленный либо неразветвленный С1 -С6алкил или
R14 и R15 вместе представляют собой (СН2)n, где n обозначает целое число от 3 до 6, или (СН2) 2O(СН2)2,
R17 обозначает С1-С6алкил,
R19 обозначает NHR20, С1-С6алкил, незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3 , CN, С1-С6алкилом или С1-С 6 алкоксигруппой фенил или нафтил,
R20 обозначает Н, С1-С6алкил, незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3 , CN, С1-С6алкилом или С1-С 6 алкоксигруппой фенил или нафтил,
и/или их рацематы, энантиомеры, диастереомеры и/или соответствующие основания и/или соответствующие соли физиологически приемлемых кислот, за исключением рацематов соединений, в которых
R3 обозначает CH(R13)N(R14)(R15) и соответственно
R4-R7 и R2 обозначают H, R13 обозначает фенил, R14 и R15 вместе обозначают (СН2)5 и R 1 обозначает Н, СН3 или бензил или
R 4-R7 и R2 обозначают Н, R13 обозначает фенил, R14, R15 каждый обозначает СН3 и R1 обозначает Н, СН3 или бензил или
R4-R7 и R1 обозначают Н, R13 обозначает 2-хлорфенил, R14 и R15 каждый обозначает СН3 или R14 и R15 вместе представляют собой (СН 2)2О(СН2)2, R 2 обозначает COOR11 и R11 обозначает С2Н5, а также соответствующие гидрохлориды или
R4-R7 и R1 обозначают Н, R13 обозначает фенил, R14 и R15 вместе представляют собой (СН2)5 , R2 обозначает COOR11 и R11 обозначает СН3 или
R4-R7 и R2 обозначают Н, R13 обозначает фенил, R14 и R15 вместе представляют собой (СН 2)4, R1 обозначает Н, СН 3 или 4-хлорбензил и при значении R1=СН 3 также соответствующий гидрохлорид соединения или
R4-R7 и R1 обозначают Н, R 13 обозначает фенил, 2-гидроксифенил или 2-гидрокси-5-метилфенил, R14 и R15 вместе представляют собой (СН 2)5 и R2 обозначает СН3 , а при значении R13 фенил также соответствующий гидросульфат или
R4-R7 и R1 обозначают Н, R13 обозначает фенил, R14 и R15 вместе представляют собой (СН2) 2O(СН2)2 и R2 обозначает СН3, а также соответствующий гидросульфат соединения или
R4-R7 и R1 обозначают Н, R13 обозначает фенил, R14 и R15 вместе представляют собой (СН2)5 , R2 обозначает COOR11 и R11 обозначает СН3 в виде гидрохлорида.
2. Замещенные индольные основания Манниха по п.1, отличающиеся тем, что R 1 представляет собой Н, a R2-R7, R10-R15, R17, R19 , R20 имеют значения, указанные в п.1.
3. Замещенные индольные основания Манниха по п.1, отличающиеся тем, что R 1 представляет собой С1-С6алкил, предпочтительно С1-С2алкил, а R2 -R7, R10-R15, R17 , R19, R20 имеют значения, указанные в п.1.
4. Замещенные индольные основания Манниха по п.1, отличающиеся тем, что R1 представляет собой связанный через С1-С2алкиленовую группу незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3 , CN, С1-С6алкилом, С1-С 6алкоксигруппой фенил или нафтил, a R2-R 7, R10-R15, R17, R 19, R20 имеют значения, указанные в п.1.
5. Замещенные индольные основания Манниха по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что R2 представляет собой Н, a R 3-R7, R10-R15, R 17, R19, R20 имеют значения, указанные в п.1.
6. Замещенные индольные основания Манниха по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что R2 представляет собой С1-С6алкил, предпочтительно С1 -С2алкил, a R3-R7, R10 -R15, R17, R19, R20 имеют значения, указанные в п.1.
7. Замещенные индольные основания Манниха по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что R2 представляет собой фенил, a R3-R 7, R10-R15, R17, R 19, R20 имеют значения, указанные в п.1.
8. Замещенные индольные основания Манниха по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что R2 представляет собой Cl или F, а остальные радикалы R3-R7, R10 -R15, R17, R19, R 20 имеют значения, указанные в п.1.
9. Замещенные индольные основания Манниха по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что R2 представляет собой OR10, а остальные радикалы R3-R7, R10 -R15, R17, R19, R20 имеют значения, указанные в п.1.
10. Замещенные индольные основания Манниха по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что R2 представляет собой CO(OR11), а остальные радикалы R3-R7, R10-R15 , R17, R19, R20 имеют значения, указанные в п.1.
11. Замещенные индольные основания Манниха по любому из пп.1-10, отличающиеся тем, что по меньшей мере один из радикалов R4, R5, R6 или R7 представляет собой Н, а остальные радикалы R4, R5, R6 или R7 и R10-R15, R17, R19 , R20 имеют соответственно значения, указанные в п.1.
12. Замещенные индольные основания Манниха по любому из пп.1-10, отличающиеся тем, что по меньшей мере один из радикалов R4, R5, R6 или R7 представляет собой С1 или F, а остальные радикалы R4 , R5, R6 или R7 и R10 -R15, R17, R19, R20 имеют соответственно значения, указанные в п.1.
13. Замещенные индольные основания Манниха по любому из пп.1-10, отличающиеся тем, что по меньшей мере один из радикалов R4, R 5, R6 или R7 представляет собой С 1-С6алкил, предпочтительно С1 -С2алкил, а остальные радикалы R4, R 5, R6 или R7 и R10-R 15, R17, R19, R20 имеют соответственно значения, указанные в п.1.
14. Замещенные индольные основания Манниха по любому из пп.1-10, отличающиеся тем, что по меньшей мере один из радикалов R4, R 5, R6 или R7 представляет собой NO 2, а остальные радикалы R4, R5 , R6 или R7 и R10-R15 , R17, R19, R20 имеют соответственно значения, указанные в п.1.
15. Замещенные индольные основания Манниха по любому из пп.1-10, отличающиеся тем, что по меньшей мере один из радикалов R4, R5, R6 или R7 представляет собой OR10, а остальные радикалы R4, R5, R6 или R 7 и R10-R15, R17, R 19, R20 имеют соответственно значения, указанные в п.1.
16. Замещенные индольные основания Манниха по любому из пп.1-10, отличающиеся тем, что по меньшей мере один из радикалов R4, R5, R6 или R7 представляет собой CO(OR11), а остальные радикалы R4, R5, R6 или R7 и R10-R15, R17, R19 , R20 имеют соответственно значения, указанные в п.1.
17. Замещенные индольные основания Манниха по любому из пп.1-10, отличающиеся тем, что по меньшей мере один из радикалов R4, R5, R6 или R7 представляет собой незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3, CN, С1-С6 алкилом, С1-С6алкоксигруппой фенил или нафтил, а остальные радикалы R4, R5, R 6 или R7, R10-R15, R 17, R19, R20 имеют соответственно значения, указанные в п.1.
18. Замещенные индольные основания Манниха по любому из пп.1-17, отличающиеся тем, что R10 представляет собой Н, a R11-R15, R 17, R19, R20 имеют значения, указанные в п.1.
19. Замещенные индольные основания Манниха по любому из пп.1-17, отличающиеся тем, что R10 представляет собой С1-С6алкил, a R11-R 15, R17, R19, R20 имеют значения, указанные в п.1.
20. Замещенные индольные основания Манниха по любому из пп.1-17, отличающиеся тем, что R10 представляет собой связанный через С1-С2 алкиленовую группу незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3, CN, С1-С6 алкилом, С1-С6алкоксигруппой фенил или нафтил, a R11-R15, R17, R 19, R20 имеют значения, указанные в п.1.
21. Замещенные индольные основания Манниха по любому из пп.1-20, отличающиеся тем, что R11 представляет собой Н, a R12-R15, R17, R19 , R20 имеют значения, указанные в п.1.
22. Замещенные индольные основания Манниха по любому из пп.1-20, отличающиеся тем, что R11 представляет собой С1-С 6алкил, a R12-R15, R17 , R19, R20 имеют значения, указанные в п.1.
23. Замещенные индольные основания Манниха по любому из пп.1-22, отличающиеся тем, что R12 представляет собой С1-С6алкил, a R13-R 15, R17, R19, R20 имеют значения, указанные в п.1.
24. Замещенные индольные основания Манниха по любому из пп.1-23, отличающиеся тем, что R13 представляет собой незамещенный фенил или по меньшей мере однозамещенный метилом, трет-бутилом, F, Cl, Br либо CF3 фенил, предпочтительно незамещенный фенил или 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-трет-бутилфенил, 3-трет-бутилфенил, 4-трет-бутилфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 5-бром-2-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-5-фторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 4-бром-2-фторфенил, 3-бром-4-фторфенил, 3-бром-2-фторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-диметилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил или 4-трифторметилфенил, особенно предпочтительно незамещенный фенил, a R14 , R15, R17, R19, R20 имеют значения, указанные в п.1.
25. Замещенные индольные основания Манниха по любому из пп.1-24, отличающиеся тем, что по меньшей мере один из радикалов R14 или R15 представляет собой разветвленный либо неразветвленный С 1-С6алкил, предпочтительно СН3 , а другой радикал R14 или R15 соответственно и R17, R19, R20 имеют значения, указанные в п.1.
26. Замещенные индольные основания Манниха по любому из пп.1-24, отличающиеся тем, что R14 и R15 вместе представляют собой (CH2) n где n обозначает 4 или 5, a R17, R19 , R20 имеют значения, указанные в п.1.
27. Замещенные индольные основания Манниха по любому из пп.1-26, отличающиеся тем, что R17 представляет собой С1-С 6алкил, а R19, R20 имеют значения, указанные в п.1.
28. Замещенные индольные основания Манниха по любому из пп.1-27, отличающиеся тем, что R19 представляет собой С1-С6алкил, а R20 имеет значения, указанные в п.1.
29. Замещенные индольные основания Манниха по любому из пп.1-28, отличающиеся тем, что R20 представляет собой С1-С6алкил.
