перорально распадающаяся композиция, содержащая миртазапин

Классы МПК:A61K31/55  содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол
A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки
A61K9/46 бурно выделяющие газ
A61K9/50 микрокапсулы
A61P25/24 антидепрессанты
Автор(ы):
Патентообладатель(и):АКЦО НОБЕЛЬ Н.В. (NL)
Приоритеты:
подача заявки:
2000-10-09
публикация патента:

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения депрессии. Перорально распадающаяся композиция содержит миртазапин. Единичная дозированная лекарственная форма, быстро распадающаяся после перорального введения, является биоэквивалентной обычной таблетке, но может привести к преимуществам в плане проявления побочных действий, эффективности, анксиолитических действий, воздействий, улучшающих сон, и ускорения начала действия антидепрессанта. 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения

1. Единичная дозированная лекарственная форма для перорального введения, включающая фармацевтический состав миртазапина или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемые наполнители и слой, который покрывает миртазапин и предохраняет миртазапин от перорального высвобождения, причем единичная дозированная лекарственная форма является перорально распадающейся и покрывающий слой распадается в кислой среде желудка.

2. Единичная дозированная лекарственная форма по п.1, в которой слой представляет собой полимер.

3. Единичная дозированная лекарственная форма по п.2, в которой полимер получен из мономеров метиламиноэтилметакрилата и нейтрального метакрилового эфира.

4. Единичная дозированная лекарственная форма по п.3, в которой миртазапин, в свою очередь, нанесен на инертные частицы.

5. Единичная дозированная лекарственная форма по п.4, в которой частицы представляют однородные частицы сферической формы (non-pareils).

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к единичной дозированной лекарственной форме для перорального введения, содержащей фармацевтический состав миртазапина в качестве активного вещества и фармацевтически приемлемые наполнители.

Миртазапин (Ремерон, Remeron ®) известен как лекарственное средство для лечения, кроме прочего, депрессии. Как антидепрессант миртазапин представляет отдельный класс антидепрессантов, признанный как норадренергический и специфический антидепрессант (NaSSA), который повышает как норадренергическую, так и серотонинергическую передачу нервного импульса посредством антагонизма с пресинаптическими перорально распадающаяся композиция, содержащая миртазапин, патент № 2261098 2-адренорецепторами, при одновременном блокировании постсинаптических серотониновых рецепторов 5-НТ2 и 5-НТ3.

Известны лекарственные формы для перорального введения миртазапина в форме обычных таблеток. Содержание в лечебных целях, активного компонента колеблется от 15 до 45 мг миртазапина. Вышеуказанные известные таблетки в целом являются приемлемыми, поскольку речь идет об их активности в лечебных целях и, как было доказано, миртазапин является безопасным, хорошо переносимым и эффективным антидепрессантом. Тем не менее миртазапин представляет поле деятельности для улучшения. Такое улучшение заключается, кроме прочего, в уменьшении побочных действий. Для миртазапина эти побочные действия, в частности, включают увеличение аппетита, прирост массы тела, сонливость на протяжении дня, сексуальную дисфункцию, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, отек, тремор ног, сухость во рту, избыточный седативный эффект. В частности, для миртазапина необходимо улучшить некоторые его полезные действия, например, улучшение сна и усиление анксиолитического действия, и в достижении более раннего начала действия антидепрессанта. Последнее особенно важно для психиатрии. Известные антидепрессанты обычно требуют достаточно длительного периода приема, вплоть до нескольких недель, до проявления ими антидепрессивной активности. Желательно сократить этот период, предпочтительно до меньше чем одной недели.

Улучшенные лекарственные формы миртазапина описаны в публикациях, имеющих отношение к данной области. В Европейском патенте 436252 раскрываются микрочастицы или гранулы, используемые для получения жидкого фармацевтического состава миртазапина для перорального применения. Эти гранулы при введении в соответствующее количество воды и перемешивании образуют годные для питья суспензии миртазапина. В европейском патенте 431663 раскрывается стабилизированный раствор миртазапина, подходящий для парентерального или перорального введения. В одновременно рассматриваемой патентной заявке РСТ/ЕР 99/02277, описывается другой водный раствор или суспензия миртазапина для перорального применения. Этот продукт отличается тем, что имеет концентрацию миртазапина в диапазоне от 5 до 110 мг/мл, рН в диапазоне от 2,0 до 3,5 и включает загуститель. Раскрывается также предварительно приготовленная смесь, премикс, из которой можно получить этот пероральный раствор или суспензию, добавляя воду, или путем простого контакта со слюной индивидуума, подлежащего лечению. Отмечается, что премикс должен образовывать раствор или суспензию, как описано в РСТ/ЕР 99/02277, т.е. премикс должен быть такой природы, чтобы превратиться в раствор или суспензию, имеющие вышеупомянутые требования к рН. С точки зрения буферной емкости слюны человека это означает, что если премикс предназначается для получения суспензии, уже имеющей рН 2,0-3,5, то он должен содержать относительно большое количество кислоты.

