антигистаминная фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Антигистаминная фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества мебгидролин и целевые добавки, отличающаяся тем, что она содержит терапевтически эффективное количество мебгидролина, а в качестве целевых добавок сахар, крахмал, поливинилпирролидон и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении компонентов, % от массы действующего вещества:

Сахар	84,8-105,6
Крахмал	74,7-91,3
Поливинилпирролидон	16,2-21,8
Соль стеариновой кислоты	2,7-3,3

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве крахмала она содержит картофельный и/или кукурузный крахмал.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве сахара она содержит преимущественно молочный сахар.

4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты она содержит магниевую или кальциевую соль.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она выполнена преимущественно в виде таблетки.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, конкретно к препарату мебгидролин (торговые названия диазолин, инсидал, омерил) (Машковский М.Д. Лекарственные средства т.1, изд. 12-е, М., 1993, с.353), обладающему антигистаминным действием и применяемому при различных аллергических заболеваниях (сенной лихорадке, крапивнице, вазомоторном насморке, зудящих дерматозах и др.). Мебгидролин является блокатором H₁-рецепторов, но в отличие от большинства других препаратов такого же действия не оказывает седативного и снотворного эффекта, что позволяет применять его в тех случаях, когда угнетающее действие на ЦНС является нежелательным. Обычно препарат хорошо переносится, однако в отдельных случаях может вызывать раздражение слизистой оболочки желудка и поэтому противопоказан при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта.

Вследствие неблагоприятной экологической обстановки, неправильного питания, ухудшения качества питьевой воды и др. количество аллергических заболеваний резко повышается, в том числе и среди больных, страдающих заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Поэтому проводится поиск условий создания лекарственной формы мебгидролина, которые позволили бы устранить это его нежелательное побочное действие.

В патенте РФ 2121347, 1998 г. описан фармацевтический состав, содержащий комбинацию диазолина с сульфатом цинка, которые, как указывают авторы, при совместном применении оказывают синергетический эффект. В конкретных примерах выполнения данного изобретения в качестве вспомогательных веществ для получения твердой лекарственной формы указаны низкомолекулярный поливинилпирролидон, метилцеллюлоза и стеарат магния. В патенте РФ 2140268, 1999 г., описана комбинация диазолина с сульфатом цинка, содержащая в качестве целевых добавок поливинилпирролидон, картофельный крахмал и стеарат кальция.

В то же время цинксодержащие соединения обладают сильным и неоднозначным действием на организм больного, вызванным участием цинка в разнообразных физиологических и патологических процессах. При внутреннем применении препаратов цинка, особенно у детей, отмечены побочные реакции (тошнота, рвота, тяжесть и боли в надчревной области). Поэтому использование вместо диазолина его комплекса с другим активным компонентом (сульфатом цинка) не всегда приемлемо.

Попытка смягчить побочный раздражающий эффект диазолина, изготавливая его в виде драже, не увенчалась успехом. Установлено, что биологическая доступность диазолина в драже относительно перорально введенной субстанции составляет 28-30% (Назаров У.З., Тищенкова И.Ф., Холодов Л.Е., Хим.-фармац. журн., 25 (12), 11-13, 1991). При однократном приеме препарата фармакологический эффект наступает очень медленно, что может быть связано с плохой растворимостью диазолина в воде. Следует отметить, что при проведении теста «Растворение» за 45 минут из драже высвобождается менее 75% диазолина, что не соответствует требованиям действующей в РФ Госфармакопеи XI издания.

В патенте РФ 2160095, 2000 г., предложены таблетки диазолина, в которых таблетированию подвергают продукт взаимодействия субстанции диазолина с -циклодекстрином в присутствии вспомогательных веществ: кислоты стеариновой, талька, крахмала и аэросила в следующем соотношении на 1 таблетку в г:

Диазолин	0,046-0,054
-Циклодекстрин	0,13-0,15
Кислота стеариновая	0,0021-0,0025
Тальк	0,0063-0,0073
Крахмал	0,0056-0,0065
Аэросил	0,021-0,025

Как указано в патенте, данная композиция позволяет получить таблетки диазолина, обладающие высокой биологической доступностью и значительно сниженным по сравнению с субстанцией и другой лекарственной формой раздражающим действием на слизистую оболочку желудка. Однако недостатком данной композиции является превышение отдельных требований Госфармакопеи XI издания: так, содержание аэросила в таблетке 10,081% (при норме - не более 10%), содержание стеариновой кислоты - 1,008% (при норме - не более 1%), большое количество вспомогательных веществ - в среднем 356,3% от массы действующего вещества (диазолина), а также срок годности 18 месяцев.

Задача данного изобретения заключается в разработке антигистаминной фармацевтической композиции на основе мебгидролина, которая соответствовала бы всем нормативным требованиям Госфармакопеи XI изд., в том числе по процентному содержанию в таблетках вспомогательных веществ, содержала меньшее количество вспомогательных веществ и имела бы срок годности не менее трех лет.

