новые соединения

Формула изобретения

1. Соединение общей формулы

где m равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹ независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С ₃-С_бциклоалкил, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆галогеноалкил, C₁-С ₆галогеноалкокси, -NR⁹R¹⁰, С ₃-С₆циклоалкиламино, C₁-С₆ алкилтио, C₁-С₆алкилкарбониламино или C ₁-С₆алкил;

Х представляет собой атом кислорода либо CH₂, OCH₂, СН₂ О, CH₂NH, NH, и

Y представляет собой атом азота либо группу СН, при условии, что когда Х представляет собой атом кислорода либо CH₂O-, CH₂NH- или NH-группу, тогда Y представляет собой группу СН;

Z¹ представляет собой связь или группу (CH₂)_q, где q равно 1 или 2;

Z² представляет собой связь или группу СН₂, при условии, что оба Z¹ и Z² одновременно не представляют собой связь;

Q представляет собой атом кислорода или серы либо группу СН₂ или NH;

R² представляет собой группу

n равно 0;

каждый R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, либо R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ вместе представляют собой С₁-С₄алкиленовую цепь, соединяющую два углеродных атома, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного углеродного кольца, либо каждый R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода, и R⁴ и R⁸ вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное углеродное кольцо;

R⁸ представляет собой атом водорода, C₁-С₆алкильную группу, или он соединен с R⁴, как определено выше;

каждый R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу;

R¹⁵ представляет собой группу С₂ -С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С ₃-С₆циклоалкил, С₅-С₆циклоалкенил, адамантил, фенил либо насыщенную или ненасыщенную 5-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где каждая группа может быть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из нитро, гидроксила, оксо, галогена, карбоксила, C₁-С₆алкила, C ₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкилтио, C₁-С₆алкилкарбонила, C₁-С ₆алкоксикарбонила, фенила и -NHC(О)-R¹⁷, при условии, что R¹⁵ не представляет собой незамещенную 1-пирролидинильную, незамещенную 1-пиперидинильную или незамещенную 1-гексаметилениминильную группу;

t равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил, C ₁-С₆алкокси, C₁-С₆галогеноалкил, C₁-С₆галогеноалкокси, -NR¹⁸R ¹⁹, C₁-С₆циклоалкиламино, C ₁-С₆алкилтио, C₁-С₆алкилкарбониламино, или C₁-С₆алкил;

R¹⁷ представляет собой C₁-С₆алкильную, амино- или фенильную группу;

каждый R¹⁸ и R¹⁹ независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆ алкильную группу;

либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

2. Соединение по п.1, где Х представляет собой атом кислорода, или СН₂-, или NH-группу.

3. Соединение по п.1, где Y представляет собой группу СН.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где Q представляет собой атом кислорода.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R ¹⁵ представляет собой группу С₂-С₅ алкил, С₂-С₄алкенил, С₃-С ₆циклоалкил, С₃-С₆циклоалкенил, адамантил, фенил либо насыщенную или ненасыщенную 5-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где каждая группа может быть возможно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, оксо, галогена, карбоксила, C₁-С₆алкила, C₁-С₆ алкокси, C₁-С₆алкилтио, C₁-С ₆алкилкарбонила, C₁-С₆алкоксикарбонила, фенила и -NHC(О)-R¹⁷.

6. Соединение по п.5, где насыщенная или ненасыщенная 5-10-членная гетероциклическая кольцевая система, содержащая по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиразолил, тиазолидинил, тиенил, тиадиазолил, изоксазолил, пирролил, фуранил, тиазолил, индолил, или пиридинил.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген, циано, С₁-С₄ алкокси, С₁-С₄галогеноалкил или С₁ -С₄алкил.

8. Соединение формулы (I) либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват по п.1, выбранные из:

N-(5-хлор-2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-изобутирамида,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида тиофен-2-карбоновой кислоты,

N-[(2-(3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенилкарбамоил)-метил]-бензамида,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида пиразин-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида циклогексанкарбоновой кислоты,

метилового эфира N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-фталамовой кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-гидрокси-бутирамида,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-уреидо-ацетамида,

4-ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси)-фенил)-бутирамида,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида 1-ацетил-пиперидин-4-карбоновой кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метокси-бензамида,

2-ацетиламино-N-(2-[3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метил-бутирамида,

2-ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-гидрокси-бутирамида,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида адамантан-1-карбоновой кислоты,

2-ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси)-фенил)-3-фенил-пропионамида,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-метокси-бензамида,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида 5-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида 1-ацетил-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида 5-оксо-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида 1H-индол-6-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида циклобутанкарбоновой кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-пропионамида,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида пентановой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида пент-4-еновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида циклопентанкарбоновой кислоты,

(2-[3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида циклопропанкарбоновой кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-изобутирамида,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-метилсульфанил-ацетамида,

2-ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-пропионамида,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бутирамида,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метил-бутирамида,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-метокси-ацетамида,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2,2-диметил-пропионамида,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида 5-оксо-гексановой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида гексановой кислоты,

2-хлор-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бензамида,

3-хлор-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бензамида,

дитрифторацетата (4R)-N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида тиофен-2-карбоновой кислоты,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бензамида,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-никотинамида,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида пиридин-2-карбоновой кислоты,

N-(2-[3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси)-фенил)-изоникотинамида,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида циклогексанкарбоновой кислоты,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-гидрокси-бутирамида,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида 5-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси)-фенил)-амида циклобутанкарбоновой кислоты,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-пропионамида,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида пентановой кислоты,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида пент-4-еновой кислоты,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида циклопентанкарбоновой кислоты,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метил-бутирамида,

гидрохлорида N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-2,2,2-трифторацетамида,

4-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенилкарбамоил)-3-метил-масляной кислоты,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси)-фенил)-сукцинамовой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида фуран-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида циклопентанкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 5-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси} 4-метил-фенил)-амида 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 5-метил-изоксазол-4-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида [1,2,3]тиадиазол-4-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 3-метил-фуран-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида циклопент-1-енкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 2-метил-фуран-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 3-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 5-нитро-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида тиофен-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида циклобутанкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида фуран-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 5-метил-изоксазол-4-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 3-метил-фуран-2-карбоновой кислоты,

(2-[3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида циклопент-1-енкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 2-метил-фуран-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 3-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида тиофен-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 2,5-диметил-фуран-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида циклобутанкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида фуран-3-карбоновой кислоты,

N-{2-[(3-{3-[(4-фторфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамида,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-3-тиофенкарбоксамида,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]фенил}-2-тиофенкарбоксамида, соединения с трифторуксусной кислотой,

N-{2-[(3-{3-[(4-фторфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил)-2-тиофенкарбоксамида,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]фенил}-2-фуранкарбоксамида,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]фенил}-1-пиррол-2-карбоксамида,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамида,

N-{2-[(3-{3-[(4-фторфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-2-фуранкарбоксамида,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил)-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]фенил}циклопентанкарбоксамида, соединения с трифторуксусной кислотой,

N-(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамида,

N-(2-{3-[3-(4-циано-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамида,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамида,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамида и

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фениламино)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамида.

9. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, при котором соединение общей формулы

или его соль, где m, n, t, R¹, R³ , R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁶, Q, Z¹ и Z² являются такими, как определено в формуле (I), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R¹⁵-СО₂ Н (III)

или его галогеноангидридным или ангидридным производным, где R¹⁵ является таким, как определено в формуле (I), и, возможно, после этого образуют фармацевтически приемлемые соль или сольват полученного соединения формулы (I).

10. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью модулятора активности рецептора хемокина MIP-1, содержащая соединение формулы (I) либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват по любому из пп.1-8 в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

11. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.10, при котором соединение формулы (I) либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват по любому из пп.1-8 смешивают с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

12. Соединение формулы (I) либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват по любому из пп.1-8, обладающие активностью модулятора активности рецептора хемокина MIP-1.

13. Способ лечения воспалительного заболевания у пациента, страдающего от указанного заболевания или имеющего риск заболеть им, при котором этому пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) либо его фармацевтически приемлемых соли или сольвата по любому из пп.1-8.

14. Способ лечения заболевания дыхательных путей у пациента, страдающего от указанного заболевания или имеющего риск заболеть им, при котором этому пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) либо его фармацевтически приемлемых соли или сольвата по любому из пп.1-8.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в терапии.

Хемокины играют важную роль в иммунных и воспалительных ответах при различных заболеваниях и расстройствах, включая астму и аллергические заболевания, а также аутоиммунные патологии, такие как ревматоидный артрит и атеросклероз. Эти небольшие секретируемые молекулы представляют собой увеличивающееся надсемейство белков 8-14 кДа, характеризующихся консервативным фрагментом из четырех цистеинов. Надсемейство хемокинов можно разделить на две основные группы, обладающие характерными структурными фрагментами: семейства Cys-X-Cys (C-X-C) и Cys-Cys (C-C). Их различают на основании единственной аминокислотной вставки между NH-проксимальной парой цистеиновых остатков и идентичности последовательностей.

С-Х-С-хемокины включают в себя несколько сильных хемоаттрактантов и активаторы нейтрофилов, такие как интерлейкин-8 (IL-8) и нейтрофил-активирующий пептид 2 (NAP-2).

С-С-хемокины включают в себя сильные хемоаттрактанты моноцитов и лимфоцитов, но не нейтрофилов, такие как человеческие моноцитарные хемотаксические белки 1-3 (МСР-1, МСР-2 и МСР-3), RANTES (регулируемый активацией фактор, экспрессируемый и секретируемый нормальными Т-клетками), эотаксин и макрофагальные воспалительные белки 1 и 1 (MIP-1 и MIP-1 ).

Исследования показали, что действия хемокинов опосредованы подсемействами рецепторов, сопряженных с G-белком, среди которых присутствуют рецепторы, обозначенные CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 и CXCR4. Эти рецепторы представляют собой хорошие мишени для разработки лекарственных средств, поскольку агенты, которые модулируют эти рецепторы, будут полезны в лечении расстройств и заболеваний, таких как расстройства и заболевания, указанные выше.

Согласно настоящему изобретению, следовательно, предложено соединение общей формулы

где m равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил, C₁ -С₆алкокси, C₁-С₆алкоксикарбонил, C₁-С₆галогеноалкил, С₁-С ₆галогеноалкокси, -NR⁹R¹⁰, С ₃-С₆циклоалкиламино, С₁-С₆ алкилтио, C₁-С₆алкилкарбонил, C₁ -С₆алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO₂ NH₂), C₁-С₆алкилсульфонил, -C(O)NR ¹¹R¹², -NR¹³C(O)-(HN)_p R¹⁴, фенил или C₁-С₆алкил, возможно замещенный карбоксилом или C₁-С₆алкоксикарбонилом;

р равно 0 или 1;

Х представляет собой атом кислорода либо СН₂-, OCH₂-, CH₂O-, CH ₂NH-, NH-, карбонильную или сульфонильную группу и Y представляет собой атом азота или группу CH или С(ОН) при условии что, когда Х представляет собой атом кислорода или CH₂O-, CH ₂NH- или NH-группу, тогда Y представляет собой группу СН;

Z¹ представляет собой связь или группу (CH ₂)_q, где q равно 1 или 2;

Z² представляет собой связь или группу СН₂ при условии, что оба Z¹ и Z² одновременно не представляют собой связь;

Q представляет собой атом кислорода или серы либо группу СН₂ или NH;

R² представляет собой группу

n равно 0, 1 или 2;

каждый R³ независимо представляет собой С₁-С₆алкил, С₁ -С₆алкоксикарбонил, -СН₂OH или карбоксильную группу;

каждый R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу либо R⁴ , R⁵, R⁶ и R⁷ вместе представляют собой С₁-С₄алкиленовую цепь, соединяющую два углеродных атома, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного углеродного кольца, либо каждый R ⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода и R⁴ и R⁸ вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное углеродное кольцо;

R⁸ представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкильную группу или он соединен с R⁴, как определено выше;

каждый R ⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу либо R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

каждый R¹¹ и R¹² независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную C₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹³ представляет собой атом водорода или C ₁-С₆алкильную группу;

R¹⁴ представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, C₁-С ₆алкокси или C₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹⁵ представляет собой группу С₂ -С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С ₃-С₆циклоалкил, С₅-С₆циклоалкенил, адамантил, фенил либо насыщенную или ненасыщенную 5-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где каждая группа может быть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из нитро, гидроксила, оксо, галогена, карбоксила, С₁-С₆алкила, С ₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилкарбонила, С₁-С ₆алкоксикарбонила, фенила и -NHC(O)-R¹⁷, при условии, что R¹⁵ не представляет собой незамещенную 1-пирролидинильную, незамещенную 1-пиперидинильную или незамещенную 1-гексаметилениминильную (1-гомопиперидинильную) группу;

t равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил, C₁-С₆ алкокси, C₁-С₆алкоксикарбонил, С₁ -С₆галогеноалкил, С₁-С₆галогеноалкокси, -NR¹⁸R¹⁹, С₃-С₆циклоалкиламино, С₁-С₆алкилтио, C₁-С₆ алкилкарбонил, С₁-С₆алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO₂NH₂), С₁-С ₆алкилсульфонил, -C(O)NR²⁰R²¹ , -NR²²C(O)(NH)_vR²³, фенил или C₁-С₆алкил, возможно замещенный карбоксилом или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

R ¹⁷ представляет собой С₁-С₆алкильную, амино (-NH₂) или фенильную группу;

каждый R ¹⁸ и R¹⁹ независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу либо R¹⁸ и R¹⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

каждый R²⁰ и R²¹ независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную С₁-С₆алкоксикарбонилом;

v равно 0 или 1;

R²² представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу и

R²³ представляет собой атом водорода или С ₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, С₁-С₆алкокси или С₁ -С₆алкоксикарбонилом,

или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

Применительно к настоящему описанию алкильная или алкенильная замещающая группа либо алкильная или алкенильная группировка в замещающей группе может быть линейной или разветвленной. В определении R¹⁵ следует отметить, что ненасыщенная 5-10-членная гетероциклическая кольцевая система может быть алифатической или ароматической.