Даже если признано, что такие альтернативные составы миртазапина могут быть использованы, настоящее изобретение непосредственно связано с разработкой дискретных дозированных единиц для перорального введения, которые в полной мере могут служить заменой известных таблеток, представленных на рынке под торговой маркой Remenon®. В соответствии с этим цель настоящего изобретения заключается в улучшении действия миртазапина при введении в виде дискретных дозированных единиц для перорального введения, которые имеют то же самое содержание (активного вещества), как обычные таблетки, и которые биоэквивалентны обычным таблеткам.

Изобретение относится к единичной дозированной лекарственной форме для перорального введения миртазапина, определенной во вступительном абзаце, при этом единичная дозированная лекарственная форма представляет тип состава, распадающийся во рту (перорально распадающийся), и которое включает средство, которое, по существу, препятствует высвобождению миртазапина перорально (т.е. в ротовой полости, а не в желудочно-кишечном тракте).

Таким образом, дискретные пероральные единичные дозированные лекарственные формы имеют то же содержание (активного вещества), как известные таблетки и, что неочевидно из рассмотрения предшествующего уровня техники, являются биоэквивалентными известным таблеткам с содержанием 15, 30 и 45 мг миртазапина. Неожиданно, и не предполагая уменьшить все побочные действия для всех пациентов, оказалось, что единичные дозированные лекарственные формы согласно изобретению могут быть использованы для того, чтобы вызвать улучшения в действии миртазапина, такие как начало действия антидепрессанта в пределах одной недели и уменьшение проявления побочных действий, таких как прирост массы тела и избыточный седативный эффект.

Изобретение раскрывается более подробно ниже, ссылаясь на различные характеристики дозированных единиц.

Единичные дозированные лекарственные формы представляют дискретные единицы, подходящие в качестве единичных доз для пациента-человека, при этом каждая содержит заранее установленное количество активного вещества, в данном случае 15-45 мг миртазапина, например, таблетки, пилюли, капсулы и т.п.

Пероральное введение означает, что единичную дозированную лекарственную форму вводят через рот пациента, каким бы образом после этого ни высвобождалось и ни абсорбировалось лекарственное средство.

Фармацевтический состав представляет композицию, содержащую активное вещество, либо как таковое (и в этом случае состав представляет активное вещество), или в комбинации с другими компонентами, которые не признаны как активные средства, применяемые в лечебных целях, а которые просто способствуют удерживанию активного вещества. Такими (инертными) ингредиентами обычно являются разбавители, наполнители, стабилизаторы и другие адъюванты.

Миртазапин, который представляет соединение 1,2,3,4,10,14 перорально распадающаяся композиция, содержащая миртазапин, патент № 2261098-гексагидро-2-метилпиразо[2,1-а]пиридо[2,3-с]бензазепин, как предполагается, включает соединение per se, а также его фармацевтически приемлемые соли. Соединение можно получить как изложено в патенте США №4062848 van der Burg.

Следует иметь в виду, что миртазапин содержит центр хиральности. Настоящее изобретение включает каждый из индивидуальных, (R) и (S), энантиомеров миртазапина и их соли в форме, в основном свободной от другого энантиомера (т.е. имеющие энантиомерную чистоту выше чем 95% и предпочтительно выше чем 99%), а также смеси энантиомеров в любом соотношении, включая рацемическую смесь.

Термин "фармацевтически приемлемые наполнители" широко известен, и его используют в данной области для отнесения ко всем тем, обычно инертным, веществам, которые может содержать фармацевтический состав помимо активного вещества и которые, как признано, являются безопасными для этой цели. Такие наполнители включают носители, разбавители, связующие, смазки, глиданты, дезинтеграторы, красители, корригенты, стабилизаторы и т.п. Эти типы компонентов известны специалисту в данной области, и они не требуют дополнительного разъяснения. В различных нижеперечисленных руководствах, смотри, например, The standard English language text Gennaro et al.. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed. Mack Publishing Company, 1990, especially Part 8: Pharmaceutical Preparation and Their Manufacture), изложены способы получения таблеток, капсул и пилюль и их соответствующие компоненты. Пероральные твердые лекарственные формы, к которым, главным образом, имеет отношение настоящее изобретение, описаны в главе 89.