30. Замещенные индольные основания Манниха по п.1 из группы, включающей
этиловый эфир 3-(диметиламинофенилметил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,
3-(диметиламинофенилметил)-1 Н-индол-2-карбоновая кислота,
[(5-фтор-1Н-индол-3-ил)фенилметил]диметиламин,
[(1-этил-2-фенил-1Н-индол-3-ил)фенилметил]диметиламин,
[(5-метокси-1Н-индол-3-ил)фенилметил]диметиламин,
3-(диметиламинофенилметил)-5-гидрокси-1Н-индол-2-карбоновую кислоту,
диметил[(2-метил-1Н-индол-3-ил)фенилметил]амин,
3-(диметиламинофенилметил)-1Н-индол-4-ол,
диметил[(4-метил-1Н-индол-3-ил)фенилметил]амин,
[(5-хлор-1Н-индол-3-ил)фенилметил]диметиламин,
[(5-бензилокси-1Н-индол-3-ил)фенилметил]диметиламин,
3-(диметиламинофенилметил)-1Н-индол-4-иловый эфир уксусной кислоты,
{[2-(4-хлорфенил)-1Н-индол-3-ил]фенилметил}диметиламин,
5-бензилокси-3-(диметиламинофенилметил)-1Н-индол-2-карбоновую кислоту,
диметил[(2-метил-5-нитро-1Н-индол-3-ил)фенилметил]амин,
диметил[(2-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)фенилметил]амин,
[(6-фтор-2-метил-1Н-индол-3-ил)фенилметил]диметиламин,
{[2-(4-фторфенил)-1Н-индол-3-ил]фенилметил}диметиламин,
{[2-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-индол-3-ил]фенилметил}диметиламин,
[(7-этил-1Н-индол-3-ил)фенилметил]диметиламин,
3-(диметиламинофенилметил)-1Н-индол-6-карбоновую кислоту,
диметил[(1-метил-1Н-индол-3-ил)фенилметил]амин,
1-метил-3-(морфолин-4-илфенилметил)-1Н-индол,
1-этил-2-фенил-3-(пирролидин-1-ил-о-толилметил)-1Н-индол,
3-[(2-хлорфенил)пиперидин-1-илметил]-1-этил-2-фенил-1Н-индол,
1-этил-2-фенил-3-(фенилпирролидин-1-илметил)-1Н-индол,
2-фенил-3-(пирролидин-1-ил-о-толилметил)-1Н-индол,
2-фенил-3-(пиперидин-1-ил-о-толилметил)-1Н-индол,
3-[(2-хлорфенил)пиперидин-1-илметил]-2-фенил-1Н-индол,
диметил[(2-фенил-1Н-индол-3-ил)-о-толилметил] амин,
2-фенил-3-(фенилпирролидин-1-илметил)-1Н-индол,
4-метил-3-(пиперидин-1-ил-о-толилметил)-1Н-индол,
5-бензилокси-3-(фенилпиперидин-1-илметил)-1Н-индол,
[(5-бензилокси-1Н-индол-3-ил)-о-толилметил]диметиламин,
{[1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-3-ил]фенилметил}диметиламин,
3-(фенилпиперидин-1-илметил)-1Н-индол,
1-метил-3-(фенилпиперидин-1-илметил)-1Н-индол,
3-(фенилпирролидин-1-илметил)-1Н-индол,
[(1Н-индол-3-ил)фенилметил]диметиламин,
5-бензилокси-3-(фенилпирролидин-1-илметил)-1Н-индол,
[(5-бром-2-фторфенил)-(4-нитро-1Н-индол-3-ил)метил]диметил амин,
[(5-бром-2-фторфенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2-хлор-6-фторфенил)-(2-фенил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2-хлор-6-фторфенил)-(1-этил-2-фенил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2-хлор-6-фторфенил)-(4-нитро-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2-хлор-6-фторфенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2-бромфенил)-(4-нитро-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2-бромфенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(3-бромфенил)-(7-этил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(3-бромфенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(4-трет-бутилфенил)-(2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(4-трет-бутилфенил)-(1-этил-2-фенил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(4-трет-бутилфенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2-хлор-4-фторфенил)-(4-нитро-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2-хлор-4-фторфенил)-(4-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2-хлор-6-фторфенил)-(2-фенил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
{(2-хлор-6-фторфенил)-[2-(4-хлорфенил)-1Н-индол-3-ил]метил}диметиламин,
[(2-хлор-6-фторфенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(3-хлорфенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2,3-дихлорфенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2,4-дихлорфенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(4-трет-бутилфенил)-(1-этил-2-фенил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2-хлор-4-фторфенил)-(2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2-хлор-6-фторфенил)-(2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-(2-фторфенил)метил]диметиламин,
[(4-фторфенил)-(4-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
диметил[(2-метил-1Н-индол-3-ил)-о-толилметил]амин,
[(7-этил-1Н-индол-3-ил)-о-толилметил]диметиламин,
диметил[(1-метил-1Н-индол-3-ил)-о-толилметил]амин,
[(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-о-толилметил]диметиламин,
[(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-м-толилметил]диметиламин,
диметил [(2-метил-1Н-индол-3-ил)-п-толилметил]амин,
[(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-n-толилметил]диметиламин,
[(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-(2-трифторметилфенил)метил]диметиламин,
диметил[(2-метил-1Н-индол-3-ил)-(4-трифторметилфенил)метил]амин.
31. Способ получения индольных оснований Манниха общей формулы I по любому из пп.1-30, отличающийся тем, что ароматические альдегидные соединения общей формулы II
где R13 имеет значения, указанные для общей формулы I по п.1,
в растворенном виде в присутствии соответствующего основания при температуре предпочтительно в интервале от -10 до +110°С подвергают взаимодействию с вторичными аминами общей формулы III
в которой R14 и R15 имеют значения, указанные для общей формулы I по п.1,
с получением аминальных соединений общей формулы IV
затем эти аминальные соединения общей формулы IV без последующей очистки под действием соответствующего хлорангидрида кислоты в абсолютном растворителе превращают в соли иминия общей формулы V
эти соли иминия общей формулы V без последующей очистки в растворенном виде, предпочтительно в ацетонитриле и/или толуоле, подвергают взаимодействию с индолом или замещенными индольными соединениями общей формулы VI
в которой R3 обозначает Н, а R1, R2-R7, R10-R15, R 17, R19, R20 имеют значения, указанные для общей формулы I,
и полученные таким образом замещенные индольные основания Манниха общей формулы I по любому из пп.1-30 очищают путем экстракции и/или промывки, предпочтительно путем промывки ацетоном, и выделяют по обычным методам.
32. Способ получения замещенных индольных оснований Манниха общей формулы I по любому из пп.1-30, отличающийся тем, что ароматические альдегидные соединения общей формулы II
в которой R13 имеет значения, указанные для общей формулы I,
в растворенном виде в присутствии соответствующего основания при температуре предпочтительно от -10 до +110°С подвергают взаимодействию с вторичными аминами общей формулы III
в которой R14 и R15 имеют значения, указанные для общей формулы I,
с получением аминальных соединений общей формулы IV
затем эти аминальные соединения общей формулы IV без последующей очистки под действием соответствующего хлорангидрида кислоты превращают в соли иминия общей формулы V
эти соли иминия общей формулы V без последующей очистки в растворенном виде, предпочтительно в ацетонитриле и/или толуоле, подвергают взаимодействию с индолом или замещенными индольными соединениями общей формулы VI
в которой R1 и R3 каждый обозначает Н, a R2, R4-R7, R10 -R15, R17, R19, R20 имеют значения, указанные для общей формулы I,
полученные таким путем соединения общей формулы I, в которой R1 обозначает Н, a R2-R7, R10-R 15, R17, R19, R20 имеют значения, указанные для общей формулы I, в растворенном виде подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы XR 22, где R22 представляет собой C1 -С6алкил или связанный через С1-С2 алкиленовую группу незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3, CN, С1-С6 алкилом, C1-С6алкоксигруппой фенил или нафтил, а Х обозначает Cl, Br или I, при температуре предпочтительно от 10 до 150°С в присутствии соответствующего основания и полученные таким образом соединения общей формулы I, в которой R1 представляет собой C1-С6алкил или связанный через С1-С2алкиленовую группу незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3, CN, C1-С6алкилом, C 1-С6алкоксигруппой фенил или нафтил, а остальные радикалы R2-R7, R10-R15 , R17, R19, R20 имеют значения, указанные для общей формулы I, очищают путем фильтрации и выделяют обычными методами.
33. Способ по п.32, отличающийся тем, что взаимодействие с соединениями общей формулы XR22 осуществляют в диметилсульфоксиде.
34. Способ по п.32 или 33, отличающийся тем, что Х обозначает Cl.
35. Способ по любому из пп.32-34, отличающийся тем, что R22 представляет собой C1-С6алкил или связанный через С1-С2алкиленовую группу незамещенный либо по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3, CN, C1-С6алкилом, C 1-С6алкоксигруппой фенил или нафтил.
36. Способ по любому из пп.32-35, отличающийся тем, что взаимодействие с соединениями общей формулы XR22 осуществляют в присутствии гидроксида калия в качестве основания.
37. Способ по любому из пп.32-36, отличающийся тем, что соединения общей формулы I очищают путем фильтрации через смолу-поглотитель, предпочтительно путем фильтрации через иммобилизованный на полимере трис(2-аминоэтил)амин и/или 3-(3-меркаптофенил)пропана-мидометилполистирол.
38. Способ по любому из пп.31-37, отличающийся тем, что ароматические альдегидные соединения общей формулы II подвергают в органических растворителях, предпочтительно в толуоле, взаимодействию с вторичными аминами общей формулы III.
39. Способ по любому из пп.31-38, отличающийся тем, что ароматические альдегидные соединения общей формулы II подвергают реакции в присутствии карбоната калия и/или ангидрида борной кислоты в качестве основания.
40. Способ по любому из пп.31-39, отличающийся тем, что аминальные соединения общей формулы IV взаимодействием с ацетилхлоридом превращают в соли иминия общей формулы V.
41. Способ по любому из пп.31-40, отличающийся тем, что аминальные соединения общей формулы IV превращают в абсолютном диэтиловом эфире в соли иминия общей формулы V.
42. Лекарственные средства, обладающие анальгетическим действием, содержащие в своем составе в качестве активного вещества по меньшей мере одно замещенное индольное основание Манниха общей формулы I
в которой R1 обозначает Н, C1-С 6алкил или связанный через C1-С2алкиленовую группу незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3, CN, C1-С6алкилом или C 1-С6алкоксигруппой фенил или нафтил,
R 2 обозначает Н, F, Cl, Br, CF3, CN, OR 10, CO(OR11), CH2CO(OR12 ), COR19, C1-С6алкил, незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3 , CN, C1-С6алкилом или C1-С 6алкоксигруппой фенил или нафтил,
R3 обозначает CH(R13)N(R14)(R15),
R 4, R5, R6, R7 могут иметь идентичные либо разные значения и обозначают Н, F, Cl, Br, CF 3, CN, NO2, OR10, CO(OR 11), CH2CO(OR12), COR19 , C1-С6алкил, незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3, CN, C 1-С6алкилом или C1-С6алкоксигруппой фенил или нафтил,
R10 обозначает Н, COR 17, C1-С6алкил, незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3, CN, C1-С6алкилом или C1-С 6алкоксигруппой фенил или нафтил, связанный через C 1-С2алкиленовую группу незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3, CN, C 1-С6алкилом или C1-С6алкоксигруппой фенил или нафтил,
R11 обозначает Н, C1 -С6алкил, незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3, CN, C1-С6 алкилом или C1-С6алкоксигруппой фенил или нафтил,
R12 обозначает Н, C1-С 6алкил, незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3, CN, C1-С6 алкилом или C1-С6алкоксигруппой фенил или нафтил,
R13 обозначает незамещенный фенил или по меньшей мере однозамещенный C1-С4алкилом, галогеном, CF3, CN или ОН фенил,
R14 , R15 могут иметь идентичные либо разные значения и обозначают разветвленный либо неразветвленный C1 -С6алкил, или
R14 и R15 вместе представляют собой (СН2)n, где n обозначает целое число от 3 до 6, или (СН2) 2О(СН2)2,
R17 обозначает C1-С6алкил,
R19 обозначает NHR20, C1-С6алкил, незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3 , CN, C1-С6алкилом или C1-С 6алкоксигруппой фенил или нафтил,
R20 обозначает Н, C1-С6алкил, незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3 , CN, C1-С6алкилом или C1-С 6алкоксигруппой фенил или нафтил, и/или их рацематы, энантиомеры, диастереомеры и/или соответствующие основания и/или соответствующие соли физиологически приемлемых кислот и необязательно другие активные вещества и/или вспомогательные вещества.
Описание изобретения к патенту
Настоящее изобретение относится к замещенным индольным основаниям Манниха, к способам их получения, к лекарственным средствам, содержащим эти соединения, а также к применению этих соединений для получения лекарственных средств.
Боль относится к основным клиническим симптомам. Несмотря на достигнутые успехи, остается актуальной потребность в разработке эффективной терапии болей. Настоятельная необходимость в целенаправленном, с учетом индивидуальных особенностей пациентов лечении хронических и нехронических болезненных состояний, причем имеется в виду успешное и удовлетворительное для пациента обезболивающее лечение, находит свое подтверждение в многочисленных опубликованных в последнее время научных работах в области прикладной анальгетики, соответственно в фундаментальных исследованиях по проблемам ноцицепции.