Целое число m равно предпочтительно 1 или 2.

Каждый R¹ независимо представляет собой галоген (например, хлор, фтор, бром или иод), циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆ циклоалкил (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C ₄-, алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), C₁-С₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил или этоксикарбонил), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄-, галогеноалкил (например, трифторметил), C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C ₄-, галогеноалкокси (например, трифторметокси), -NR ⁹R¹⁰, С₃-С₆циклоалкиламино (например, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино или циклогексиламино), C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкилтио (например, метилтио или этилтио), C₁-C₆-, предпочтительно C ₁-C₄-, алкилкарбонил (например, метилкарбонил, этилкарбонил), н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил или н-гексилкарбонил), C₁-C₆ -, предпочтительно C₁-C₄-, алкилкарбониламино (например, метилкарбониламино или этилкарбониламино), сульфонамидо, С₁-С₆-, предпочтительно C₁-C ₄-, алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил или н-гексилсульфонил), -C(О)NR¹¹R¹², -NR ¹³C(O)-(HN)_pR¹⁴, фенил или C ₁-С₆-, предпочтительно C₁-C ₄-, алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенный карбоксилом или C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом или этоксикарбонилом).

Наиболее предпочтительно, каждый R¹ независимо представляет собой галоген (в частности, хлор или фтор), циано, нитро, С₁-С₆алкокси (в частности, метокси), C₁-С₆алкилкарбонил (в частности, метилкарбонил) или C₁-С₆алкилкарбониламино (в частности, метилкарбониламино). Каждый R¹, в частности, представляет собой галоген или циано.

Предпочтительно Х представляет собой атом кислорода либо СН₂- или NH-группу.

Предпочтительные комбинации Y, Z¹ и Z² включают в себя:

Y	Z1	Z2
СН	СН2	связь
CH	связь	СН2
СН	СН2	СН2
CH	(СН2 )2	связь
N	СН 2	СН2

Q предпочтительно представляет собой атом кислорода.

Каждый R³ независимо представляет собой C₁ -C₆-, предпочтительно C₁-C₄ -, алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), C₁-C ₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил или этоксикарбонил), -CH₂OH или карбоксильную группу. Предпочтительно R ³ представляет собой метил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, -СН₂OH или карбоксильную группу.

Каждый R ⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆ -, предпочтительно C₁-C₄-, алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), либо R⁴, R⁵, R ⁶ и R⁷ вместе представляют собой С₁ -С₄алкиленовую цепь, соединяющую два углеродных атома, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного углеродного кольца (например, циклогексила или предпочтительно циклопентила), либо каждый R⁵, R⁶ и R ⁷ представляет собой атом водорода и R⁴ и R ⁸ вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное углеродное кольцо (предпочтительно циклопентил).

R⁸ представляет собой атом водорода, C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C ₄-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), или он соединен с R⁴, как определено выше.

Каждый R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), либо R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл.

Каждый R¹¹ и R¹² независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆ -, предпочтительно C₁-C₄-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную C ₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄ -, алкоксикарбонильной замещающей группой.

R ¹³ представляет собой атом водорода или C₁-C ₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил).

R¹⁴ представляет собой атом водорода или С₁ -С₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную карбоксилом, C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкокси или C1-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкоксикарбонилом.

R¹⁵ представляет собой группу С₂ -С₆-, предпочтительно С₂-С₄-, алкил (например, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или н-пентил), С₂-С₆-, предпочтительно С₂-С₄-, алкенил, С₃-С₆ циклоалкил (например, циклобутил или циклопентил), С₅ -С₆циклоалкенил, адамантил, фенил либо насыщенную или ненасыщенную 5-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где каждая группа может быть возможно замещена одним или более чем одним (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) заместителем, независимо выбранным из нитро, гидроксила, оксо, галогена (например, фтора, хлора, брома или иода), карбоксила, C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C ₄-, алкила (например, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила или н-гексила), C ₁-C₆-, предпочтительно C₁-C ₄-, алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), C₁-C₆-, предпочтительно C ₁-C₄-, алкилтио (например, метилтио или этилтио), С₁-С₆-, предпочтительно C₁-C ₄-, алкилкарбонила (например, метилкарбонила, этилкарбонила, н-пропилкарбонила, изопропилкарбонила, н-бутилкарбонила, н-пентилкарбонила или н-гексилкарбонила), C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкоксикарбонила (например, метоксикарбонила или этоксикарбонила), фенила и -NHC(О)-R¹⁷.

Насыщенная или ненасыщенная 5-10-членная гетероциклическая кольцевая система может быть моноциклической или полициклической (например, бициклической) и может содержать до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примеры кольцевых систем, которые можно использовать, включают в себя пирролидинил, пиперидинил, пиразолил, тиазолидинил, тиенил, изоксазолил, тиадиазолил, пирролил, фуранил, тиазолил, индолил, хинолинил, бензимидазолил, триазолил, тетразолил и пиридинил.

Каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген (например, хлор, фтор, бром или иод), циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆ циклоалкил (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C ₄-, алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), C₁-С₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил или этоксикарбонил), C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, галогеноалкил (например, трифторметил), C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C ₄-, галогеноалкокси (например, трифторметокси), -NR ¹⁸R¹⁹, С₃-С₆циклоалкиламино (например, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино или циклогексиламино), C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкилтио (например, метилтио или этилтио), C₁-C₆-, предпочтительно C ₁-C₄-, алкилкарбонил (например, метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил или н-гексилкарбонил), C₁-C₆ -, предпочтительно C₁-C₄-, алкилкарбониламино (например, метилкарбониламино или этилкарбониламино), сульфонамидо, С₁-С₆-, предпочтительно C₁-C ₄-, алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил или н-гексилсульфонил), -C(О)NR²¹R²², -NR ²³С(О)-(HN)_vR²⁴, фенил, или C₁-С₆-, предпочтительно C₁-C ₄-, алкил, (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенный карбоксилом или C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом или этоксикарбонилом).

Предпочтительно каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген (в частности, хлор или фтор), циано, С₁-С₄алкокси (в частности, метокси), С₁-С₄алкоксикарбонил (в частности, метоксикарбонил), С₁-С₄галогеноалкил (в частности, трифторметил), С₁-С₄алкилкарбонил (в частности, метилкарбонил), фенил или С₁-С₄ алкил (например, метил или трет-бутил). Каждый R¹⁶ представляет собой, в частности, атом галогена или метильную группу.

R¹⁷ представляет собой C₁ -C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), амино- или фенильную группу.