Термин "перорально распадающаяся единичная дозированная лекарственнвая форма" определяет тип единичных дозированных лекарственных форм, к которым имеет отношение данное изобретение, в отличие от стандартных таблеток. Таким образом, термин относится к единичным дозированным лекарственным формам, которые, после перорального введения, распадаются во рту и/или пищеводе, а не в желудке или желудочно-кишечном тракте. Его, как правило, связывают со временем распадаемости меньше чем 60 секунд. Примеры включают шипучие таблетки, быстрорастворяющиеся, быстрораспускающиеся (плавящиеся) таблетки, сублингвальные (подъязычные) таблетки.

С целью более четкого определения состава в соответствии с изобретением делается ссылка на следующие три фундаментально различные категории твердых лекарственных форм, которые могут различаться, но которые все служат для введения лекарственного средства через рот:

(a) единичные дозированные лекарственные формы, которые необходимо проглотить и которые должны распадаться в желудке или желудочно-кишечном тракте, чтобы лекарственное средство высвобождалось в желудочно-кишечном тракте; абсорбция (всасывание) лекарственного средства происходит через желудочно-кишечный тракт; примеры включают классические спрессованные таблетки и капсулы, заполненные гранулятом;

(b) распадающиеся в ротовой полости подъязычные или трансбуккальные (защечные) единичные дозированные лекарственные формы; их нельзя эффективно проглотить или разжевать, так как они быстро распадаются во рту после контакта со слюной; они высвобождают лекарственное средство местно в подъязычном или щечном кармане; абсорбция (всасывание) лекарственного средства происходит через подъязычную или щечную слизистую оболочку; примеры включают подъязычные или защечные таблетки;

(c) распадающиеся в ротовой полости единичные дозированные лекарственные формы, которые нельзя проглотить целиком, но которые распадаются во рту спонтанно или посредством разжевывания или сосания; лекарственное средство высвобождается из дезинтегрированных частиц в пищеводе или желудке, после чего происходит абсорбция (всасывание) через желудочно-кишечный тракт; примеры: шипучие таблетки или таблетки из множества частиц, каждая с покрытым или каким-либо другим способом инкапсулированным лекарственным средством, или с лекарственным средством, которое по своей природе не абсорбируется (всасывается) через слизистую оболочку (ротовой полости).

Согласно изобретению перорально распадающиеся таблетки представляют таблетки категории (с), т.е. такой природы, что миртазапин абсорбируется по крайней мере большей частью, таким же образом, как через нормальный пероральный маршрут. В случае подъязычного или защечного путей, которые разработаны для того, чтобы иметь прямую абсорбцию (всасывание) активного вещества через слизистую оболочку, а не через первое превращение при прохождении печеночно-гастро-кишечной системы, рассматриваемая таблетка обычно не эквивалентна по биодоступности обычным пероральным таблеткам. В соответствии с изобретением разработана лекарственная форма миртазапина, которая с принципиальной точки зрения сопоставима с существующими обычными спрессованными таблетками, однако с неожиданными преимущестами, обнаруживаемыми при распаде в ротовой полости.

Фармацевтические составы, распадающиеся в ротовой полости, известны специалистам в данной области. Имеются ссылки, например, на ЕР 636364, ЕР 737473, патент США 5178878, патент США 6024981 и патент США 5464632. Все они имеют отношение к составу из частиц активного ингредиента, где частицы сцеплены вместе таким образом, чтобы быстро распадаться после перорального введения. В патенте ЕР 636364 распадаемость осуществляется при помощи способных к распаду в воде, сжимающихся, углевода и связующего. В патенте США 5178878 раскрытая фармацевтическая лекарственная форма содержит микрочастицы, которые включают в таблетке разрыхляющее средство. Когда таблетку принимают перорально, шипучее (газообразующее) разрыхляющее средство (дезинтегратор) способствует быстрой распадаемости таблетки и способствует высвобождению микрочастиц и проглатыванию микрочастиц прежде, чем фармацевтический компонент высвободится из микрочастиц. В патенте США 5464632 раскрывается другая, способная быстро распадаться, таблетка, состоящая из множества микрочастиц. Она содержит смесь наполнителей, которая является подходящей для придания таблетке такой скорости распадаемости, при которой она распадается во рту за меньшее время, чем 60 секунд, где активное вещество присутствует в форме покрытых микрокристаллов или микрогранул. В патенте США 5225197 раскрывается другой фармацевтический состав, который может быть подходящим в качестве перорально распадающегося состава в настоящем изобретении. Это жевательная таблетка, включающая лекарственное средство, диспергированное в жевательной основе, такой как маннит, вместе с шипучей парой, такой как лимонная кислота - бикарбонат натрия.

