соединения пиперазина и пиперидина

Формула изобретения

1. Соединения формулы (I)

где ---Z представляет =C или -N;

- Q является бензилом или 2-, 3- или 4-пиридилметилом, которые могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, циано, С₁-С₃-алкоксигруппу, CF ₃, OCF₃, SCF₃, С₁ -С₄-алкил, С₁-С₃-алкилсульфонил,

а также их соли.

2. Соединения по п.1, где Q является (замещенным) бензилом и ---Z имеет значения, указанные в п.1.

3. Соединения по п.2, где ---Z представляет -N.

4. Соединение по п.1, где ---Z представляет собой азот и Q представляет собой бензил, и представленное формулой

5. Соединение по п.1, пригодное в получении композиции для лечения состояния страха и/или депрессии.

6. Соединение по п.1, пригодное в получении композиции для лечения болезни Паркинсона.

7. Способ получения соединений по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы (Ia)

где ---Z представляет =C или -N,

с соединением Q-Hal, в котором Q имеет значения, указанные в п.1, и Hal является галогеном.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новой группе производных пиперазина и пиперидина, обладающих интересными фармакологическими свойствами благодаря сочетанию (частичного) агонизма по отношению к членам D₂-подтипа допаминовых рецепторов и аффинности (сродства) по отношению к соответствующим серотониновым и/или норадренергическим рецепторам.

Известно, что производные пиперазина, замещенные у одного из атомов азота фенилгетероциклической группой и незамещенные у второго атома азота, обладают психотропной активностью (Европейский патент EP 0189612).

Кроме того, известно, что производные бензофуран- и бензодиоксолпиперазина, замещенные у другого атома азота пиперазиновой группы, также обладают психотропной активностью (Европейский патент EP 0190472). И, наконец, в Европейском патенте EP 0169148 сообщается, что 1,3-дигидро-4-(1-этил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2Н-индол-2-он и аналогичные соединения обладают анальгетическими свойствами.

В настоящее время неожиданно было обнаружено, что небольшая группа производных пиперазина и пиперидина формулы (I)

где

- Y является водородом, галогеном, С₁ -С₃-алкилом или CN, CF₃, OCF₃ , SCF₃, С₁-С₃-алкоксилом, амино- или моно- или ди(С₁-С₃-алкил)замещенной аминогруппой или гидроксигруппой,

- Х является O, S, SO или SO₂,

- Z представляет -C, =C, -N,

- R1 и R2 независимо представляют водород или С₁-С ₃-алкил,

- Q является бензилом или 2-, 3- или 4-пиридилметилом, группы которых могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, нитро, циано, моно- или ди(С₁-С₃-алкил)аминогруппы, С₁-С₃-алкоксигруппу, CF₃, OCF ₃, SCF₃, С₁-С₄-алкил, С₁-С₃-алкилсульфонил или гидроксигруппу,

а также их соли и пролекарства обладают как (частичным) агонизмом по отношению к членам D₂-подтипа допаминовых рецепторов, так и аффинностью по отношению к соответствующим серотониновым и/или норадренергическим рецепторам.

Предпочтительными соединениями по данному изобретению являются соединения формулы (I), в которых Y, R1 и R2 являются водородами, Х представляет кислород, а Z и Q имеют значения, указанные выше, а также их соли.

Особенно предпочтительными являются соединения, в которых Y, R1 и R2 являются водородами, Х представляет кислород, Z представляет -N, а Q является необязательно замещенным бензилом.

Соединения по данному изобретению проявляют аффинность, по меньшей мере, к двум членам D₂-подтипа допаминовых рецепторов (PK_i в интервале 6,0-9,5) и к соответствующим серотониновым рецепторам (5-НТ_1А, 5-НТ_5А , 5-НТ₇), (PK_i в интервале 5,0-8,0) и/или норадренергическим ( ₁, ₂) рецепторам, которую измеряют с помощью четко отработанных методов, описанных, например, в следующих работах (Creese I, Schneider R, and Snyder SH, [³H]-Spiroperidol labels dopamine receptors in rat pituitary and brain, Eur. J. Pharmacol. 1997, 46:377-381 and Gozlan H, EI Mestikawy S, Pichat L, Glowinsky J, and Hamon M, 1983, Identification of presynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand ³H-PAT, Nature 1983, 305: 140-142).