Классические опиоиды, такие, например, как морфин, эффективны при терапии сильных, в том числе очень сильных, болей. Однако их применение связано с нежелательными побочными действиями, такими, в частности, как депрессия дыхания, рвота, необходимость использовать седативные средства, запоры, а также развитие привыкания.
Особое место среди высокоэффективных анальгетиков занимает трамадола гидрохлорид, т.е. (1RS, 2R8)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, поскольку это активное вещество обладает выраженной способностью подавлять боль, не вызывая при этом известных побочных действий, присущих опиоидам (Journ. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, стр. 33 (1993)). Поиски и разработка других подавляющих боль средств продолжаются повсеместно.
С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача получить новые соединения, пригодные прежде всего для применения в качестве активных веществ в соответствующих лекарственных средствах. При этом предусматривалось, что эти активные вещества должны предназначаться прежде всего для терапии болей и для лечения воспалительных и аллергических реакций, нарко- и/или алкогольной зависимости, диареи, гастрита, различных язв, сердечно-сосудистых заболеваний, недержания мочи, депрессий, шоковых состояний, мигреней, нарколепсии, избыточного веса, астмы, глаукомы, гипокинетического синдрома, болезненного безразличия (апатии), булимии, анорексии, каталепсии, для подавления чувства беспокойства и страха (анксиолиза), для повышения ясности сознания и/или для усиления либидо.
Указанная задача решается согласно изобретению благодаря замещенным индольным основаниям Манниха нижеприведенной общей формулы I, которые обладают выраженным анальгетическим действием, прежде всего и при хронических болях, и которые, кроме того, могут применяться для лечения воспалительных и аллергических реакций, нарко- и/или алкогольной зависимости, диареи, гастрита, различных язв, сердечно-сосудистых заболеваний, недержания мочи, депрессий, шоковых состояний, мигреней, нарколепсии, избыточного веса, астмы, глаукомы, гипокинетического синдрома, болезненного безразличия (апатии), булимии, анорексии, каталепсии, для подавления чувства беспокойства и страха (анксиолиза), для повышения ясности сознания и/или для усиления либидо.
Объектом изобретения в соответствии с этим являются замещенные индольные основания Манниха общей формулы I
в которой R1 обозначает Н, C1-С 10алкил или связанный через C1-С6 алкиленовую группу арил либо гетероарил, предпочтительно Н, C 1-С6алкил или связанный через C1 -С2алкиленовую группу арил, особенно предпочтительно Н или C1-С2алкил,
R2 обозначает Н, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHR8 , SR9, OR10, SO2NH2 , SO2NHR21, CO(OR11), CH 2CO(OR12), COR19, C1-С 10алкил, арил, гетероарил либо связанный через C 1-С6алкиленовую группу арил или гетероарил, предпочтительно Н, Cl, F, NO2, OR10, CO(OR 11), C1-С6алкил либо связанный через C1-С2алкиленовую группу арил, особенно предпочтительно Н, C1-С2алкил или незамещенный фенил,
R3 обозначает CH(R13)N(R 14)(R15),
R4, R5 , R6, R7 могут иметь идентичные либо разные значения и обозначают Н, F, Cl, Br, CF3, CN, NO 2, NHR8, SR9, OR10, SO 2NH2, SO2NHR21, CO(OR 11), CH2CO(OR12), COR19 , C1-С10алкил, арил, гетероарил либо связанный через C1-С6алкиленовую группу арил или гетероарил, предпочтительно Н, Cl, F, NO2 , OR10, CO(OR11), арил, C1-С 6алкил либо связанный через C1-С2 алкиленовую группу арил, особенно предпочтительно Н, NO2 , C1-С2алкил или незамещенный фенил,
R8 обозначает Н, COR16, C1 -С10алкил или арил, предпочтительно C1-С 6алкил,
R9 обозначает Н, C1 -С10алкил или арил, предпочтительно C1-С 6алкил или фенил,
R10 обозначает Н, COR17, C1-С10алкил, арил либо связанный через C1-С6алкиленовую группу арил или гетероарил, предпочтительно Н, C1-С6 алкил либо связанный через C1-С2алкиленовую группу арил,
R11 обозначает Н, C1 -С10алкил или арил, предпочтительно Н или C1 -С6алкил,
R12 обозначает Н, C 1-С10алкил или арил, предпочтительно C1 -С6алкил,
R13 обозначает незамещенный фенил либо по меньшей мере однозамещенный C1-С 4алкилом, C1-С3алкоксигруппой, галогеном, CF3, CN, O-фенилом или ОН фенил, предпочтительно незамещенный фенил либо по меньшей мере однозамещенный метилом, трет-бутилом, метоксигруппой, F, Cl, Br или CF3 фенил, особенно предпочтительно незамещенный фенил или 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-трет-бутилфенил, 3-трет-бутилфенил, 4-трет-бутилфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 5-бром-2-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-5-фторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 4-бром-2-фторфенил, 3-бром-4-фторфенил, 3-бром-2-фторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-диметилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил или 4-трифторметилфенил, наиболее предпочтительно незамещенный фенил,
R14, R15 могут иметь идентичные либо разные значения и обозначают неразветвленный либо разветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный либо по меньшей мере однозамещенный C1-С6алкил или незамещенный либо по меньшей мере однозамещенный фенил, бензил или фенетил, предпочтительно насыщенный, незамещенный либо по меньшей мере однозамещенный C1-С6алкил, особенно предпочтительно СН3, или
R14, R15 оба вместе представляют собой (СН2)n, где n обозначает целое число от 3 до 6, или (СН2)2 O(СН2)2, предпочтительно (СН2 )n, где n обозначает 4 или 5,
R16 обозначает C1-С10алкил, арил или гетероарил, предпочтительно C1-С6алкил,
R 17 обозначает C1-С10алкил, предпочтительно C1-С6алкил,
R18 обозначает C1-С10алкил, арил, гетероарил или нафтил, предпочтительно C1-С6алкил,
R 19 обозначает Н, NHNH2, NHR20, C 1-С10алкил, арил, гетероарил или связанный через C1-С6алкиленовую группу арил либо гетероарил, предпочтительно C1-С6алкил или связанный через C1-С2алкиленовую группу арил,
R20 обозначает Н, C1-С10алкил, арил, гетероарил либо связанный через C1-С6 алкиленовую группу арил или гетероарил, предпочтительно C 1-С6алкил или связанный через C1-С 2алкиленовую группу арил,
R21 обозначает Н, COR17, C1-С10алкил, арил либо связанный через C1-С6алкиленовую группу арил или гетероарил, предпочтительно Н, C1-С6 алкил либо связанный через C1-С2алкиленовую группу арил,
и/или их рацематы, энантиомеры, диастереомеры и/или соответствующие основания и/или соответствующие соли физиологически приемлемых кислот, за исключением рацематов соединений, в которых R3 обозначает CH(R13)N(R14)(R 15) и соответственно R4-R7 и R2 обозначают Н, R13 обозначает фенил, R14 и R15 вместе обозначают (СН2 )5 и R1 обозначает Н, СН3 или бензил или
R4-R7 и R2 обозначают Н, R13 обозначает фенил, R14 , R15 каждый обозначает СН3 и R1 обозначает Н, СН3 или бензил или
R4 -R7 и R1 обозначают Н, R13 обозначает 2-хлорфенил, R14 и R15 каждый обозначает СН3 или R14 и R15 вместе представляют собой (СН2)2O(СН2)2 , R2 обозначает COOR11 и R11 обозначает C2H5, а также соответствующие гидрохлориды или
R4-R7 и R1 обозначают Н, R13 обозначает фенил, R14 и R15 вместе представляют собой (СН2 )5, R2 обозначает COOR11 и R 11 обозначает СН3 в виде гидрохлорида или
R4-R7 и R2 обозначают Н, R13 обозначает фенил, R14 и R15 вместе представляют собой (CH2)4 , R1 обозначает Н, СН3, СН2-СН=СН 2 или 4-хлорбензил и при значении R1СН 3 также соответствующий гидрохлорид соединения или
R4-R7, R1 и R2 обозначают Н, R13 обозначает фенил, R14 обозначает фенил и R15 обозначает 4-этоксифенил или
R4-R7 обозначают Н, R13 обозначает 2,4,6-триметоксифенил, R14 и R15 вместе представляют собой (CH2)2O(CH 2)2, R1 обозначает СН3 и R2 обозначает фенил или
R4-R 7 и R1 обозначают Н, R13 обозначает фенил, 2-гидроксифенил или 2-гидрокси-5-метилфенил, R14 и R15 вместе представляют собой (СН2) 5 и R2 обозначает СН3, а при значении R13 фенил также соответствующий гидросульфат или
R4-R7 и R1 обозначают Н, R13 обозначает фенил, R14 и R15 вместе представляют собой (СН2)2O(СН 2)2 и R2 обозначает СН3 , а также соответствующий гидросульфат соединения или
R4-R7 и R1 обозначают Н, R 13 обозначает фенил, R14 и R15 вместе представляют собой (СН2)5, R2 обозначает COOR11 и R11 обозначает СН 3 в виде гидрохлорида или
R1, R4 , R6, R7 обозначают Н, R2 обозначает COOR11, R11 обозначает С2Н 5, R14 и R15 каждый обозначает СН 3, R13 обозначает 2-хлорфенил и R5 обозначает этиловый эфир 3-[(2-хлорфенил)диметиламинометил]-5-метилен-1Н-индол-2-карбоновой кислоты или этиловый эфир 3-[(2-хлорфенил)диметиламинометил]-5-гидроксат-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Под алкильными радикалами имеются в виду предпочтительно по меньшей мере однозамещенные галогеном, ОН, CN, CF3 , особенно предпочтительно F, Cl, Br или ОН, углеводороды. Если алкильные радикалы содержат более одного заместителя, то эти заместители могут быть идентичными или разными. Алкильные радикалы могут быть разветвленными, неразветвленными или циклическими. Особенно предпочтительны в качестве алкильных радикалов метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, гептил, нонил или деканил.
Под арильными радикалами имеются в виду предпочтительно по меньшей мере однозамещенные ОН, галогеном, предпочтительно F, Cl либо Br, CF3, CN, C1-С6алкилом, C1-С6 алкоксигруппой либо фенилом фенил или нафтил. Незамещенные или замещенные фенильные радикалы могут быть сконденсированы также с другими кольцами. К предпочтительным арильным радикалам относятся 2-, 3-, 4-бромфенил, 4-бром-2-фторфенил, 5-бром-2-фторфенил, 3-бром-4-фторфенил, 4-трет-бутилфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 4-цианофенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 2,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2-, 3-, 4-фторфенил, 2-метоксифенил, 2-, 3-, 4-метилфенил, 3-феноксифенил, 2-, 4-трифторметилфенил или 3,4,5-триметоксифенил.
Под гетероарильными радикалами имеются в виду ароматические соединения, которые содержат по меньшей мере один гетероатом, предпочтительно азот и/или кислород и/или серу, особенно предпочтительно азот и/или кислород, и которые предпочтительно могут быть замещены галогеном, CN, CF3 или ОН. Наиболее предпочтительным гетероарильным радикалом является замещенный или незамещенный тиофен, пирролил или фурфурил.