Каждый R¹⁸ и R¹⁹ независимо представляет собой атом водорода или C₁ -С₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), либо R ¹⁹ и R²⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл.

Каждый R²⁰ и R²¹ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную С₁-С₆ -, предпочтительно С₁-С₄-, алкоксикарбонильной замещающей группой.

R²² представляет собой атом водорода или C₁-C₆-, предпочтительно С ₁-С₄-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил).

R²³ представляет собой атом водорода или C₁-C₆-, предпочтительно С₁ -С₄-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную карбоксилом, C₁-С₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкокси или C ₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄ -, алкоксикарбонилом.

Предпочтительные соединения по изобретению включают в себя следующие:

N-(5-хлор-2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-изобутирамид,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид тиофен-2-карбоновой кислоты,

N-[(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенилкарбамоил)-метил]-бензамид,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пиразин-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклогексанкарбоновой кислоты,

метиловый эфир N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-фталамовой кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-гидрокси-бутирамид,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-уреидо-ацетамид,

4-ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бутирамид,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 1-ацетил-пиперидин-4-карбоновой кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метокси-бензамид,

2-ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метил-бутирамид,

2-ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-гидрокси-бутирамид,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид адамантан-1-карбоновой кислоты,

2-ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-фенил-пропионамид,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-метокси-бензамид,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 5-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 1-ацетил-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 5-оксо-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 1Н-индол-6-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклобутанкарбоновой кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-пропионамид,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пентановой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пент-4-еновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклопентанкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклопропанкарбоновой кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-изобутирамид,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-метилсульфанил-ацетамид,

2-ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-пропионамид,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-бутирамид,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метил-бутирамид,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-метокси-ацетамид,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2,2-диметил-пропионамид,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 5-оксо-гексановой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид гексановой кислоты,

2-хлор-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бензамид,

3-хлор-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бензамид,

дитрифторацетат (4R)-N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидин]-2-гидроксипропокси}фенил)-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид тиофен-2-карбоновой кислоты,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бензамид,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-никотинамид,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пиридин-2-карбоновой кислоты,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-изоникотинамид,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклогексанкарбоновой кислоты,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-гидрокси-бутирамид,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 5-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклобутанкарбоновой кислоты,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-пропионамид,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пентановой кислоты,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пент-4-еновой кислоты,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклопентанкарбоновой кислоты,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метил-бутирамид,

гидрохлорид N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-2,2,2-трифторацетамида,

4-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенилкарбамоил)-3-метил-масляную кислоту,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2,2,2-сукцинамовую кислоту,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид фуран-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид циклопентанкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-метил-изоксазол-4-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид [1,2,3]тиадиазол-4-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-метил-фуран-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид циклопент-1-енкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 2-метил-фуран-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-нитро-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид тиофен-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид циклобутанкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид фуран-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-метил-изоксазол-4-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-метил-фуран-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид циклопент-1-енкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 2-метил-фуран-З-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид тиофен-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 2,5-диметил-фуран-З-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид циклобутанкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид фуран-3-карбоновой кислоты,

N-{2-[(3-{3-[(4-фторфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамид,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-3-тиофенкарбоксамид,

N-{2-((3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]фенил}-2-тиофенкарбоксамид, соединение с трифторуксусной кислотой,

N-{2-[(3-{3-[(4-фторфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-2-тиофенкарбоксамид,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]фенил}-2-фуранкарбоксамид,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]фенил}-1-пиррол-2-карбоксамид,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

N-{2-[(3-{3-[(4-фторфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-2-фуранкарбоксамид,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]фенил}циклопентанкарбоксамид, соединение с трифторуксусной кислотой,

N-(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамид,

N-(2-{3-[3-(4-циано-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамид,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамид,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамид и

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фениламино)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамид.

Согласно настоящему изобретению, кроме того, предложен способ получения соединения формулы (I), как оно определено выше, при котором соединение общей формулы

или его соль (например, соль присоединения кислоты, такую как гидрохлорид), где m, n, t, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R ⁸, R¹⁶, Q, Z¹ и Z² являются такими, как определено в формуле (I), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R¹⁵-CO₂ H (III)

или его химически эквивалентным производным (например, галогенангидридным или ангидридным производным), где R¹⁵ является таким, как определено в формуле (I),

и, возможно, после этого образуют фармацевтически приемлемые соль или сольват полученного соединения формулы (I).

Способ по изобретению можно легко осуществить в растворителе, например органическом растворителе, таком как спирт (например, метанол или этанол), углеводород (например, толуол), амин (например, триэтиламин или диизопропилэтиламин) или ацетонитрил, при температуре от, например, 15°С или выше до такой как температура в пределах от 20 до 120°С.

Соединения формул (II) и (III) либо имеются в продаже, хорошо известны в литературе, либо могут быть легко получены с использованием известных методик.

Специалистам в данной области техники очевидно, что в способе по настоящему изобретению некоторые функциональные группы, такие как гидроксильные или аминогруппы, в исходных реагентах или промежуточных соединениях могут нуждаться в защите защитными группами. Таким образом, получение соединений формулы (I) может включать в себя, на нужной стадии, удаление одной или более чем одной защитной группы.

Введение защиты и удаление защиты функциональных групп описано в "Protective Groups in Organic Chemistry" под редакцией J.W.F.McOmine, Plenum Press (1973), и "Protective Groups in Organic Synthesis", 2-ое издание, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Wiley-lnterscience (1991).

Соединения формулы (I) выше можно превращать в их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, предпочтительно соли присоединения кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат.

Соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах. Понятно, что данное изобретение охватывает применение всех геометрических и оптических изомеров соединений формулы (I) и их смесей, включая рацематы. Применение таутомеров и их смесей также является аспектом настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) обладают активностью как фармацевтические средства, в частности как модуляторы активности хемокиновых рецепторов (в частности, рецептора хемокина MIP-1), и могут применяться в лечении аутоиммунных, воспалительных, пролиферативных и гиперпролиферативных заболеваний и иммунологически опосредованных заболеваний, включая отторжение трансплантированных органов или тканей и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Примерами таких состояний являются следующие:

(1) заболевания дыхательных путей (респираторного тракта), включающие в себя хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), такое как необратимое ХОЗЛ, астму, такую как бронхиальная, аллергическая, эндогенная, экзогенная и пылевая астма, в частности хроническая или застарелая астма (например, поздняя астма и гиперчувствительность дыхательных путей), бронхит, острый, аллергический, атрофический ринит и хронический ринит, включая казеозный ринит, гипертрофический ринит, гнойный ринит, сухой ринит и медикаментозный ринит, пленчатый ринит, включая крупозный, фибринозный, и псевдомембранозный ринит, и скрофулезный ринит, сезонный ринит, включая нервный ринит (сенную лихорадку) и вазомоторный ринит, саркоидоз, экзогенный аллергический альвеолит и родственные заболевания, пневмофиброз и идиопатическую интерстициальную пневмонию;