В качестве (частичных) агонистов указанные соединения проявляют различную активность по отношению к членам D₂-подтипа допаминовых рецепторов и, что удивительно, к серотониновым рецепторам 5-НТ_1А и/или норадренергическим ₁ рецепторам. Данную активность обычно измеряют по образованию аденилатциклазы в клеточных линиях, отражающих данные клонированные рецепторы (например, D₂-рецепторы человека и 5-НТ_1А-рецепторы, отражаемые в CHO клеточной линии) с помощью методов, описанных в работах, указанных ниже (Solomon Y, Landos C, Rodbell M, 1974, A highly selective adenylyl cyclase assay, Anal Biochem., 1974, 58: 541-548) and Weisse S, Sebben M, and Bockaert JJ, 1985, Corticotropin-peptide regulation of intracellular cyclic AMP production in cortical neurons in primary culture, J. Neurochem., 1985, 45: 869-874).

Уникальное сочетание (частичного) агонизма по отношению к D₂-подтипу допаминовых рецепторов и аффинности по отношению к соответствующим серотониновым и/или норадренергическим рецепторам дает в результате поразительно широкий спектр активности при исследованиях на животных, проводимых с использованием нескольких моделей, что позволяет прогнозировать применение данных соединений при психиатрических и неврологических расстройствах.

Соединения демонстрируют удивительно высокую эффективность на терапевтической модели для изучения анксиолитической/антидепрессантной активности: внушенная ультразвуковая вокализация на крысах (см., например, Molewijk HE, Van der Poel AM, Mos J, Van der Heyden JAM and Oliver B (1995), Conditioned ultrasonic vocalizations in adult male rats as a paradigm for screening anto-panic drugs, Psychopharmacology, 1995, 117: 32-40). Активность соединений на данной модели проявляется при малых дозах (мг/кг) и неожиданно оказывается более высокой (в 100-3000 раз), чем активность соединений, описанных ранее в Европейских патентах EP 0190472 и EP 0398413.

Кроме того, данные соединения (в более высоких дозах) также проявляют активность на моделях, прогнозирующих антидепрессантную активность (тест на вынужденное плавание см. Porsolt RD, Anton G, Blavet N and Jalfre M, 1978, Behavioural despair in rats: A new model sensitive to antidepressant treatments, Eur. J. Pharmacol 1978, 47: 379-391) и дифференцированное подкрепление низких скоростей модели отклика у крыс (см. McGuire PS and Seiden LS, The effects of tricyclic antidepressants on performance under a differential-reinforcement-of-low-rate schedule in rats, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980, 214: 635-641).

В зависимости от степени частичного агонизма по отношению к D₂-подтипу допаминовых рецепторов соединения склонны вести себя подобно полным агонистам допаминовых рецепторов в случае индуцированного поведения (карабкания) мышей, или (в присутствии полного допаминового агониста) они ведут себя как полные допаминовые антагонисты, например, при индуцированном апоморфином карабкании (climbing behavior) мышей, что описано в работе (Costall B, Naylor RJ and Nohria V, Differential actions of typical and atypical agents on two behavioural effects of apomorphine in the mouse, Brit J. Pharmacol. 1978, 63:381-382); при подавлении двигательной активности, например, (File SE and Hyde JRC, A test of anxiety and distinguishes between the actions of benzodiazepines and those of other minor tranquillisers or simulants, Pharmacol. Biochem. Behav. 1979, 11: 65-79). Продемонстрирована потенциальная эффективность соединений по данному изобретению на животных моделях, что позволяет прогнозировать их активность против болезни Паркинсона. Эти модели включают модель индуцированного 6-OH-DA поворачивания у крыс (Understedt U, 6-OH-DA induced generation of central monoamine neurons, Eur. J. Pharmacol. 1968 5: 107-110); модель нарушений, вызванных МФТП (MPTP) у игрункообразных обезьян (Nomoto M, Jenner P, Marsden CD: The dopamin agonist D₂ agonist LY 141865 but not the D₁ agonist SKF 38393, reverses Parkinsonism induced by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) in the common Marmoset, Neurosci. Lett., (1985) 57: 37-41).