Наиболее предпочтительны следующие замещенные индольные основания Манниха:
этиловый эфир 3-(диметиламинофенилметил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,
3-(диметиламинофенилметил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
[(5-фтор-1Н-индол-3-ил)фенилметил]диметиламин,
[(1-этил-2-фенил-1Н-индол-3-ил)фенилметил]диметиламин,
[(5-метокси-1Н-индол-3-ил)фенилметил]диметиламин,
3-(диметиламинофенилметил)-5-гидрокси-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
диметил[(2-метил-1Н-индол-3-ил)фенилметил]амин,
3-(диметиламинофенилметил)-1Н-индол-4-ол,
диметил[(4-метил-1Н-индол-3-ил)фенилметил]амин,
[(5-хлор-1Н-индол-3-ил)фенилметил]диметиламин,
[(5-бензилокси-1Н-индол-3-ил)фенилметил]диметиламин,
3-(диметиламинофенилметил)-1Н-индол-4-иловый эфир уксусной кислоты,
{[2-(4-хлорфенил)-1Н-индол-3-ил]фенилметил}диметиламин,
5-бензилокси-3-(диметиламинофенилметил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
диметил[(2-метил-5-нитро-1Н-индол-3-ил)фенилметил]амин,
диметил[(2-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)фенилметил]амин,
[(6-фтор-2-метил-1Н-индол-3-ил)фенилметил]диметиламин,
{[2-(4-фторфенил)-1Н-индол-3-ил]фенилметил}диметиламин,
{[2-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-индол-3-ил]фенилметил}диметиламин,
[(7-этил-1Н-индол-3-ил)фенилметил]диметиламин,
3-(диметиламинофенилметил)-1Н-индол-6-карбоновая кислота,
диметил[(1-метил-1Н-индол-3-ил)фенилметил]амин,
1-метил-3-(морфолин-4-илфенилметил)-1Н-индол,
3-[(2-метоксифенил)пирролидин-1-илметил]-1-метил-1Н-индол,
1-этил-2-фенил-3-(пирролидин-1-ил-о-толилметил)-1Н-индол,
3-[(2-хлорфенил)пиперидин-1-илметил]-1-этил-2-фенил-1Н-индол,
1-этил-2-фенил-3-(фенилпирролидин-1-илметил)-1Н-индол,
1-этил-3-[(2-метоксифенил)пирролидин-1-илметил]-2-фенил-1Н-индол,
2-фенил-3-(пирролидин-1-ил-о-толилметил)-1Н-индол,
2-фенил-3-(пиперидин-1-ил-о-толилметил)-1Н-индол,
3-[(2-хлорфенил)пиперидин-1-илметил]-2-фенил-1Н-индол,
диметил[(2-фенил-1Н-индол-3-ил)-о-толилметил]амин,
2-фенил-3-(фенилпирролидин-1-илметил)-1Н-индол,
3-[(2-метоксифенил)пирролидин-1-илметил]-2-фенил-1Н-индол,
4-метил-3-(пиперидин-1-ил-о-толилметил)-1Н-индол,
3-[(2-метоксифенил)пирролидин-1-илметил]-4-метил-1Н-индол,
5-бензилокси-3-(фенилпиперидин-1-илметил)-1Н-индол,
[(5-бензилокси-1Н-индол-3-ил)-о-толилметил]диметиламин,
7-этил-3-[(2-метоксифенил)морфолин-4-илметил]-1Н-индол,
3-[(2-метоксифенил)пиперидин-1-илметил]-2-фенил-1Н-индол,
5-хлор-3-[(2-метоксифенил)пиперидин-1-илметил]-1Н-индол,
5-хлор-3-[(2-метоксифенил)пирролидин-1-илметил]-1Н-индол,
5-бензилокси-3-[(2-метоксифенил)пирролидин-1-илметил]-1Н-индол,
[(2-метоксифенил)-(2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
{[1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-3-ил]фенилметил}диметиламин,
3-(фенилпиперидин-1-илметил)-1Н-индол,
1-метил-3-(фенилпиперидин-1-илметил)-1Н-индол,
3 -(фенилпирролидин-1-илметил)-1Н-индол,
[(1Н-индол-3-ил)фенилметил]диметиламин,
5-бензилокси-3-(фенилпирролидин-1-илметил)-1Н-индол,
[(5-бром-2-фторфенил)-(4-нитро-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(5-бром-2-фторфенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2-хлор-6-фторфенил)-(2-фенил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2-хлор-6-фторфенил)-(1-этил-2-фенил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2-хлор-6-фторфенил)-(4-нитро-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2-хлор-6-фторфенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2-бромфенил)-(4-нитро-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2-бромфенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(3-бромфенил)-(7-этил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(3-бромфенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(4-трет-бутилфенил)-(2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(4-трет-бутилфенил)-(1-этил-2-фенил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(4-трет-бутилфенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2-хлор-4-фторфенил)-(4-нитро-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2-хлор-4-фторфенил)-(4-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2-хлор-6-фторфенил)-(2-фенил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
{(2-хлор-6-фторфенил)-[2-(4-хлорфенил)-1Н-индол-3-ил]метил}диметиламин,
[(2-хлор-6-фторфенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(3-хлорфенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2,3-дихлорфенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2,4-дихлорфенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(4-трет-бутилфенил)-(1-этил-2-фенил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2-хлор-4-фторфенил)-(2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2-хлор-6-фторфенил)-(2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(2,3-диметоксифенил)-(4-нитро-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
3-[(2,3-диметоксифенил)диметиламинометил]-4,7-дигидро-1Н-индол-6-карбоновая кислота,
3-[(2,3-диметоксифенил)диметиламинометил]-5-гидрокси-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
[(3,4-диметоксифенил)-(2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[[2-(4-хлорфенил)-1Н-индол-3-ил]-(3,4-диметоксифенил)метил]диметиламин,
[(3,4-диметоксифенил)-(1-этил-2-фенил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(3,4-диметоксифенил)-(7-этил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(3,4-диметоксифенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(3,4-диметоксифенил)-[2-(4-фторфенил)-1Н-индол-3-ил]метил]диметиламин,
[[2-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-индол-3-ил]-(3,4-диметоксифенил)метил]диметиламин,
[(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-(2-фторфенил)метил]диметиламин,
[(4-фторфенил)-(4-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин,
[(7-этил-1Н-индол-3-ил)-(2-метоксифенил)метил]диметиламин,
диметил[(2-метил-1Н-индол-3-ил)-о-толилметил]амин,
[(7-этил-1Н-индол-3-ил)-о-толилметил]диметиламин,
диметил[(1-метил-1Н-индол-3-ил)-о-толилметил]амин,
[(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-о-толилметил]диметиламин,
[(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-м-толилметил]диметиламин,
диметил[(2-метил-1Н-индол-3-ил)-n-толилметил]амин,
[(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-п-толилметил]диметиламин,
диметил[(2-метил-1Н-индол-3-ил)-(3-феноксифенил)метил]амин,
[(1-этил-2-фенил-1Н-индол-3-ил)-(3-феноксифенил)метил]диметиламин,
[(7-этил-1Н-индол-3-ил)-(3-феноксифенил)метил]диметиламин,
диметил[(1-метил-1Н-индол-3-ил)-(3-феноксифенил)метил]амин,
[[2-(4-фторфенил)-1Н-индол-3-ил]-(3-феноксифенил)метил]диметиламин,
[[2-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-индол-3-ил]-(3-феноксифенил)метил]диметиламин,
диметил[(4-метил-1Н-индол-3-ил)-(3-феноксифенил)метил]амин,
[(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-(2-трифторметилфенил)метил]диметиламин,
диметил[(2-метил-1Н-индол-3-ил)-(4-трифторметилфенил)метил]амин.
Еще одним объектом изобретения являются способы получения замещенных индольных оснований Манниха общей формулы I, которые отличаются тем, что ароматические альдегидные соединения общей формулы II
где R13 имеет значения, указанные для общей формулы I,
в растворенном виде, предпочтительно в органическом растворителе, особенно предпочтительно в толуоле, в присутствии основания, предпочтительно карбоната калия или ангидрида борной кислоты, при температуре предпочтительно в интервале от -10 до +110°С подвергают взаимодействию с вторичными аминами общей формулы III
в которых R14 и R15 имеют значения, указанные для общей формулы I,
с получением аминальных соединений общей формулы IV
далее эти аминальные соединения общей формулы IV без последующей очистки под действием соответствующего хлорангидрида кислоты, предпочтительно ацетилхлорида, в абсолютном растворителе, предпочтительно в диэтиловом эфире, превращают в соли иминия общей формулы V
затем эти соли иминия общей формулы V без последующей очистки в растворенном виде, предпочтительно в ацетонитриле и/или толуоле, подвергают взаимодействию с индолом и/или замещенными индольными соединениями общей формулы VI
в которых R3 обозначает Н, a R1, R2, R4-R12 и R16-R 21 имеют значения, указанные для общей формулы I,
и полученные таким образом индольные основания Манниха общей формулы I очищают путем промывки и/или экстракции, предпочтительно путем промывки ацетоном, и выделяют с помощью обычных методов.
Еще одним объектом изобретения являются также альтернативные способы получения замещенных индольных оснований Манниха общей формулы I, в которых R1 не обозначает Н, a R2 -R21 имеют значения, указанные для общей формулы I, которые (способы) отличаются тем, что ароматические альдегидные соединения общей формулы II
где R13 имеет значения, указанные для общей формулы I,
в растворенном виде, предпочтительно в органическом растворителе, особенно предпочтительно в толуоле, в присутствии основания, предпочтительно карбоната калия или ангидрида борной кислоты, при температуре предпочтительно в интервале от -10 до +110°С подвергают взаимодействию с вторичными аминами общей формулы III
в которых R14 и R15 имеют значения, указанные для общей формулы I,
с получением аминальных соединений общей формулы IV
далее эти аминальные соединения общей формулы IV без последующей очистки под действием соответствующего хлорангидрида кислоты, предпочтительно ацетилхлорида, в абсолютном растворителе, предпочтительно в диэтиловом эфире, превращают в соли иминия общей формулы V
затем эти соли иминия общей формулы V без последующей очистки в растворенном виде, предпочтительно в ацетонитриле и/или толуоле, подвергают взаимодействию с индолом и/или замещенными индольными соединениями общей формулы VI
в которых R1 и R3 обозначают Н, a R2, R4 - R12 и R16 - R21 имеют значения, указанные для общей формулы I, и полученные таким путем соединения общей формулы VI, в которых R1 обозначает Н, a R2 - R21 имеют значения, указанные для общей формулы I, в растворенном виде, предпочтительно в диметилсульфоксиде, при температуре предпочтительно в интервале от 10 до 150°С в присутствии соответствующего основания, предпочтительно триэтиламина или трет-бутилата калия, подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы XR 22, где R22 представляет собой C1 -С10алкил либо связанный через C1-С 6алкиленовую группу арил или гетероарил, предпочтительно C1-С6алкил либо связанный через C1 -С2алкиленовую группу арил, а Х обозначает Cl, Br или I, предпочтительно Cl, и полученные таким образом соединения общей формулы I, в которых R1 представляет собой C 1-С10алкил либо связанный через C1 -С6алкиленовую группу арил или гетероарил, а остальные радикалы R2-R21 имеют значения, указанные для общей формулы I, очищают путем фильтрации, предпочтительно через смолу-поглотитель, особенно предпочтительно путем фильтрации через иммобилизованный на полимере трис(2-аминоэтил)амин (фирма Novabiochem, Бад Соден) и/или 3-(3-меркаптофенил)пропанамидометилполистирол (фирма Argonaut, Муттенц, Швейцария), и в завершение выделяют с помощью обычных методов.
Синтез предлагаемых в изобретении замещенных индольных оснований Манниха предпочтительно осуществлять по описанной ниже технологии в автоматизированной установке фирмы Zymark, представленной на фиг.1 и 2.