(2) (костей и суставов) ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартропатии (включая анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и болезнь Рейтера), болезнь Бехчета, синдром Шегрена и системный склероз;

(3) (кожи) псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейная экзема, плоский лишай, пузырчатка, буллезная пузырчатка, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангиодермиты, васкулиты, эритемы, кожные эозинофилии, увеит, очаговая алопеция и весенний конъюнктивит;

(4) (желудочно-кишечного тракта) глютенчувствительная целиакия, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, пищевые аллергии, которые имеют проявления, не связанные с кишечником, например мигрени, риниты и экземы;

(5) (заболевание других тканей и системное заболевание) рассеянный склероз, атеросклероз, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), красная волчанка, системная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, тяжелая псевдопаралитическая миастения, диабет типа I, нефротический синдром, эозинофильный фасцит, синдром Джоба, лепроматозная лепра, синдром Сезари и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;

(6) (отторжение аллотрансплантата) острое и хроническое, после, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи и роговицы, и хроническое заболевание "трансплантат против хозяина";

(7) виды рака, в частности немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) и сквамозная саркома;

(8) заболевания, у которых ангиогенез связан с повышенными уровнями хемокинов (например, NSCLC), и

(9) муковисцидоз, удар, реперфузионное повреждение в сердце, головном мозге, периферических конечностях и сепсис.

Таким образом, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, как они определены выше, для применения в терапии.

В еще одном аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены выше, в изготовлении лекарства для применения в терапии.

Применительно к настоящему описанию термин "терапия" также включает в себя "профилактику", если нет конкретных указаний на противоположное. Термины "терапевтический" и "терапевтически" следует истолковывать соответственно.

Согласно изобретению также предложен способ лечения воспалительного заболевания у пациента, страдающего от указанного заболевания или имеющего риск заболеть им, при котором этому пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены выше.

Кроме того, согласно изобретениию предложен способ лечения заболевания дыхательных путей у пациента, страдающего от указанного заболевания или имеющего риск заболеть им, при котором этому пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены выше.

Для указанных выше терапевтических применений вводимая дозировка, несомненно, будет меняться в зависимости от используемого соединения, способа введения, требуемого лечения и указанного заболевания. Суточная дозировка соединения формулы (I) может находиться в пределах от 0,001 до 30 мг/кг.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты можно использовать сами по себе, но обычно их вводят в форме фармацевтической композиции, в которой соединение формулы (I) /соль/сольват (активный ингредиент) находится в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция предпочтительно содержит от 0,05 до 99 мас.% (процентов по массе), более предпочтительно от 0,05 до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.% и еще более предпочтительно от 0,10 до 50 мас.% активного ингредиента, причем все проценты по массе рассчитаны исходя из всей композиции.

Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, как они определены выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Кроме того, согласно изобретению предложен способ приготовления фармацевтической композиции по изобретению, при котором соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, как они определены выше, смешивают с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Фармацевтические композиции можно вводить местно (например, в легкое и/или дыхательные пути или на кожу) в форме растворов, суспензий, гептафторалкановых аэрозолей и сухих порошковых препаратов, либо системно, например путем перорального введения в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул, либо путем парентерального введения в форме растворов или суспензий, либо путем подкожного ведения, либо путем ректального введения в форме суппозиториев, либо трансдермально.

Изобретение далее пояснено ссылкой на следующие иллюстративные примеры, где спектры ¹ H ЯМР (протонный магнитный резонанс) записаны на Varian Unity Inova 400. В качестве внутреннего стандарта использовали центральный пик растворителя - хлороформа-d ( _н 7,27 м.д. (миллионных долей)). Масс-спектры низкого разрешения и точное определение массы регистрировали в системе Hewlett-Packard 1100 LC-MS (жидкостной хроматограф-масс-спектрометр), оборудованный ионизационными камерами APCI/ESI (химическая ионизация при атмосферном давлении/ионизация электрораспылением). Все растворители и промышленные реагенты имели степень очистки "для лаборатории", и их использовали по мере получения.

Названия, используемые для соединений, образованы при помощи ACD/IUPAC Name Pro. В примерах использованы следующие аббревиатуры:

NMP: 1-метил-2-пирролидинон,

DIEA: N,N-диизопропилэтиламин,

HBTU: гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония,

НоВТ: 1-гидроксибензотриазол,

THF: тетрагидрофуран.

Пример 1

N-(5-Хлор-2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-изобутирамид

а) N-(5-Хлор-2-гидрокси-фенил)-изобутирамид

В колбу добавляли 4-хлор-2-аминофенол (1,2 г, 8,39 ммоль) и воду (25 мл). Суспензию интенсивно перемешивали и добавляли изомасляный ангидрид (1,6 мл, 10,5 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 30 минут при интенсивном перемешивании. Эмульсию охлаждали, и образовывался осадок, который собирали путем фильтрации. Твердое вещество промывали дважды водой на фильтре и окончательно сушили с получением 1,4 г (78%) указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO (диметилсульфоксид)-d₆) : 10.11 (1Н, s); 9.12 (1Н, s); 7.94 (1 H, d, J 2,5 Гц); 6.95 (1Н, dd, J 8,7; 2,6 Гц); 6.84 (1Н, d, J 8,5 Гц); 2.79 (1Н, р, J 6.7 Гц); 1.08 (6Н, d, J 6.8 Гц).

б) N-(5-Хлор-2-оксиранилметокси-фенил)-изобутирамид

В пробирку добавляли соединение, полученное в а) (0,4 г, 1,87 ммоль), эпибромгидрин (0,28 г, 2,06 ммоль), К₂ СО₃ (0,5 г, 3,7 ммоль) и DMF (диметилформамид) (2 мл). Пробирку герметично закрывали и нагревали при перемешивании (2 часа, 60°С). Смесь затем распределяли между EtOAc (этилацетатом) и водой и органическую фазу промывали дважды водой и один раз рассолом, окончательно упаривали с получением коричневого твердого вещества. Неочищенный эпоксид очищали на диоксиде кремния с получением 0,22 (44%) указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества.

в) В пробирку добавляли соединение, полученное в б) (0,026 г, 0,13 ммоль), 3-(4-хлорфенокси)-пирролидин (0,035 г, 0,13 ммоль) в этаноле (2 мл). Пробирку герметично закрывали и нагревали при перемешивании при 75°С в течение 3 часов. Раствор оставляли охлаждаться и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали на диоксиде кремния и собирали очищенные фракции. Указанное в заголовке соединение лиофилизировали в виде гидрохлорида с получением 0,055 г (84%) в виде белого твердого вещества. Данное соединение представляло собой смесь четырех стереоизомеров, что оказывало влияние на спектр ЯМР.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) : 10.84-10.34 (1Н, m); 9.12 (1Н, s); 8.09 (1Н, s); 7.36 (2Н, dd, J 9,2; 1,3 Гц); 7,11-7,00 (3Н, m); 7,00 (2Н, d, J 8,8 Гц); 6.22-6.06 (1Н, m); 5.22-5.10 (1Н, m); 4.34 (1Н, шир. s); 4.08-3.96 (1,5H, m); 3.95-3.87 (1Н, m); 3.83-3.66 (1,5H, m); 3.61-3.23 (3Н, m); 2.86 (1Н, септ, J 6.6 Гц); 2.64-2.51 (1/2Н, m); 2.36-2.14 (1Н, m); 2.14-2.00 (1/2H, m); 1.08 (6Н, d, J 6,7 Гц).