Это достигается антигистаминной фармацевтической композицией, содержащей эффективное количество мебгидролина и целевые добавки, в качестве которых используют сахар, крахмал, поливинилпирролидон и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении компонентов, % от массы действующего вещества:

Сахар	84,8-105,6
Крахмал	74,7-91,3
Поливинилпирролидон	16,2-21,8
Соль стеариновой кислоты	2,7-3,3

В качестве сахара преимущественно используют молочный сахар, в качестве крахмала пригоден картофельный и/или кукурузный крахмал. В качестве поливинилпирролидона преимущественно используют коллидон, а в качестве соли стеариновой кислоты - магниевую или кальциевую соли.

Предлагаемое соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментальным путем и является оптимальным, обеспечивает удовлетворение всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и позволяет иметь срок годности мебгидролина не менее 3 лет (см. табл.2). Кроме того, количество целевых добавок на единицу действующего вещества (мебгидролина) составляет в среднем 200% (см. табл.).

Выход за нижний предел соотношений основного вещества и целевых добавок ведет к ухудшению технологических параметров процесса получения лекарственной формы мебгидролина, а увеличение целевых добавок нецелесообразно, так как снижает качество некоторых показателей фармакопейного продукта.

Лекарственная форма мебгидролина выполнена в виде твердой лекарственной формы, преимущественно в виде таблетки.

Полученные таблетки отвечают всем нормативным требованиям и имеют срок годности не менее 3 лет (см. табл.2).

Проведено сравнительное токсикологическое исследование на биоэквивалентность мебгидролина, полученного по предлагаемому изобретению и эталонного препарата. Субхронический эксперимент проведен на рандомбредных крысах-самцах со средней массой 229±7 г. Сравниваемые препараты вводили внутрижелудочно в дозах 35,0 (терапевтическая) и 175,0 мг/кг один раз в день в течение 2-х недель. По результатам эксперимента у подопытных животных не выявлено раздражающего действия на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и существенного влияния на интегральные показатели (прирост массы тела, потребление корма, воды и общее поведение животных). Препараты в изученных дозах не вызывали структурных нарушений в органах и тканях.

Таким образом, проведенные исследования, во-первых, подтверждают биоэквивалентность действия таблетированной лекформы мебгидролина и эталонного препарата на организм животных, во-вторых, отсутствие раздражающего действия предлагаемой антигистаминной фармацевтической композиции мебгидролина.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Смесь 100 г порошка мебгидролина, 83 г кукурузного крахмала и 96 г молочного сахара смачивают 15%-ным водным раствором поливинилпироллидона (из 18,15 г коллидона), перемешивают до однородности и пропускают через гранулятор. Гранулят сушат при 30-50°С до остаточной влаги 2,0-3,0%. Высушенные гранулы пропускают через гранулятор и опудривают стеаратом кальция в количестве 2,73 г и таблетируют на прессе. Получают 1875 таблеток со средней массой каждой таблетки 0,152 г и средним содержанием в одной таблетке 0,05 г мебгидролина. Полученные таблетки соответствуют всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и имеют срок годности более 3 лет (см. табл.1).

Пример 2. Получение таблеток мебгидролина осуществляют по примеру 1 исходя из 100 г мебгидролина, 91,3 г картофельного крахмала, 84,8 г сахара, 16,2 г коллидона и 2,7 г стеарата магния. Получают 1793 таблетки со средней массой одной таблетки 0,147 г и средним содержанием в одной таблетке 0,052 г мебгидролина. Полученные таблетки отвечают всем нормативным требованиям и имеют срок годности 3 года (см. табл.1).

Пример 3. Получение таблеток мебгидролина осуществляют по примеру 1 исходя из 100 г мебгидролина, 74,7 г картофельного крахмала, 105,6 г молочного сахара, 21,8 г коллидона и 3,2 г стеарата магния. Получают 977 таблеток со средней массой 0,31 г и средним содержанием в одной таблетке 0,098 г мебгидролина. Полученные таблетки имеют срок годности 3 года и отвечают всем нормативным требованиям (см. табл.1).

Таблица 1
Загрузка компонентов
№ п/п	Целевые добавки
	Наименование	Количество, % от массы действующего вещества
		Пример 1	Пример 2	Пример 3
1	Сахар	96,0	84,8,5	105,6
2	Крахмал	83,0	91,3	74,7
3	Поливинилпирролидон	18,1	16,2	21,8
4	Соль стеариновой кислоты	2,9	2,7	3,3

Таблица 2
Качество таблеток мебгидролина
Наименование показателя качества	Нормы требований качества	Фактические показатели
		Пример 1	Пример 2	Пример 3
Средняя масса	0,15±17,5%, т.е.	0,152	0,147
таблетки, г	от 0,138 до 0,161
	0,3±5%, т.е.			0,31
	от 0,285 до 0,315
Отклонение в массе	20 из 20
отдельных таблеток	не более 5	-1,8+1,9	-1,9+2,1	-2,2+2,1
от средней массы, %
Распадаемость, мин	Не более 15	8	6	10
Растворение, %	Не менее 75	100,0	98,8	88,0
	за 45 мин
Прочность, кг	Не нормируется	15,8	15,4	16,1
Содержание мегид-	0,05±7,5%, т.е	0,05	0,052	-
ролина в 1 табл., г	от 0,046 до 0,054
	0,1±5%, т.е.	-	-	0,098
	от 0,095 до 0,105
Соль стеариновой	Не более 1%	0,7	0,85	0,73
кислоты
Срок годности	3 года	более 3 лет	3 года	3 года