Замещенные индольные основания Манниха общей формулы I согласно изобретению по известным специалистам в данной области методам могут переводиться в их соли с физиологически приемлемыми кислотами, предпочтительно с соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, метансульфоновой кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, щавелевой кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, глутаминовой кислотой и/или аспарагиновой кислотой. Процесс образования солей предпочтительно проводить в соответствующем растворителе, особенно предпочтительно в диэтиловом эфире, диизопропиловом эфире, алкиловом эфире уксусной кислоты, ацетоне и/или 2-бутаноне. Наиболее предпочтительно образовывать соли с помощью триметилхлорсилана в метилэтилкетоне.
Предлагаемые в изобретении замещенные индольные основания Манниха общей формулы I токсикологически безопасны и могут применяться поэтому в качестве фармацевтически активных веществ.
Еще одним объектом изобретения в соответствии с этим являются также лекарственные средства, содержащие в своем составе в качестве активного вещества по меньшей мере одно замещенное индольное основание Манниха общей формулы I и необязательно другие активные вещества и/или вспомогательные вещества. В ряде случаев лекарственное средство предпочтительно может содержать в качестве активного вещества также смесь энантиомеров по меньшей мере одного замещенного индольного основания Манниха общей формулы I, при этом энантиомеры в смеси представлены предпочтительно не в эквимолярных количествах. Особенно предпочтительно относительная доля одного из энантиомеров составляет от 5 до 45 мол.%, наиболее предпочтительно от 10 до 40 мол.%, в пересчете на общее количество смеси энантиомеров.
Предпочтительно лекарственные средства по изобретению предназначаются для терапии болей, прежде всего для лечения хронических болей, и/или воспалительных реакций и/или аллергических реакций и/или наркотической зависимости и/или алкогольной зависимости и/или диареи и/или гастрита и/или различных язв и/или сердечно-сосудистых заболеваний и/или недержания мочи и/или депрессий и/или шоковых состояний и/или мигреней и/или нарколепсии и/или избыточного веса и/или астмы и/или глаукомы и/или гипокинетического синдрома и/или болезненного безразличия (апатии) и/или булимии и/или анорексии и/или каталепсии и/или для анксиолиза и/или для повышения ясности сознания и/или для усиления либидо.
Объектом настоящего изобретения является также применение по меньшей мере одного замещенного индольного основания Манниха общей формулы I по изобретению для получения соответствующего лекарственного средства, предназначенного для терапии болей, прежде всего для лечения хронических болей, и/или воспалительных реакций и/или аллергических реакций и/или наркотической зависимости и/или алкогольной зависимости и/или диареи и/или гастрита и/или различных язв и/или сердечно-сосудистых заболеваний и/или недержания мочи и/или депрессий и/или шоковых состояний и/или мигреней и/или нарколепсии и/или избыточного веса и/или астмы и/или глаукомы и/или гипокинетического синдрома и/или болезненного безразличия (апатии) и/или булимии и/или анорексии и/или каталепсии и/или для анксиолиза и/или для повышения ясности сознания и/или для усиления либидо.
Для приготовления соответствующих фармацевтических композиций наряду с по меньшей мере одним замещенным индольным основанием Манниха общей формулы I используют носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие. Выбор вспомогательных веществ зависит от того, предназначено ли лекарственное средство для перорального, внутривенного, интраперитонеального, интрадермального, внутримышечного, назального, буккального или местного применения, например, при кожных инфекциях, инфекциях слизистых оболочек и при глазных инфекциях. Для перорального введения пригодны композиции в форме таблеток, драже, капсул, гранул, капель, настоек и сиропов, для парентерального, местного и ингаляционного применения могут назначаться растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие композиции, а также аэрозоли. Пригодными для интрадермального введения являются композиции из предлагаемых индольных оснований Манниха общей формулы I в депо-форме в растворенном виде или заделанными в пластырь, необязательно с добавками средств, способствующих пенетрации. Из применяемых для перорального или интрадермального введения лекарственных форм предлагаемые соединения общей формулы I могут высвобождаться постепенно, с замедлением, т.е. обладать пролонгированным действием.
Фармакологические исследования
1. Тестирование in vitro.
Всестороннее тестирование предлагаемых в изобретении индольных оснований Манниха на их эффективность проводили по обычным методам высокоэффективного скрининга, описанным John P. Devlin в High Throughput Screening, изд-во MarcEI Dekker Inc. (1997). Тем самым эти методы включены в настоящее описание в качестве ссылки.
Действие индольных оснований Манниха по изобретению определяли прежде всего по степени сродства к семейству NMDA-рецепторов (N-метил-D-аспартатных рецепторов), к -адренорецепторам и к опиоидным рецепторам.
Исследования с целью выявить подавление обратного захвата серотонина (обратный захват 5-НТ (5-гидрокситрипталин)) проводили с помощью методов, описанных M.Ch. Frink, H.-H.-Hennies, W. Englberger», M. Haurand и В. Wilffert в Arzneim.-Forsch./Drug. Res. 46 (III), 11, 1996, стр. 1029-1036. Названные методы включены в настоящее описание в качестве ссылки.
Для проведения указанных исследований из соответствующих участков головного мозга крыс выделяли свежие синаптосомы. В каждом случае использовали так называемую Р2-фракцию, которую препарировали согласно рекомендациям E.G. Gray и V.P. Whittaker, описанным в Journ. Anat. 76, стр. 79-88 (1962). Данная публикация включена в этой части в настоящее описание в качестве ссылки. Для определения обратного захвата 5-НТ эти везикулярные частицы выделяли из стволового отдела головного мозга и продолговатого мозга (Pons- и Medulla oblongata) самцов крыс. Для 5-НТ-переносчика были выявлены следующие характеристики:
обратный захват 5-НТ: Кm=0,084±0,011 мкМ,
Vmax : 38,13±4,52 пмоль/мин/мг белка.
Результаты исследований представлены соответственно в виде средних значений, полученных в двух повторностях.
2. Исследование анальгезии на мышах в тесте на болевой синдром.
Углубленное исследование соединений по изобретению на их анальгетическую эффективность проводили на мышах, изучая их поведенческую реакцию в тесте на болевой синдром, индуцированный фенилхиноном (модифицированный метод согласно I.C. Hendershot, J. Forsaith, описанный в Journ. Pharmacol. Exp. Ther., том 125, стр. 237-240 (1959)). В этих целях в качестве подопытных животных использовали самцов мышей линии NMRI весом по 25-30 г. Группам по 10 особей в каждой, отобранным для испытания одной дозы тестируемой субстанции, через 10 мин после внутривенной инъекции такой субстанции вводили интраперитонеально в дозировке 0,3 мл/мышь 0,02%-ный водный раствор фенилхинона (фенилбензохинон, фирма Sigma, Дейзенхофен; приготовление раствора с добавлением 5% этанола и выдержкой в водяной бане при 45°С). Животных помещали поодиночке в специальные клетки для наблюдения и с помощью кнопочного счетчика в интервалы времени от 5 до 20 минут после введения фенилхинона подсчитывали число индуцированных болью разгибательных движений (так называемые поведенческие реакции на болевой синдром, т.е. в данном случае прогибание тела с вытягиванием задних конечностей). В качестве контроля служили животные, которым вводили только физиологический раствор поваренной соли.
Все субстанции тестировали в стандартной дозировке 10 мг/кг. Степень подавления реакции на болевой синдром (% подавления) в результате введения соответствующей субстанции рассчитывали по следующей формуле:
Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые не ограничивают его объема.
Примеры
Общие рекомендации по синтезу аминальных соединений общей формулы IV
Общие рекомендации по синтезу 1
К 2,7 эквивалента 40%-ного раствора соответствующего вторичного амина общей формулы III медленно при перемешивании добавляли по каплям при 20°С 1,0 эквивалент соответствующего ароматического альдегидного соединения общей формулы II. Затем раствор продолжали перемешивать в течение последующих 30 мин при 80°С, после чего охлаждали до комнатной температуры и смешивали с 0,57 эквивалента карбоната калия. При этом образовывались две фазы, которые разделяли, и водную фазу трижды экстрагировали порциями по 100 мл уксусного эфира. Объединенные органические фазы сушили над карбонатом калия и растворитель удаляли. Полученные таким путем аминальные соединения общей формулы IV использовали затем без дальнейшей очистки в последующих реакциях.
Общие рекомендации по синтезу 2
К раствору 1,0 эквивалента соответствующего ароматического альдегидного соединения общей формулы II в 80 мл абсолютного толуола добавляли 1,6 эквивалента ангидрида борной кислоты. Затем при интенсивном перемешивании добавляли раствор 2,4 эквивалента вторичного амина общей формулы III в 85 мл абсолютного толуола. Начало реакции сопровождалось заметным повышением температуры. Далее реакционный раствор продолжали перемешивать в течение последующих 2 часов при температуре в интервале от 45 до 50°С. После охлаждения до комнатной температуры избыточный ангидрид борной кислоты отделяли и из фильтрата удаляли растворитель. Полученные таким путем аминальные соединения общей формулы IV без дальнейшей очистки использовали в последующих реакциях.
Общие рекомендации по синтезу солей иминия общей формулы V
Общие рекомендации по синтезу 3
Раствор 1,0 эквивалента ацетилхлорида в абсолютном диэтиловом эфире медленно при перемешивании добавляли по каплям к 1,0 эквиваленту охлажденного льдом раствора соответственно суспензии полученного согласно рекомендации по синтезу 1 или 2 аминаля общей формулы III. Затем реакционную смесь продолжали перемешивать в течение ночи при приблизительно 20°С. При этом образовывался осадок, который отфильтровывали в атмосфере азота с помощью нутч-фильтра, после чего сушили в вакууме, создаваемом масляным насосом. Полученные таким путем соли иминия общей формулы V без дальнейшей очистки использовали в последующих реакциях.
Общие рекомендации по синтезу индольных оснований Манниха общей формулы I
Общие рекомендации по синтезу 4
Синтез предлагаемых в изобретении индольных оснований Манниха осуществляли с помощью автоматизированной установки фирмы Zymark, представленной на фиг.1 и 2.
На фиг.1 показаны позиция укупорки (позиция 1) реакционных трубок, робот 1 (позиция 2) и робот 2 (позиция 3), первый из которых (робот 1) перемещает реакционные трубки, а второй (робот 2) пипетирует реагенты в реакционные трубки, а также показаны устанавливаемый на работу в заданном температурном режиме реакторный модуль (позиция 4), модули перемешивания (позиция 5) и позиция фильтрации (позиция 6), где реакционный раствор отфильтровывают.
На фиг.2 также показаны робот 1 (позиция 1) и робот 2 (позиция 2), перемещающие сосуды с реакционными продуктами на соответствующие позиции, на которых продукты синтеза, полученные в автоматизированной установке по фиг.1, подвергаются дальнейшей переработке. При этом указанные продукты синтеза смешивают с помощью циклонного смесителя (позиция 3) с ацетоном, перемешивают в центробежном реакторном модуле (позиция 4) и в завершение ацетон декантируют.
Для проведения синтеза круглодонную снабженную резьбой трубку из стекла (диаметром 16 мм и длиной 125 мм) вручную оснащали мешалкой и на позиции укупорки (позиция 1) закрывали навинчивающейся крышкой с мембранной прокладкой. Эту трубку с помощью робота 1 (позиция 2) помещали в установленный на работу в температурном режиме 0°С реакторный модуль. Робот 2 (позиция 3) последовательно пипетировал следующие реагенты:
1) 1 мл 0,1-молярного раствора индола или замещенного индольного соединения общей формулы VI в ацетонитриле и
2) 1,2 мл 0,1-молярного раствора соли иминия общей формулы V в ацетонитриле.