APCI-MS (MS - масс-спектрометрия): m/z 476,2 [MH⁺].

Анилиновое промежуточное соединение 1

Дигидрохлорид 1-(2-аминофенокси)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-пропанола

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид (1,418 г, 3,13 ммоль, полученный аналогично примеру 1) растворяли в 50 мл HCl (35% в воде, puriss) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Продукт осаждали, отфильтровывали и сушили с получением 0,835 г (65%) указанного в заголовке соединения.

APCI-MS: m/z 411, 413 [MH⁺].

¹ H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) : 8.39-3.31 (m, 2H); 7.31 (d, 1H); 7.01-6.98 (m, 3Н); 6.94-6.91 (m, 1H); 6.75 (dd, 1H); 4.31 (m, 1H); 4.12-4.02 (m, 2H); 3.92 (dd, 1H); 2.90 (m, 1H); 2.69 (m, 1H); 2.62-2.51 (m, 2H); 2.46 (dd, 1H); 2.34 (m, 1H); 2.18 (s, 3Н); 2.04-1.93 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 2H).

Анилиновое промежуточное соединение 2

Дигидрохлорид 1-[(2-аминофенил)окси]-3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-пропанола

Получают способом, описанным в "анилиновом промежуточном соединении 1".

APCI-MS: m/z 363, 365 [МН⁺ ].

Промежуточные анилины 1 и 2, описанные выше, использовали в следующих примерах.

Пример 2

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид тиофен-2-карбоновой кислоты

К раствору 80 мкл 0,2 М 2-тиофенкарбоновой кислоты в NMP добавляли HBTU (80 мкл, 0,2 M/NMP), НоВТ (80 мкл, 0,2 M/NMP), DIEA (30 мкл, 0,5 M/NMP) и пиридин (30 мкл, 0,5 M/NMP) и перемешивали в течение 30 минут перед добавлением 1-[(2-аминофенил)окси]-3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-пропанола (75 мкл, 0,2 M/NMP). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре перед концентрированием при пониженном давлении до сухости. Продукт разбавляли 1000 мкл дихлорметана и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ в воде (800 мкл), 1,8% HCl в воде (800 мкл) и насыщенным NaCI в воде.

Органический слой концентрировали при пониженном давлении до сухости и использовали без дальнейшей очистки. Выход 3,6 мг, 51%.

APCI-MS: m/z 473,2 [МН⁺].

¹H-ЯМР (400 МГц, CD ₃OD) : 7.88-7.85 (d, 1H); 7.74-7.65 (m, 2H); 7.34-7.28 (m, 2H); 7.27-7.21 (m, 1H); 7.20-7.15 (m, 1H); 7.14-7.09 (dd, 1H); 7.06-7.00 (m, 1H); 6.96-6.91 (m, 2H); 5.18-5.12 (m, 1H); 4.39-4.30 (m, 1H); 4.19-3.24 (m, 9H); 2.66-2.11 (m, 3H).

Следующие соединения из примеров 3-53 получали способами, аналогичными способу, описанному в примере 2.

Пример 3

N-[(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенилкарбамоил)-метил]-бензамид

APCI-MS: m/z 524,3 [МН⁺].

Пример 4

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пиразин-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 469,2 [МН ⁺].

Пример 5

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклогексанкарбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 473,3 [МН ⁺].

Пример 6

Метиловый эфир N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-фталамовой кислоты

APCI-MS: m/z 525,2 [МН⁺].

Пример 7

N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-гидрокси-бутирамид

APCI-MS: m/z 449,2 [MH⁺].

Пример 8

N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-уреидо-ацетамид

APCI-MS: m/z 463,2 [МН⁺].

Пример 9

4-Ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бутирамид

APCI-MS: m/z 490,3 [МН⁺].

Пример 10

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 1-ацетил-пиперидин-4-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 516,3 [MH⁺].

Пример 11

N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метокси-бензамид

APCI-MS: m/z 497,2 [MH⁺].

Пример 12

2-Ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метил-бутирамид

APCI-MS: m/z 504,3 [МН⁺].

Пример 13

2-Ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-гидрокси-бутирамид

APCI-MS: m/z 506,2 [МН⁺].

Пример 14

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид адамантан-1-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 525,3 [МН ⁺].

Пример 15

2-Ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-фенил-пропионамид

APCI-MS: m/z 552,3 [MH⁺].

Пример 16

N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-метокси-бензамид

APCI-MS: m/z 497,2 [MH⁺].

Пример 17

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 5-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 487,2 [MH⁺].

Пример 18

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 1-ацетил-пирролидин-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 502,3 [МН⁺].

Пример 19

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 485,3 [MH⁺].

Пример 20

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 5-оксо-пирролидин-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 474,2 [MH⁺].

Пример 21

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 1Н-индол-6-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 506,2 [MH ⁺].

Пример 22

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклобутанкарбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 445,3 [MH ⁺].

Пример 23

N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-пропионамид

APCI-MS: m/z 419,2 [МН⁺].

Пример 24

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пентановой кислоты

APCI-MS: m/z 447,3 [МН⁺].

Пример 25

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пент-4-еновой кислоты

APCI-MS: m/z 445,3 [MH⁺ ].

Пример 26

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклопентанкарбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 459,3 [MH ⁺].

Пример 27

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклопропанкарбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 431,2 [MH ⁺].

Пример 28

N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-изобутирамид

APCI-MS: m/z 433,3 [МН⁺].

Пример 29

N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-метилсульфанил-ацетамид

APCI-MS: m/z 451,2 [МН⁺].

Пример 30

4-Ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-пропионамид

APCI-MS: m/z 476,2 [МН⁺].

Пример 31

N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бутирамид

APCI-MS: m/z 433,3 [MH⁺].

Пример 32

N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метил-бутирамид

APCI-MS: m/z 447,3 [МН⁺].

Пример 33

N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-метокси-ацетамид

APCI-MS: m/z 435,2 [МН⁺].

Пример 34

N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2,2-диметил-пропионамид

APCI-MS: m/z 447,2 [MH⁺].

Пример 35

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 5-оксо-гексановой кислоты

APCI-MS: m/z 475,3 [МН⁺ ].

Пример 36

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид гексановой кислоты

APCI-MS: m/z 461,3 [MH⁺].

Пример 37

2-Хлор-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бензамид

APCI-MS: m/z 501,2, 503,2 [МН⁺].

Пример 38

3-Хлор-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бензамид

APCI-MS: m/z 501,2, 503,2 [МН⁺].