Средства, которые по существу препятствует пероральному высвобождению миртазапина, имеют функцию, заключающуюся в предотвращении абсорбции миртазапина как в случае, когда речь идет о подъязычном или защечном составе. Хотя теоретически, например, может быть разработана соль миртазапина, которая могла бы предотвратить пероральную абсорбцию, предпочтительно, чтобы соединение, как таковое, оставалось неизменным, и средство, которое препятствует пероральному высвобождению, в действительности защищало бы миртазапин до тех пор, пока его не проглотят. Такие средства известны не только из публикаций, имеющих отношение к перорально распадающимся дозированным единицам, но также из публикаций, имеющих отношение к композициям пролонгированного высвобождения, таких как ЕР 318328. Подходящим средством является слой покрытия на активном агенте, который относится к такому типу, который обычно остается неповрежденным во рту и обычно растворяется, распадается (или который открывается иным способом), чтобы высвободить активное вещество, когда требуется. Хотя, в полном смысле слова, покрытия пролонгированного высвобождения не являются предпочтительными, принимая во внимание требуемую биоэквивалентность дозированных единиц в соответствии с настоящим изобретением, обычным таблеткам, специалист в данной области способен, не прибегая к чрезмерному экспериментированию, испытать такие покрытия на миртазапине и установить требуемое время высвобождения в желудке при помощи простого теста на растворение в кислой среде. Такие тесты описаны в вышеупомянутой ссылке Gennaro, глава 31.

Подходящие покрытия для активного вещества, среди других, описаны в вышеупомянутых публикациях, касающихся перорально распадающихся единичных дозированных лекарственных форм, ЕР 636364, патент США 5178876 и патент США 5464632. Так, ЕР 636364 касается нескольких, маскирующих (неприятный) вкус, композиций, которые с таким же успехом пригодны в качестве покрытий, препятствующих пероральному высвобождению миртазапина. Делается ссылка на способы и вещества, раскрытые в ЕР 636364, а не на повторение этого раскрытия полностью в описании. Эти покрытия могут представлять смеси, как подробно описано в указанном патенте. Предпочтительно составлять покрытие из только одного вещества, которое в соответствии с ЕР 636364 может быть гидроксипропилцеллюлозой, гидроксиэтилцеллюлозой, Eudragit® E100 (метиламиноэтил-метакрилат и нейтральные сложные эфиры метакриловой кислоты, доступные от Rohm Pharma GmbH) или гидроксипропилметилцеллюлозой. В патенте США 5178878 раскрываются подобные защитные материалы, включая другие материалы Eudragit®.

Следует иметь в виду, что единичные дозированные лекарственные формы согласно изобретению не требуют наличия нежелательно большого количества кислоты, которое обычно необходимо, если после контакта со слюной должно быть достигнуто значение рН от 2 до 3,5. По существу, для перорального раствора или суспензии согласно РСТ/ЕР 99/02277, чтобы предотвратить локальное анестезирующее действие, требуется низкий рН. В соответствии с настоящим изобретением средство, которое препятствует выделению миртазапина перорально, в то самое время может функционировать как маскировка неприятного вкуса, а также как защитный слой в случае местного анестезирующего действия.

Ввиду щелочной природы миртазапина, соединение, как было установлено, оказалось неожиданно подходящим для того, чтобы снабдить его полимерным покрытием, которое имеет закрытую структуру при нейтральном, слабо щелочном рН 7,4, обнаруженном во рту, и которое имеет более открытую структуру в среде высокой кислотности желудка, тем самым выделяя миртазапин по существу тем же путем, как стандартные таблетки. Такие полимеры, которые, как полагают, проявляют свое действие, претерпевая конформационное изменение в зависимости от рН, известны специалисту в данной области. Предпочтителен вышеупомянутый Eudragit®.