Удивительно, что соединения по данному изобретению не имеют нежелательных побочных эффектов, связанных с используемыми в настоящее время дофаминовыми препаратами, они не вызывают стереотипию, тошноту, головокружение и рвоту.

Соединения имеют (важное) значение для лечения поражений и заболеваний центральной нервной системы, вызванных нарушениями допанергической, серотонергической и/или норадренергической систем, например наркомании (алкоголизм) (включая тягу), нарушений, связанных с состоянием страха (включая, например, генерализованный страх, панику, навязчивые маниакальные расстройства), депрессии, аутизма, шизофрении, болезни Паркинсона, нарушений познавательных способностей и памяти.

Приемлемыми кислотами, с которыми соединения по данному изобретению могут образовывать подходящие кислотно-аддитивные соли, являются, например, хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и органические кислоты, такие как лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, п-толуолсульфокислота, метансульфокислота и нафталинсульфокислота.

Пролекарства представляют собой соединения формулы (I), содержащие группу, которая может быть легко удалена после введения в организм. Приемлемыми пролекарствами, например, являются соединения, которые содержат одну из следующих групп: амидиновую, енаминогруппу, основание Манниха, гидроксиметиленовое производное, О-(ацилоксиметиленкарбамат) производное, карбамат или енаминон.

Соединения и их соли могут быть получены в виде форм, предназначенных для введения (приема) обычными способами с помощью вспомогательных веществ, например жидких и твердых носителей.

Соединения согласно данному изобретению могут быть получены способами, известными для синтеза аналогичных соединений.

Способ А

Соединения формулы (I), где Z представляет -N или -C, могут быть получены реакцией соответствующего соединения, в котором Q является водородом, с соединением Q-Hal, где Q имеет значения, указанные выше, а Hal является галогеном, предпочтительно бромом. Данную реакцию можно осуществить в растворителе, например в ацетонитриле, в присутствии основания, например этилдиизопропиламина или триэтиламина.

Исходные соединения, в которых Q является водородом, а Z представляет -N, известны или могут быть получены по методике, описанной в Европейском патенте EP 0189612. Исходные соединения, в которых Q является водородом, а Z представляет -С, могут быть получены по схеме A.i., приведенной ниже (соединение III-H).

Способ B

Соединения В1, т.е. соединения формулы (I), где Z представляет =С, могут быть получены методом, представленным на приводимой ниже схеме A.i.:

Схема A.i.

Исходные соединения для стадии (ii) могут быть получены по методике, описанной в J. Org. Chem. 45, (1980), 4789, и саму стадию (ii) можно осуществить способом, описанным в J. Org. Chem. 47, (1982), 2804.

Стадию (iii) осуществляют по методу, известному для такого типа химических реакций.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1

Общая методика для способа А

(а) К 1 ммоль галогенида Q-Hal прибавляют 0,8 ммоль I-H (Z=-N) растворенного в 7,5 мл ацетонитрила. Затем прибавляют 0,43 мл (2,5 ммоль) (изо-Pr) ₂NEt и полученную смесь перемешивают при температуре 85°С в течение 3 ч. После того как температура реакционной смеси понизится до комнатной, прибавляют 7,5 мл дихлорметана; полученный раствор помещают в верхнюю часть экстракционной колонки с твердой фазой (Varian 5 г тип Si), а затем фракцию, содержащую целевой продукт, помещают в верхнюю часть экстракционной колонки с твердой фазой (Varian 5 г 0,8 м-экв./г сильный катионный обмен (Strong Cationic Exchange (SCX)); экстрагируют MeOH, затем CH₂Cl ₂)), после экстракции колонку два раза промывают метанолом. Затем вторую колонку промывают 0,1 М NH₃/MeOH и элюирование проводят 1,0 М NH₃/MeOH. Элюат концентрируют в вакууме, удаляя растворитель и оставшийся (изо-Pr)₂NEt и получают ожидаемый продукт. Возможно также проведение очистки по стандартным хроматографическим методикам. В единичном случае (т.е. в случае А1) в качестве растворителя используют диметилформамид (см. ниже).