Пример 39

Дитрифторацетат (4R)-N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида

APCI-MS: m/z 478,2 [МН⁺].

Пример 40

(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид тиофен-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 521,0, 523,0 [MH ⁺].

Пример 41

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бензамид

APCI-MS: m/z 515,2, 517,2 [МН⁺].

Пример 42

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-никотинамид

APCI-MS: m/z 516,2, 518,2 [МН⁺].

Пример 43

(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пиридин-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 516,2, 518,2 [МН⁺].

Пример 44

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-изоникотинамид

APCI-MS: m/z 516,2, 518,2 [МН⁺].

Пример 45

(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклогексанкарбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 521,3, 523,3 [MH⁺].

Пример 46

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-гидрокси-бутирамид

APCI-MS: m/z 497,2, 499,3 [МН⁺].

Пример 47

(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 6-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 535,2, 537,2 [МН⁺].

Пример 48

(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклобутанкарбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 493,3, 495,2 [МН⁺].

Пример 49

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-пропионамид

APCI-MS: m/z 467,2, 469,2 [МН⁺].

Пример 50

(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пентановой кислоты

APCI-MS: m/z 495,3, 497,3 [МН⁺ ].

Пример 51

(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пент-4-еновой кислоты

APCI-MS: m/z 493,3, 495,2 [МН ⁺].

Пример 52

(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклопентанкарбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 507,3, 509,3 [МН⁺].

Пример 53

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метил-бутирамид

APCI-MS: m/z 495,3, 497,3 [МН⁺].

Пример 54

Гидрохлорид N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-2,2,2-трифторацетамида

Смесь 1-(2-аминофенокси)-3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-пропанола (10 мг, 0,022 ммоль), дихлорметана (3 мл) и триэтиламина охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли раствор трифторуксусного ангидрида (3,5 мкл, 0,025 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и эту смесь перемешивали при 0°С до окончания реакции. Смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали 1 М H₂SO₄, водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением масла. Это масло затем обрабатывали 1,0 М раствором HCl в эфире с получением продукта в виде твердого вещества (9 мг).

APCI-MS: m/z 459, 460 [МН⁺].

Пример 55

4-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенилкарбамоил)-3-метил-масляная кислота

1 -(2-Аминофенокси)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1 -пиперидинил]-2-пропанол (75 мкл, 0,2 M/NMP) смешивали с 3-метил-глутаровым ангидридом (3 эквивалента, 225 мкл 0,2 M/NMP) с получением продукта, содержащего как эфир, так и амид. После упаривания смеси ее обрабатывали 3 эквивалентами 0,5 М LiOH в смеси (1:4 THF/вода) в течение двух часов при 80°С для гидролиза эфира. Реакционную смесь еще разбавляли водой (2 мл) и желаемый продукт экстрагировали 5×500 мкл EtOAc, который выпаривали до сухости.

APCI-MS: m/z 539,2, 541,2 [МН⁺].

Пример 56

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-сукцинамовая кислота

Получали в соответствии с методом, описанным в примере 55.

APCI-MS: m/z 511,2, 513,2 [MH⁺].

Анилиновое промежуточное соединение 3

1-(2-Амино-5-метилфенокси)-3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-пропанол

APCI-MS: m/z 377,2, 379,1 [МН⁺].

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) : 7.26-7.21 (m, 2H); 6.79-6.74 (m, 2H); 6.67-6.62 (m, 3H); 4.83-4.76 (m, 1H); 4.15-4.06 (m,1H); 4.04-4.00 (d, 2H); 3.73-3.64 (s, 2H); 3.47-3.35 (s, 1H); 3.14-2.56 (m, 6H); 2.36-2.22 (m, 4H); 2.05-1.95 (m, 1H).

Анилиновое промежуточное соединение 4

1-(2-Амино-5-метилфенокси)-3-[3-(4-фторфенокси)-1-пирролидинил]-2-пропанол

APCI-MS: m/z 361,1 [МН⁺].

¹ H-ЯМР (400 МГц, CDCl_s) : 7.00-6.94 (m, 2H); 6.81-6.76 (m, 2H); 6.67-6.62 (m, 3H); 4.81-4.74 (m, 1H); 4.15-4.06 (m,1H); 4.03-3.99 (m, 2H); 3.88-3.36 (m, 3H); 3.12-2.56 (m, 6H); 2.33-2.23 (m, 4H); 2.05-1.95 (m, 1H).

Соединения из примеров 57-85 получали, используя одно из анилиновых промежуточных соединений 3 и 4.

Пример 57

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид фуран-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 471,5, 473,5 [MH ⁺].

Пример 58

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 470,5, 472,5 [MH⁺].

Пример 59

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид тиофен-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 487,5, 489,5 [MH ⁺].

Пример 60

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид циклопентанкарбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 473,6, 475,5 [MH⁺].

Пример 61

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 501,5, 503,5 [MH⁺].

Пример 62

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 521,5, 532,5 [MH⁺].

Пример 63

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-метил-изоксазол-4-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 486,5, 488,6 [MH⁺].

Пример 64

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид [1,2,3]тиадиазол-4-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 489,5, 491,5 [MH⁺].

Пример 65

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-метил-фуран-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 485,5, 487,6 [MH⁺].

Пример 66

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид циклопент-1-енкарбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 471,6, 473,6 [MH⁺].

Пример 67

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 2-метил-фуран-З-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 485,6, 487,6 [MH⁺].

Пример 68

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 501,6, 503,5 [MH⁺].

Пример 69

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-нитро-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 516,5, 518,5 [MH⁺].

Пример 70

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид тиофен-3-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 487,5, 489,5 [МН ⁺].

Пример 71

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид циклобутанкарбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 459,5, 461,5 [MH⁺].

Пример 72

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид фуран-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 455,5 [MH⁺ ].

Пример 73

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 454,6 [MH ⁺].

Пример 74

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид тиофен-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 471,5[MH⁺ ].

Пример 75

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 505,5, 507,5 [MH⁺].

Пример 76

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-метил-изоксазол-4-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 470,5 [МН⁺].

Пример 77

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-метил-фуран-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 469,6 [МН ⁺].

Пример 78

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид циклопент-1-енкарбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 455,6 [MH ⁺].

Пример 79

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 2-метил-фуран-З-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 469,6 [MH ⁺].

Пример 80

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 485,5 [МН⁺].

Пример 81

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 505,5, 507,5 [МН⁺].

Пример 82

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид тиофен-3-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 471,5 [MH ⁺].

Пример 83

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 2,5-диметил-фуран-З-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 483,6 [МН⁺].

Пример 84

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид циклобутанкарбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 443,6 [МН ⁺].

Пример 85

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид фуран-3-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 455,5 [МН⁺ ].

Пример 86

N-{2-[(3-{3-[(4-Фторфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамид

APCI-MS: m/z 454,1 [МН⁺].