Соли иминия предварительно получали по технологии, описанной в нижеследующих примерах. Затем реакционную смесь перемешивали при 15°С в одном из модулей перемешивания (позиция 5) в течение 665 мин. После этого реакционный раствор отфильтровывали на позиции фильтрации (позиция 6). Далее сначала в вакуумной центрифуге удаляли растворитель, а затем штатив с трубками вручную перемещали в автоматизированную установку по переработке (позиция 3), показанную на фиг.2, где реакционную смесь с помощью циклонного смесителя смешивали с 2 мл ацетона. В центробежном реакторном модуле (позиция 4) тщательно перемешивали в течение 10 мин, после чего ацетон декантировали. Этот процесс повторяли трижды и в завершение с помощью вакуумной центрифуги удаляли растворитель.
Общие рекомендации по синтезу N-алкилированных индольных оснований Манниха общей формулы I
Общие рекомендации по синтезу 5
Раствор 1,0 эквивалента индольного основания Манниха общей формулы I, где R1 обозначает Н, в абсолютном диметилсульфоксиде обрабатывали в течение 15 мин 1,0 эквивалентом гидроксида калия, после чего смешивали с 1,0 эквивалентом алкилирующего реагента (R12 обозначает Hal) и в течение последующих 24 ч перемешивали при температуре примерно 20°С. Затем к этой смеси добавляли 3,0 эквивалента 3-(3-меркаптофенил)пропанамидометилполистирола, выдерживали в течение последующих 3 ч для реакции компонентов между собой, отфильтровывали от ПС-смолы и фильтрат концентрировали в вакууме. Образовавшийся в результате остаток растворяли в смеси дихлорметана и воды (соотношение 1:1), перемешивали в течение 30 мин, фазы разделяли и водную фазу трижды экстрагировали порциями по 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и в завершение удаляли растворитель.
Общие рекомендации по синтезу N-ацилированных индольных оснований Манниха общей формулы I
Общие рекомендации по синтезу 6
Раствор 1,0 эквивалента индольного основания Манниха общей формулы I, где R1 обозначает Н, в абсолютном диметилсульфоксиде обрабатывали в течение 15 мин 1,0 эквивалентом гидроксида калия, после чего смешивали с 1,0 эквивалентом ацилирующего реагента (R12 обозначает Hal) и в течение последующих 24 ч перемешивали при температуре примерно 20°С. Затем к этой смеси добавляли 3,0 эквивалента иммобилизованного на полимере трис(2-аминоэтил)амина, выдерживали в течение последующих 3 ч для реакции компонентов между собой, отфильтровывали от ПС-смолы и фильтрат концентрировали в вакууме. Образовавшийся в результате остаток растворяли в смеси дихлорметана и воды (соотношение 1:1), перемешивали в течение 30 мин, фазы разделяли и водную фазу трижды экстрагировали порциями по 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и в завершение удаляли растворитель.
Пример 1
этиловый эфир 3-(диметиламинофенилметил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты
Стадия 1
Бензилидендиметиламмонийхлорид
Взаимодействием 32,0 мл (0,213 моля) раствора диметиламина с 8,0 мл (0,079 моля) бензальдегида в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 1 и последующим взаимодействием с 4,7 мл (0,079 моля) ацетилхлорида в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 3 получили 9,5 г (соответствует выходу в 70,7% от теоретически рассчитанного) бензилидендиметиламмонийхлорида.
Стадия 2
Этиловый эфир 3-(диметиламинофенилметил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из этилового эфира 1Н-индол-2-карбоновой кислоты и бензилидендиметиламмонийхлорида.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 323,2, 278,4 (М*).
Пример 2
3-(диметиламинофенилметил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1Н-индол-2-карбоновой кислоты и бензилидендиметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 1.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 295,2, 250,4, 206,6 (М*).
Пример 3
[(5-фтор-1Н-индол-3-ил)фенилметил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 5-фтор-1Н-индола и бензилидендиметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 1.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 313,3, 268,3, 224,6 (М*).
Пример 4
[(1-этил-2-фенил-1Н-индол-3-ил)фенилметил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1-этил-2-фенил-1Н-индола и бензилидендиметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 1.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
MC (EI)m/z: 310,5 (M*).
Пример 5
[(5-метокси-1Н-индол-3-ил)фенилметил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 5-метокси-1H-индола и бензилидендиметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 1.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 325,1, 280,3 (М*).
Пример 6
3-(диметиламинофенилметил)-5-гидрокси-1Н-индол-2-карбоновая кислота
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 5-гидрокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и бензилидендиметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 1.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 310,6, 266,4, 222,5 (М*).
Пример 7
диметил-[(2-метил-1Н-индол-3-ил)фенилметил] амин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-метил-1H-индола и бензилидендиметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 1.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 220,5 (М*).
Пример 8
3-(диметиламинофенилметил)-1Н-индол-4-ол
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 4-гидрокси-1Н-индола и бензилидендиметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 1.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 267,1, 222,5 (М*).
Пример 9
диметил[(4-метил-1Н-индол-3-ил)фенилметил]амин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 4-метил-1Н-индола и бензилидендиметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 1.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 220,5 (М*).
Пример 10
[(5-хлор-1Н-индол-3-ил)фенилметил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 5-хлор-1H-индола и бензилидендиметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 1.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 240,6 (М*).
Пример 11
[(5-бензилокси-1Н-индол-3-ил)фенилметил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 5-бензилокси-1Н-индола и бензилидендиметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 1.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
MC(EI) m/z: 312,4 (М*).
Пример 12
3-(диметиламинофенилметил)-1Н-индол-4-иловый эфир уксусной кислоты
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1Н-индол-4-илового эфира уксусной кислоты и бензилидендиметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 1.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 264,3, 222,5 (М*).
Пример 13
{[2-(4-хлорфенил)-1Н-индол-3-ил]фенилметил}диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-(4-хлорфенил)-1Н-индола и бензилидендиметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 1.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
MC (EI) m/z: 316,3(M*).
Пример 14
5-бензилокси-3-(диметиламинофенилметил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 5-бензилокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и бензилидендиметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 1.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 401,1, 356,3, 312,4 (М*).
Пример 15
диметил[(2-метил-5 -нитро-1Н-индол-3 -ил)фенилметил]амин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-метил-5-нитро-1H-индола и бензилидендиметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 1.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC(ESI):
МС (EI) m/z: 265,4, 235,6 (М*).
Пример 16
диметил[(6-нитро-1Н-индол-3-ил)фенилметил]амин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 6-нитро-1H-индола и бензилидендиметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 1.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
MC (EI) m/z: 251,4(M*).
Пример 17
[(6-фтор-1Н-индол-3-ил)фенилметил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 6-фтор-1H-индола и бензилидендиметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 1.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 224,4 (М*).
Пример 18
{[2-(4-фторфенил)-1Н-индол-3-ил]фенилметил}диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-(4-фторфенил)-1Н-индола и бензилидендиметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 1.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 300,5, 224,5 (М*).
Пример 19
{[2-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-индол-3-ил]фенилметил}диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-индола и бензилидендиметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 1.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 334,4 (М*).
Пример 20
[(7-этил-1Н-индол-3-ил)фенилметил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 7-этил-1Н-индола и бензилидендиметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 1.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 234,5 (М*).
Пример 21
3-(диметиламинофенилметил)-1Н-индол-6-карбоновая кислота
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1H-индол-6-карбоновой кислоты и бензилидендиметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 1.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 264,4, 250,5 (М*).
Пример 22
диметил[(1-метил-1Н-индол-3 -ил)фенилметил]амин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1-метил-1H-индола и бензилидендиметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 1.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 265,1 (М*).
Пример 23
1-метил-3-(морфолин-4-илфенилметил)-1Н-индол
Стадия 1
4-Бензилиденморфолин-4-ийхлорид
Взаимодействием 17,9 мл (0,200 моля) морфолина и 10,1 мл (0,100 моля) бензальдегида в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 2 и последующей реакцией с 6,0 мл (0,100 моля) ацетилхлорида в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 3 получили 10,1 г (соответствует выходу в 48% от теоретически рассчитанного) 4-бензилиденморфолин-4-ийхлорида.
Стадия 2
1-Метил-3 -(морфолин-4-илфенилметил)-1Н-индол
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1-метил-1H-индола и 4-бензилиденморфолин-4-ийхлорида.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 220,4 (М*).
Пример 24
3-[(2-метоксифенил)пирролидин-1-илметил]-1-метил-1Н-индол
Стадия 1
1-(2-Метоксибензилиден)пирролидинийхлорид
Взаимодействием 6,9 мл (0,084 моля) пирролидина и 4,8 г (0,035 моля) 2-метоксибензальдегида в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 2 и последующей реакцией с 2,1 мл (0,035 моля) ацетилхлорида в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 3 получили 6,2 г (соответствует выходу в 78% от теоретически рассчитанного) 1-(2-метоксибензилиден)пирролидинийхлорида.
Стадия 2
3-[(2-Метоксифенил)пирролидин-1-илметил]-1-метил-1Н-индол
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1-метил-1Н-индола и 1-(2-метоксибензилиден)пирролидинийхлорида.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 250,4 (М*).
Пример 25
1-этил-2-фенил-3-(пирролидин-1-ил-о-толилметил)-1Н-индол
Стадия 1
1-(2-Метилбензилиден)пирролидинийхлорид
Взаимодействием 8,2 мл (0,100 моля) пирролидина и 7,0 г (0,050 моля) 2-метилбензальдегида в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 2 и последующей реакцией с 3,9 г (0,050 моля) ацетилхлорида в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 3 получили 6,6 г (соответствует выходу в 63% от теоретически рассчитанного) 1-(2-метилбензилиден)пирролидинийхлорида.
Стадия 2
1-Этил-2-фенил-3-(пирролидин-1-ил-о-толилметил)-1Н-индол
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1-этил-2-фенил-1Н-индола и 1-(2-метилбензилиден)пирролидинийхлорида.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 324,4 (М*).
Пример 26
3-[(2-хлорфенил)пиперидин-1-илметил]-1-этил-2-фенил-1Н-индол
Стадия 1
1-(2-Хлорбензилиден)пиперидинийхлорид
Взаимодействием 8,5 г (0,100 моля) пиперидина и 7,0 г (0,050 моля) 2-хлорбензальдегида в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 2 и последующей реакцией с 3,9 г (0,050 моля) ацетилхлорида в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 3 получили 7,1 г (соответствует выходу в 58% от теоретически рассчитанного) 1-(2-хлорбензилиден)пиперидинийхлорида.
Стадия 2
3-[(2-Хлорфенил)пиперидин-1-илметил]-1-этил-2-фенил-1Н-индол
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1-этил-2-фенил-1Н-индола и 1-(2-хлорбензилиден)пиперидинийхлорида.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 344,4 (М*).
Пример 27
1-этил-2-фенил-3-(фенилпирролидин-1-илметил)-1Н-индол
Стадия 1
1-Бензилиденпирролидинийхлорид
Взаимодействием 16,4 мл (0,200 моля) пирролидина и 10,1 мл (0,100 моля) бензальдегида в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 2 и последующей реакцией с 6,0 мл (0,100 моля) ацетилхлорида в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 3 получили 14,1 г (соответствует выходу в 72% от теоретически рассчитанного) 1-бензилиденпирролидинийхлорида.
Стадия 2
1-Этил-2-фенил-3-(фенилпирролидин-1-илметил)-1Н-индол
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1-этил-2-фенил-1Н-индола и 1-бензилиденпирролидинийхлорида.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
MC (EI) m/z: 310,5 (M*).
Пример 28
1-этил-3-[(2-метоксифенил)пирролидин-1-илметил]-2-фенил-1Н-индол
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1-этил-2-фенил-1Н-индола и 1-(2-метоксибензилиден)пирролидинийхлорида, полученного в соответствии с примером 24.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 340,4 (М*).
Пример 29
2-фенил-3-(пирролидин-1-ил-о-толилметил)-1Н-индол
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-фенил-1H-индола и 1-(2-метилбензилиден)пирролидинийхлорида, полученного в соответствии с примером 25.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 296,5 (М*).