(b) Суспендируют 10,2 г (40 ммоль) I-H.HCl в 150 мл ДМФА, к полученной перемешиваемой смеси прибавляют 21 мл (120 ммоль) (изо-Pr)₂NEt. При комнатной температуре в течение 10 мин прибавляют раствор 7,0 г (41 ммоль) бензилбромида в 25 мл ДМФА, процесс слабо экзотермичен (5-10°С). Продолжают перемешивание в течение 3 ч при комнатной температуре и затем реакционную смесь выливают в воду (700 мл). Затем проводят экстракцию этилацетатом (3×250 мл), объединенные органические фракции два раза промывают водой (2×150 мл) и сушат MgSO₄ . После удаления осушителя фильтрованием растворитель удаляют в вакууме и получают 10,5 г сырого продукта, который очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, элюент CH ₂Cl₂/MeOH 98/2), получая 8,5 г (69%) чистого продукта А1 в виде свободного основания, т.пл. 189-190°С.

Соединения от А2 до А46, как показано в Таблице А, получают аналогично по методике (а) способа А.

Таблица А
				Положение(я) замещения
Соединение	Галоген Hal	Соль	Температура плавления, °С	2	3	4	5	6
А1	Br	св.о.	189-90
А2	Br	св.о.	220-22 разл.		Br
A3	Br	св.о.	170-2 разл.	F	F	F	F	F
A4	Br	св.о.	220-2 разл.			CN
A5	Br	св.о.	130-2 разл.		OMe
А6	Br	св.о.	223-5 разл.			SO2Me
A7	Br	св.о.	235-7 разл.	Cl				Cl
A8	Br	св.о.	190-2 разл.	F	Me
A9	Br	св.о.	200-2 разл.	F	F
A10	Br	св.о.	122-4 разл.		SCF 3
A11	Br	св.о.	>250 разл.	Cl			Cl
A12	Br	св.о.	160-70 разл.	Ме
А13	Cl	св.о.	165-7 разл.			ОМе
А14	Br	св.о.	177-9		F	F
A15	Br	св.о.	150-2			OCF3
A16	Br	св.о.	146-8		Br
A17	Br	св.о.	193-5		Br	OMe
А18	Br	св.о.	170-1		F	F	F
A19	Br	св.о.	195-7	F		F
A20	Br	св.о.	171-3	OCF3
A21	Br	св.о.	191-6 разл.		Cl	Cl
A22	Br	св.о.	183-6		Me
A23	Br	св.о.	132-4			CF3
A24	Br	св.о.	194-206 разл.		F		F
A25	Br	св.о.	124-7		CF 3
A26	Br	св.о.	184-6			т-Bu
A27	Br	св.о.	216-8 разл.	Cl
A28	Br	св.о.	115-20		CF3	F
A29	Br	св.о.	175-8	CF3
A30	Br	св.о.	186-8	Cl			CF3
A31	Br	св.о.	197-200	F		F		F
A32	Br	св.о.	159-63			Br

Продолжение таблицы А
A33	Cl	св.о.	152-8 разл.		Ме	Ме
А34	Br	св.о.	178-83	F
A35	Br	св.о.	215-9	CN
A36	Br	св.о.	198-200		Me		Me
A37	Br	св.о.	190-5			Me
A38	Br	св.о.	166-76		CN
A39	Br	св.о.	188-90	CF3		F
A40	Br	св.о.	210-4	Cl		F
A41	Br	св.о.	180-6			F
A42	Br	св.о.	159-63		F
A43	Br	св.о.	178-80	F	Cl