Пример 87

N-{2-[(3-{3-[(4-Хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-3-тиофенкарбоксамид

APCI-MS: m/z 471,1 [М+Н⁺].

Пример 88

N-{2-[(3-{3-[(4-Хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]фенил}-2-тиофенкарбоксамид, соединение с трифторуксусной кислотой

Анилиновое промежуточное соединение 3 (60 мг, 0,159 ммоль), 2-тиофенкарбоновую кислоту (20,4 мг, 0,159 ммоль) и HATU (гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония) (72 мг, 0,191 ммоль) перемешивали в дихлорметане (2 мл).

Добавляли диизопропилэтиламин до рН 8. Смесь перемешивали в течение ночи и затем концентрировали. Остаток очищали на диоксиде кремния (дихлорметан/метанол 98/2) с последующей очисткой на С18 (2 г Isolute, ацетонитрил/вода от 20/80 до 35/65 с 0,5% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 79%).

¹H-ЯМР (400 МГц, MeOD) : 7.86 (m, 1H); 7,72 (m, 1H); 7,50 (m, 1H); 7.29 (m, 3Н); 7.16 (m, 2H); 7.07 (m, 1H); 6.91 (m, 2Н); 5.10 (m, 1H); 3.82-4.17 (m, 4H); 3.24-3.69 (m, 4H); 2.13-2.64 (m, 2H); 1.38 (m, 3Н).

MS-APCI+: m/z 487[MH⁺].

Пример 89

N-{2-[(3-{3-[(4-Фторфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-2-тиофенкарбоксамид

APCI-MS: m/z 471,1 [М+Н⁺].

Пример 90

N-{2-[(3-{3-[(4-Хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]фенил}-2-фуранкарбоксамид

APCI-MS: m/z 456,9 [М+Н⁺].

Пример 91

N-{2-[(3-{3-[(4-Хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]фенил}-1-пиррол-2-карбоксамид

APCI-MS: m/z 456,1 [М+Н⁺].

Пример 92

N-{2-[(3-{3-[(4-Хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид

APCI-MS: m/z 470,0 [М+Н⁺].

Пример 93

N-{2-[(3-{3-[(4-Фторфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-2-фуранкарбоксамид

APCI-MS: m/z 455,1 [M+H⁺].

Пример 94

N-{2-[(3-{3-[(4-Хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]фенил}циклопентанкарбоксамид, соединение с трифторуксусной кислотой

Это соединение (80 мг, 86%) получали из анилинового промежуточного соединения 3 (60 мг, 0,159 ммоль) и циклопентанкарбоновой кислоты (18 мкл, 0,159 ммоль), как описано в примере 88.

¹H-ЯМР (400 МГц, MeOD) : 7.59 (m, 1H); 7,29 (m, 2H); 7,19 (m, 1H); 7.09 (m, 1H); 6.97 (m, 3Н); 5.17 (m, 1H); 3.86-4.23 (m, 4H); 3.35-3.73 (m, 4H); 2.86 (m, 1H); 1.45 (шир.s, 3Н).

MS-APCI+: m/z 473[MH ⁺].

Пример 95

N-(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамид

Соединение получали, используя способ, аналогичный способу из примера 88.

APCI-MS: m/z 465 [МН⁺].

Пример 96

N-(2-{3-[3-(4-Циано-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамид

Соединение получали, используя способ, аналогичный способу из примера 88.

APCI-MS: m/z 472 [МН⁺].

Пример 97

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамид

Соединение получали, используя способ, аналогичный способу из примера 88.

APCI-MS: m/z 529 [МН⁺].

Пример 98

N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамид

Соединение получали, используя способ, аналогичный способу из примера 88.

APCI-MS: m/z 481 [MH⁺].

Пример 99

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фениламино)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамид

Соединение получали, используя способ, аналогичный способу из примера 88.

APCI-MS: m/z 528 [MH⁺].

Анализ хемотаксиса ТНР-1

Введение

В данном анализе измеряли хемотаксический ответ, вызываемый хемокином MIP- в человеческой моноцитарной клеточной линии ТНР-1. Соединения из примеров оценивали по их способности подавлять хемотаксический ответ на стандартную концентрацию хемокина MIP-1.

Методы

Культура ТНР-1 клеток

Клетки быстро размораживали при 37°С из замороженных аликвот и ресуспендировали в 25 см колбе, содержащей 5 мл среды RPMI-1640, дополненной Glutamax и 10% инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотки без антибиотиков (RPMI + 10% HIFCS). На 3 сутки среду выбрасывали и заменяли свежей средой.

ТНР-1 клетки обычно выращивают в среде RPMI-1640 с добавлением 10% инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотки и glutamax, но без антибиотиков. Оптимальный рост клеток требует, чтобы их переносили на другую среду каждые 3 суток и чтобы минимальная плотность субкультуры составляла 4×10⁺⁵ клеток/мл.

Анализ хемотаксиса

Клетки извлекали из колбы и промывали путем центрифугирования в RPMI + 10% HIFCS + glutamax. Затем клетки ресуспендировали в концентрации 2×10⁺⁷ клеток/мл в свежей среде (RPMI + 10% HIFCS + glutamax), к которой добавляли кальцеин-АМ (5 мкл исходного раствора на 1 мл с получением конечной концентрации 5×10^-6 М). После легкого перемешивания клетки инкубировали при 37°С в СО₂ инкубаторе в течение 30 минут. Затем клетки разбавляли до 50 мл средой и дважды промывали путем центрифугирования при 400×g. Меченые клетки затем ресуспендировали при концентрации клеток 1×10⁺⁷ клеток/мл и инкубировали с равным объемом антагониста MIP-1 (конечная концентрация от 10^-10 М до 10^-6 М) в течение 30 минут при 37°С в инкубаторе с увлажненным CO₂.

Хемотаксис осуществляли, используя 96-луночные планшеты для хемотаксиса Neuroprobe, оснащенные 8 мкм фильтрами (номер по каталогу 101-8). В нижние лунки планшета в трех повторностях добавляли тридцать миллилитров хемоаттрактанта с добавлением различных концентраций антагонистов или носителя. Затем фильтр аккуратно помещали сверху и на поверхность фильтра добавляли 25 мкл клеток, предварительно инкубированных с соответствующей концентрацией антагониста или носителя. Планшет затем инкубировали в течение 2 часов при 37°С в инкубаторе с увлажненным CO ₂. Затем клетки, оставшиеся на поверхности, удаляли путем адсорбции и весь планшет центрифугировали при 2000 об/мин в течение 10 минут. Затем фильтр удаляли и клетки, которые переместились в нижние лунки, подсчитывали с использованием флуоресценции клеток, ассоциированных с кальцеином-АМ. Перемещение клеток затем выражали в единицах флуоресценции после вычитания контроля из реагентов и значения выражали в % перемещения путем сравнения значений флуоресценции с известным числом меченых клеток. Действие антагонистов рассчитывали как % ингибирования при сравнении количества переместившихся клеток с носителем.