Пример 30
Стадия 1
1-(2-Метилбензилиден)пиперидинийхлорид
Взаимодействием 9,5 мл (0,096 моля) пиперидина и 4,7 мл (0,040 моля) 2-метилбензальдегида в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 2 и последующей реакцией с 2,4 мл (0,040 моля) ацетилхлорида в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 3 получили 5,8 г (соответствует выходу в 65% от теоретически рассчитанного) 1-(2-метилбензилиден)пиперидинийхлорида.
Стадия 2
2-Фенил-3-(пиперидин-1-ил-о-толилметил)-1Н-индол
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-фенил-1Н-индола и 1-(2-метилбензилиден)пиперидинийхлорида.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 296,5 (М*).
Пример 31
3 -[(2-хлорфенил)пиперидин-1-илметил] -2-фенил-1Н-индол
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-фенил-1H-индола и 1-(2-хлорбензилиден)пиперидинийхлорида, полученного в соответствии с примером 26.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
MC (EI) m/z: 316,5 (М*).
Пример 32
диметил[(2-фенил-1Н-индол-3-ил)-о-толилметил]амин
Стадия 1
Диметил(2-метилбензилиден)аммонийхлорид
Взаимодействием 14,0 мл (0,108 моля) раствора диметиламина и 4,6 мл (0,040 моля) 2-метилбензальдегида в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 1 и последующей реакцией с 2,4 мл (0,040 моля) ацетилхлорида в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 3 получили 5,3 г (соответствует выходу в 73% от теоретически рассчитанного) диметил(2-метилбензилиден)аммонийхлорида.
Стадия 2
Диметил[(2-фенил-1Н-индол-3-ил)-о-толилметил]амин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-фенил-1Н-индола и диметил(2-метилбензилиден)аммонийхлорида.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 296,6 (М*).
Пример 33
2-фенил-3-(фенилпирролидин-1-илметил)-1Н-индол
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-фенил-1H-индола и 1-бензилиденпирролидинийхлорида, полученного в соответствии с примером 27.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 282,5 (М*).
Пример 34
3-[(2-метоксифенил)пирролидин-1-илметил]-2-фенил-1Н-индол
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-фенил-1H-индола и 1-(2-метоксибензилиден)пирролидинийхлорида, полученного в соответствии с примером 24.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
MC (EI) m/z: 312,3(M*).
Пример 35
4-метил-3-(пиперидин-1-ил-о-толилметил)-1Н-индол
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 4-метил-1H-индола и 1-(2-метилбензилиден)пиперидинийхлорида, полученного в соответствии с примером 30.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 234,5 (М*).
Пример 36
3-[(2-метоксифенил)пирролидин-1-илметил]-4-метил-1Н-индол
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 4-метил-1Н-индола и 1-(2-метоксибензилиден)пирролидинийхлорида, полученного в соответствии с примером 24.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 250,4 (М*).
Пример 37
5-бензилокси-3-(фенилпиперидин-1-илметил)-1Н-индол
Стадия 1
1-Бензилиденпиперидинийхлорид
Взаимодействием 19,8 мл (0,200 моля) пиперидина и 10,1 мл (0,100 моля) бензальдегида в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 2 и последующей реакцией с 6,0 мл (0,100 моля) ацетилхлорида в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 3 получили 11,7 г (соответствует выходу в 56% от теоретически рассчитанного) 1-бензилиденпиперидинийхлорида.
Стадия 2
5-Бензилокси-3-(фенилпиперидин-1-илметил)-1Н-индол
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 5-бензилокси-1Н-индола и 1-бензилиденпиперидинийхлорида.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 397,3, 312,5 (М*).
Пример 38
[(5-бензилокси-1Н-индол-3-ил)-о-толилметил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 5-бензилокси-1Н-индола и диметил(2-метилбензилиден)аммонийхлорида, полученного в соответствии с примером 32.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 326,5 (М*).
Пример 39
7-этил-3-[(2-метоксифенил)морфолин-4-илметил]-1Н-индол
Стадия 1
4-(2-Метоксибензилиден)морфолин-4-ийхлорид
Взаимодействием 18,8 мл (0,216 моля) морфолина и 12,4 г (0,09 моля) 2-метоксибензальдегида в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 2 и последующей реакцией с 5,3 мл (0,110 моля) ацетилхлорид в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 3 получили 7,61 г (соответствует выходу в 38% от теоретически рассчитанного) 4-(2-метоксибензилиден)морфолин-4-ийхлорида.
Стадия 2
7-Этил-3-[(2-метоксифенил)морфолин-4-илметил]-1Н-индол
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 7-этил-1Н-индола и 4-(2-метоксибензилиден)морфолин-4-ийхлорида.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 264,3 (М*).
Пример 40
3-[(2-метоксифенил)пиперидин-1-илметил]-2-фенил-1Н-индол
Стадия 1
1-(2-Метоксибензилиден)пиперидинийхлорид
Взаимодействием 18,4 г (0,216 моля) пиперидина и 25,9 г (0,090 моля) 2-метоксибензальдегида в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 2 и последующей реакцией с 5,3 мл (0,11 моля) ацетилхлорида в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 3 получили 13,4 г (соответствует выходу в 62% от теоретически рассчитанного) 1-(2-метоксибензилиден)пиперидинийхлорида.
Стадия 2
3-[(2-Метоксифенил)пиперидин-1-илметил]-2-фенил-1Н-индол
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-фенил-1H-индола и 1-(2-метоксибензилиден)пиперидинийхлорида.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
MC (EI) m/z: 312,3(M*).
Пример 41
5-хлор-3-[(2-метоксифенил)пиперидин-1-илметил] -1Н-индол
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 5-хлор-1Н-индола и 1-(2-метоксибензилиден)пиперидинийхлорида, полученного в соответствии с примером 40.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 355,0, 270,3 (М*).
Пример 42
5-хлор-3-[(2-метоксифенил)пирролидин-1-илметил]-1Н-индол
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 5-хлор-1Н-индола и 1-(2-метоксибензилиден)пирролидинийхлорида, полученного в соответствии с примером 24.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 340,9, 270,2 (М*).
Пример 43
5-бензилокси-3-[(2-метоксифенил)пирролидин-1-илметил] -1Н-индол
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 5-бензилокси-1Н-индола и 1-(2-метоксибензилиден)пирролидинийхлорида, полученного в соответствии с примером 24.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 412,9, 342,3 (М*).
Пример 44
[(2-метоксифенил)-(2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Стадия 1
(2-Метоксибензилиден)диметиламмонийхлорид
Взаимодействием 17,0 мл (0,135 моля) раствора диметиламина и 6,8 г мл (0,050 моля) 2-метоксибензальдегида в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 1 и последующей реакцией с 3,0 мл (0,050 моля) ацетилхлорида в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 3 получили 4,8 г (соответствует выходу в 48% от теоретически рассчитанного) 2-метоксибензилидендиметиламмонийхлорида.
Стадия 2
[(2-Метоксифенил)-(2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-метил-1H-индола и (2-метоксибензилиден)диметиламмонийхлорида.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 250,3 (М*).
Пример 45
{[1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-3-ил]фенилметил}диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 и 5 из 1H-индола, бензилидендиметиламмонийхлорида и 4-метоксибензилхлорида.
Характеристики соединения определяли путем регистрации MC (ESI):
МС (EI) m/z: 327,1 (М*).
Пример 46
[(1Н-индол-3-ил)фенилметил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1H-индола и бензилидендиметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 1.
Структуру соединения определяли с помощью 13С-ЯМР: = 144,35; 136,73; 128,30; 127,89; 126,55; 126,28; 123,32; 121,20; 119,96; 118,75; 111,72; 69,67; 44,49 част./млн.
Пример 47
3-(фенилпирролидин-1-илметил)-1Н-индол
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1H-индола и 1-бензилиденпирролидинийхлорида, полученного в соответствии с примером 27.
Структуру соединения определяли с помощью MC (ESI): рассчитанная масса 276,38 г/моль, обнаруженная масса М+Н = 276,9 г/моль.
Пример 48
1-метил-3-(фенилпиперидин-1-илметил)-1Н-индол
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1-метил-1Н-индола и 1-бензилиденпиперидинийхлорида, полученного в соответствии с примером 37.
Структуру соединения определяли с помощью MC (ESI): рассчитанная масса 304,44 г/моль, обнаруженная масса М+Н = 304,8 г/моль.
Пример 49
3-(фенилпиперидин-1-илметил)-1Н-индол
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1H-индола и 1-бензилиденпиперидинийхлорида, полученного в соответствии с примером 37.
Структуру соединения определяли с помощью MC (ESI): рассчитанная масса 290,41 г/моль, обнаруженная масса М+Н = 290,9 г/моль.
Пример 50
5-Бензилокси-3-(фенилпирролидинилметил)-1Н-индол
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 5-бензилоксииндола и бензилиденпирролидинийхлорида, полученного в соответствии с примером 27.
Пример 51
[(5-Бром-2-фторфенил)-(4-нитро-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 4-нитроиндола и (5-бром-2-фторбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 24 из 5-бром-2-фторбензальдегида и диметиламина.
Пример 52
[(5-Бром-2-фторфенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1-метилиндола и (5-бром-2-фторбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 24 из 5-бром-2-фторбензальдегида и диметиламина.
Пример 53
[(2-Хлор-6-фторфенил)-(2-фенил-1Н-индол-3 -ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-фенилиндола и (2-хлор-6-фторбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 24 из 2-хлор-6-фторбензальдегида и диметиламина.
Пример 54
[(2-Хлор-6-фторфенил)-(1-этил-2-фенил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1-этилиндола и (2-хлор-6-фторбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 24 из 2-хлор-6-фторбензальдегида и диметиламина.
Пример 55
[(2-Хлор-6-фторфенил)-(4-нитро-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 4-нитроиндола и (2-хлор-6-фторбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 24 из 2-хлор-6-фторбензальдегида и диметиламина.
Пример 56
[(2-Хлор-6-фторфенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1-метилиндола и (2-хлор-6-фторбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 24 из 2-хлор-6-фторбензальдегида и диметиламина.
Пример 57
[(2-Бромфенил)-(4-нитро-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 4-нитроиндола и (2-бромбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 24 из 2-бромбензальдегида и диметиламина.
Пример 58
[(2-Бромфенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1-метилиндола и (2-бромбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 24 из 2-бромбензальдегида и диметиламина.
Пример 59
[(3-Бромфенил)-(7-этил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 7-этилиндола и (3-бромбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 24 из 3-бромбензальдегида и диметиламина.
Пример 60
[(3-Бромфенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1-метилиндола и (3-бромбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 24 из 3-бромбензальдегида и диметиламина.
Пример 61
[(4-трет-Бутилфенил)-(2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-метилиндола и (4-трет-бутилбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 24 из 4-трет-бутилбензальдегида и диметиламина.
Пример 62
[(4-трет-Бутилфенил)-(1-этил-2-фенил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1-этил-2-фенилиндола и (4-трет-бутилбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 24 из 4-трет-бутилбензальдегида и диметиламина.
Пример 63
[(4-трет-Бутилфенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1-метилиндола и (4-трет-бутилбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 24 из 4-трет-бутилбензальдегида и диметиламина.
Пример 64
[(2-Хлор-4-фторфенил)-(4-нитро-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 4-нитроиндола и (2-хлор-4-фторбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 24 из 2-хлор-4-фторбензальдегида и диметиламина.
Пример 65
[(2-Хлор-4-фторфенил)-(4-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 4-метилиндола и (2-хлор-4-фторбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 24 из 2-хлор-4-фторбензальдегида и диметиламина.