Соединение	Галоген Hal	Соль	Температура плавления, °С	Q
А44	Cl	св.о.	188-90 разл.	2-пиридилметил
А45	Cl	св.о.	175-9	3-пиридилметил
А46	Cl	св.о.	230-5 разл.	4-пиридилметил
разл. - разложение св.о. - свободное основание

Пример 2

Стадии ii и iii (схема А.i):

В инертной атмосфере растворяют N-(трет-бутоксикарбонил)-м-фторанилин (16,5 г, 78,2 ммоль) в 230 мл сухого тетрагидрофурана (ТГФ), затем раствор охлаждают до -75°С (сухой лед, ацетон). Медленно при перемешивании прибавляют раствор трет.-бутиллития в гептане (приблизительно 156 ммоль, 2 мольных эквивалента) и перемешивают реакционную смесь еще 0,5 ч при -70°С, а затем 2 ч при -25°С. Реакционную смесь вновь охлаждают до 75°С и прибавляют раствор 14,4 мл N-бензилпиперидона (78 ммоль, 1 мольный эквивалент) в 25 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь выдерживают до достижения комнатной температуры и дополнительно перемешивают в течение 16 ч. Затем осторожно прибавляют 250 мл 2M HCl, полученную смесь 3 раза экстрагируют этилацетатом (EtOAc). Водный слой при перемешивании выливают на NaHCO₃ (84 г), после чего водный слой опять экстрагируют EtOAc. Полученный органический слой сушат над Na₂SO₄. Осушитель удаляют фильтрованием, а растворитель - выпариванием в вакууме и выделяют темно-желтое масло (15 г). После хроматографии на колонке (SiO₂ , элюент: CH₂Cl₂/MeOH в соотношении 9:1) получают 7,5 г (приблизительно 30%) светло-желтой пены. При перемешивании 1 г пены растирают с диэтиловым эфиром и небольшим объемом EtOAc. Через 50 ч отфильтровывают твердое вещество, промывают его смесью диэтиловый эфир/гексан и получают почти белый твердый продукт х1, т.пл. 125-8°С.

Стадия iv (схема А.i):

Соединение х1 (6,3 г, 19,4 ммоль) растворяют при перемешивании в 250 мл диоксана, затем прибавляют 150 мл концентрированной HCl и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выдерживают до достижения комнатной температуры и выливают на NaHCO₃ (140 г), затем прибавляют около 250 мл EtOAc и воду в количестве, достаточном, чтобы растворить все твердое вещество, pH>7. Слои разделяют и водный слой дважды экстрагируют EtOAc. Органические фракции (3) объединяют и сушат над Na ₂SO₄. Осушитель удаляют фильтрованием, а растворитель - упариванием в вакууме и выделяют темно-желтое масло (8 г), которое затвердевает при стоянии. После хроматографии на колонке (SiO₂, элюент: EtOAc) получают почти белый продукт (4,56 г, приблизительно 30%), его суспендируют в гексане и перемешивают около 20 ч. После фильтрования и высушивания остатка получают 3,5 г (59%) белого твердого продукта B1 в виде свободного основания, т.пл. 153°С.

Пример 3

Получение промежуточного соединения III-H в схеме A.i.

Стадия v (схема А.i):

Соединение В1 схемы А.i (2,71 г, 8,9 ммоль) растворяют в 250 мл абсолютного этанола (EtOH). К полученному раствору добавляют 0,6 г 20% раствора Pd(OH)₂ на угле (0,6 г) и гидрируют реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную смесь фильтруют (hyflo supercel) и остаток (hyflo) промывают смесью метанола и триэтиламина (97:3). Фильтрат упаривают в вакууме и получают почти белое твердое вещество (1,87 г), которое затем суспендируют в EtOAc и перемешивают в течение 20 ч. Твердое вещество отделяют фильтрованием, сушат и получают 1,56 г (81%) промежуточного соединения III-H (схема А.i).