Пример 66
[(2-Хлор-6-фторфенил)-(2-фенил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-фенилиндола и (2-хлор-6-фторбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 24 из 2-хлор-6-фторбензальдегида и диметиламина.
Пример 67
{(2-Хлор-6-фторфенил)-[2-(4-хлорфенил)-1Н-индол-3-ил]метил}диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-(4-хлорфенил)индола и (2-хлор-6-фторбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 24 из 2-хлор-6-фторбензальдегида и диметиламина.
Пример 68
[(2-Хлор-6-фторфенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1-метилиндола и (2-хлор-6-фторбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 24 из 2-хлор-6-фторбензальдегида и диметиламина.
Пример 69
[(3-Хлорфенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1-метилиндола и (3-хлорбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 24 из 3-хлорбензальдегида и диметиламина.
Пример 70
[(2,3-Дихлорфенил)-(1-метил-1Н-индол-3 -ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1-метилиндола и (2,3-дихлорбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 24 из 2,3-дихлорбензальдегида и диметиламина.
Пример 71
[(2,4-Дихлорфенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1-метилиндола и (2,4-дихлорбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 24 из 2,4-дихлорбензальдегида и диметиламина.
Пример 72
[(4-трет-Бутилфенил)-(1-этил-2-фенил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1-этил-2-фенил-1Н-индола и (4-трет-бутилбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 4-трет-бутилбензальдегида и диметиламина.
Пример 73
[(2-Хлор-4-фторфенил)-(2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-метил-1H-индола и (2-хлор-4-фторбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 2-хлор-4-фторбензальдегида и диметиламина.
Пример 74
[(2-Хлор-6-фторфенил)-(2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-метил-1Н-индола и (2-хлор-6-фторбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 2-хлор-6-фторбензальдегида и диметиламина.
Пример 75
[(2,3-Диметоксифенил)-(4-нитро-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 4-нитро-1H-индола и (2,3-диметоксибензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 2,3-диметоксибензальдегида и диметиламина.
Пример 76
3-[(2,3-Диметоксифенил)диметиламинометил]-4,7-дигидро-1Н-индол-6-карбоновая кислота
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1H-индол-6-карбоновой кислоты и (2,3-диметоксибензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 2,3-диметоксибензальдегида и диметиламина.
Пример 77
3-[(2,3-Диметоксифенил)диметиламинометил]-5-гидрокси-1Н-индол-2-карбоновая кислота
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1Н-индол-5-гидрокси-2-карбоновой кислоты и (2,3-диметоксибензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 2,3-диметоксифторбензальдегида и диметиламина.
Пример 78
[(3,4-Диметоксифенил)-(2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-метил-1Н-индола и (3,4-диметоксибензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 3,4-диметоксибензальдегида и диметиламина.
Пример 79
[[2-(4-Хлорфенил)-1Н-индол-3-ил]-(3,4-диметоксифенил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-(4-хлорфенил)-1Н-индола и (3,4-диметоксибензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 3,4-диметоксибензальдегида и диметиламина.
Пример 80
[(3,4-Диметоксифенил)-(1-этил-2-фенил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1-этил-2-фенил-1Н-индола и (3,4-диметоксибензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 3,4-диметоксибензальдегида и диметиламина.
Пример 81
[(3,4-Диметоксифенил)-(7-этил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 7-этил-1Н-индола и (3,4-диметоксибензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 3,4-диметоксибензальдегида и диметиламина.
Пример 82
[(3,4-Диметоксифенил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1-метил- 1H-индола и (3,4-диметоксибензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 3,4-диметоксибензальдегида и диметиламина.
Пример 83
[(3,4-Диметоксифенил)-[2-(4-фторфенил)-1Н-индол-3-ил]метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-(4-фторфенил)-1Н-индола и (3,4-диметоксибензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 3,4-диметоксибензальдегида и диметиламина.
Пример 84
[[2-(3-Хлор-4-фторфенил)-1Н-индол-3-ил]-(3,4-диметоксифенил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-индола и (3,4-диметоксибензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 3,4-диметоксибензальдегида и диметиламина.
Пример 85
[(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)-(2-фторфенил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 5-хлор-1Н-индола и (2-фторбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 2-фторбензальдегида и диметиламина.
Пример 86
[(4-Фторфенил)-(4-метил-1Н-индол-3-ил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 4-метил-1Н-индола и (4-фторбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 4-фторбензальдегида и диметиламина.
Пример 87
[(7-Этил-1Н-индол-3-ил)-(2-метоксифенил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 7-этил-1H-индола и (2-метоксибензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 2-метоксибензальдегида и диметиламина.
Пример 88
Диметил[(2-метил-1Н-индол-3-ил)-о-толилметил]амин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-метил-1Н-индола и (2-метилбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 2-метилбензальдегида и диметиламина.
Пример 89
[(7-Этил-1Н-индол-3-ил)-о-толилметил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 7-этил-1Н-индола и (2-метилбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 2-метилбензальдегида и диметиламина.
Пример 90
Диметил[(1-метил-1Н-индол-3-ил)-о-толилметил]амин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1-метил-1H-индола и (2-метилбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 2-метилбензальдегида и диметиламина.
Пример 91
[(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)-о-толилметил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 5-хлор-1H-индола и (2-метилбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 2-метилбензальдегида и диметиламина.
Пример 92
[(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)-м-толилметил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 5-хлор-1Н-индола и (3-метилбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 3-метилбензальдегида и диметиламина.
Пример 93
Диметил[(2-метил-1Н-индол-3 -ил)-n-толилметил]амин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-метил-1Н-индола и (4-метилбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 4-метилбензальдегида и диметиламина.
Пример 94
[(5-Хлор-1Н-индол-3 -ил)-n-толилметил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 5-хлор-1Н-индола и (4-метилбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 4-метилбензальдегида и диметиламина.
Пример 95
Диметил[(2-метил-1Н-индол-3-ил)-(3-феноксифенил)метил]амин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-метил-1Н-индола и (3-феноксибензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 3-феноксибензальдегида и диметиламина.
Пример 96
[(1-Этил-2-фенил-1Н-индол-3-ил)-(3-феноксифенил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1-этил-2-фенил-1Н-индола и (3-феноксибензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 3-феноксибензальдегида и диметиламина.
Пример 97
[(7-Этил-1Н-индол-3-ил)-(3-феноксифенил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 7-этил-1H-индола и (3-феноксибензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 3-феноксибензальдегида и диметиламина.
Пример 98
Диметил[(1-метил-1Н-индол-3-ил)-(3-феноксифенил)метил]амин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 1-метил-1H-индола и (3-феноксибензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 3-феноксибензальдегида и диметиламина.
Пример 99
[[2-(4-Фторфенил)-1Н-индол-3-ил]-(3-феноксифенил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-(4-фторфенил)-1Н-индола и (3-феноксибензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 3-феноксибензальдегида и диметиламина.
Пример 100
[[2-(3-Хлор-4-фторфенил)-1Н-индол-3-ил]-(3-феноксифенил)метил]амин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-(3-хлор-4-фторфенил)метил-1Н-индола и (3-феноксибензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 3-феноксибензальдегида и диметиламина.
Пример 101
Диметил[(4-метил-1Н-индол-3-ил)-(3-феноксифенил)метил]амин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 4-метил-1Н-индола и (3-феноксибензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 3-феноксибензальдегида и диметиламина.
Пример 102
[(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)-(2-трифторметилфенил)метил]диметиламин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 5-хлор-1Н-индола и (2-трифторметилбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 2-трифторметилбензальдегида и диметиламина.
Пример 103
Диметил[(2-метил-1Н-индол-3-ил)-(4-трифторметилфенил)метил]амин
Указанное соединение получали в соответствии с общими рекомендациями по синтезу 4 из 2-метил-1Н-индола и (4-трифторметилбензилиден)диметиламмонийхлорида, полученного в соответствии с примером 44 из 4-трифторметилбензальдегида и диметиламина.
Фармакологические исследования
1. Тестирование in vitro.
Тестирование предлагаемых в изобретении индольных оснований Манниха на их эффективность проводили описанным выше образом. Результаты исследований подтверждают возможность применения соединений общей формулы I в качестве лигандов 2-подтипа человеческого
-адренорецептора, играющего важную роль в восприятии боли.
Сродство соединений по изобретению к этому 2-подтипу
-адренорецептора определяли в тесте с использованием антигенного комплекса, защищающего строму, каковой тест описан у John P. Devlin в High Throughput Screening, изд-во MarcEI Dekker Inc., 1997, стр. 307-316. Указанная публикация включена в этой части в настоящее описание в качестве ссылки. Сродство соединений по изобретению определяли в каждом случае при концентрации 10 мкМ.
Результаты некоторых исследований представлены в нижеследующей таблице 1
| Таблица 1 | |
| Пример № | Подавление (в %) |
| 36 | 67 |
| 50 | 51 |
| 34 | 95 |
| 30 | 40 |
| 7 | 68 |
| 15 | 40 |
| 51 | 43 |
| 52 | 37 |
| 53 | 38 |
| 54 | 55 |
| 55 | 49 |
| 56 | 39 |
| 57 | 64 |
| 58 | 82 |
| 59 | 37 |
| 60 | 66 |
| 61 | 63 |
| 62 | 51 |
| 63 | 60 |
| 64 | 48 |
| 65 | 42 |
| 66 | 44 |
| 67 | 36 |
| 68 | 88 |
| 69 | 75 |
| 70 | 63 |
| 71 | 50 |
Исследования предлагаемых в изобретении соединений показали далее их способность подавлять обратный захват серотонина.
Результаты некоторых исследований по выявлению указанного подавления обратного захвата серотонина представлены в нижеследующей таблице 2.
| Таблица 2 | |
| Пример № | Подавление обратного захвата 5-НТ в % |
| 44 | 48 |
| 72 | 60 |
| 73 | 41 |
| 74 | 72 |
| 75 | 39 |
| 76 | 42 |
| Пример № | Подавление обратного захвата 5-НТ в % |
| 77 | 38 |
| 78 | 73 |
| 79 | 50 |
| 80 | 42 |
| 81 | 68 |
| 82 | 42 |
| 83 | 39 |
| 84 | 44 |
| 85 | 44 |
| 86 | 41 |
| 87 | 50 |
| 88 | 62 |
| 89 | 45 |
| 90 | 44 |
| 91 | 49 |
| 92 | 46 |
| 93 | 78 |
| 94 | 64 |
| 95 | 70 |
| 96 | 55 |
| 97 | 79 |
| 98 | 66 |
| 99 | 42 |
| 100 | 48 |
| 101 | 41 |
| 102 | 42 |
| 103 | 74 |
2. Исследование анальгезии на мышах в тесте на болевой синдром.
Углубленное исследование предлагаемых в изобретении соединений на их анальгетическую эффективность проводили в тесте на болевой синдром, индуцированный фенилхиноном, по описанной выше методике. Полученные данные показали, что соединения по изобретению обладают анальгетическим действием.
Результаты некоторых исследований в тесте на болевой синдром представлены в нижеследующей таблице 3.
| Таблица 3 | |
| Пример № | Подавление реакции на болевой синдром в % |
| 22 | 39 |
| 23 | 75 |
| 46 | 41 |
| 47 | 57 |
| Пример № | Подавление реакции на болевой синдром в % |
| 48 | 6 |
| 49 | 82 |
Класс C07D209/30 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), непосредственно связанными с атомами углерода гетероциклического кольца
Класс C07D209/42 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами
b киназы 
- патент 2470918
-кристаллическая форма - патент 2448091
Класс C07D401/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
Класс C07D403/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
Класс C07D405/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
Класс A61K31/40 содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил
Класс A61P25/04 анальгетики центрального действия, например опиоиды