Как отмечалось выше, перорально распадающиеся единичные дозированные лекарственные формы часто включают небольшие частицы, микрочастицы или другое вещество в виде микрочастиц. Указанные частицы могут включать активный ингредиент. В таком случае частица сама по себе может функционировать, предотвращая пероральное выделение миртазапина, содержащегося в ней. Или же, что является предпочтительным в случае, когда речь идет о миртазапине, такие маленькие частицы покрывают активным веществом. Еще предпочтительнее, чтобы маленькие частицы представляли так называемые "non-pareils", которые известны в данной области как высоко однородные частицы сахара, имеющие четкую сферическую (подобную шарику) форму. В данной области известно использование таких non-pareils для нанесения на них лекарственных средств. Как указывалось выше, миртазапин, в свою очередь, предпочтительно покрывают полимером, таким как Eudragit®.

Суммируя, пероральная единичная дозированная лекарственная форма данного изобретения представляет новую комбинацию антидепрессанта, миртазапина, в единичной дозированной лекарственной форме перорально распадающегося типа. Единичная дозированная лекарственная форма, быстро распадающаяся после перорального введения, биоэквивалентна обычным таблеткам, но может привести к преимуществам в плане проявления побочных действий и начала действия (антидепрессанта). Следует иметь в виду, что начало действия антидепрессанта обычно не связано со временем распадаемости, поскольку начало действия обычно рассматривают, исходя из недель, в то время как таблетку дают ежедневно. Действие антидепрессанта можно определять несколькими путями, в основном при помощи шкалы оценки депрессии по Гамильтону, шкалы клинических глобальных наблюдений и/или шкалы оценок депрессии по Montgomery Asberg.

Кроме того, изобретение относится к использованию миртазапина для получения лекарственного средства для лечения депрессии, где лекарственное средство представляет единичную дозированную лекарственную форму вышеупомянутого перорально распадающегося типа и где, в основном, предотвращено высвобождение миртазапина перорально (во рту). Кроме того, изобретение относится к способу лечения, включающему введение пациенту-человеку, при необходимости такого лечения, по крайней мере одной единичной дозированной лекарственной формы вышеупомянутого перорально распадающегося типа, и где миртазапин, в основном, защищен от того, чтобы высвобождаться перорально. Во всех случаях предпочтительно, чтобы миртазапин не выделялся перорально в более чем 90% и наиболее предпочтительно не выделялся вообще. Единичная дозированная лекарственная форма предпочтительно включает миртазапин с нанесенным покрытием, как описано выше.

Изобретение дополнительно раскрывается, ссылаясь на нижеследующие примеры.

ПРИМЕР 1

Получают перорально распадающиеся таблетки, содержащие 30 мг миртазапина каждая, используя нижеследующие наполнители: маннит, кросповидон, бикарбонат натрия, лимонную кислоту, микрокристаллическую целлюлозу, аспартам, стеарат магния, корригент, инертные частицы - однородные по размеру частицы сферической формы из сахара (non-pareils), повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, Eudragit E100. На вышеуказанные частицы (non-pareils) наносят слой покрытия из миртазапина обычным способом. Затем эти покрытые миртазапином частицы покрывают слоем из Eudragit E100 способом, описанным в ЕР 636364. Затем полученные покрытые частицы объединяют с оставшимися наполнителями в шипучий состав в соответствии с примером 1 патента США 5178878.

ПРИМЕР 2

Испытание биоэквивалентности перорально распадающейся таблетки миртазапина в соответствии с примером 1, в сравнении с таблеткой, имеющейся на рынке, содержащей то же самое количество миртазапина (30 мг), которая известна под торговым названием Remeron®, после одного перорального введения в условиях голодания.

Метод: открытое, рандомизированное, с двумя лечениями, двумя периодами, двумя последовательностями перекрестное исследование.

Число субъектов: в испытании участвовали сорок субъектов (20 мужчин и 20 женщин), которые все завершили испытание. Сорок субъектов получили два лечения.

Лечение Т (испытание): однократная пероральная доза одной таблетки в соответствии с примером 1 в условиях голодания. С таблеткой воду не давали.

Лечение R (сравнение): однократная пероральная доза одной таблетки типа Remeron® (содержащая 30 мг миртазапина) в условиях голодания, за которой следует 200 мл не содержащей карбоната воды.

Продолжительность лечения: два приема однократной дозы, разделенные периодом промывки из по крайней мере двух недель.

Фармакокинетика: отбирали пробы крови на определение концентрации миртазапина перед дозой, 15, 30, 45, 60 и 90 минут и 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после введения миртазапина. Из индивидуальных кривых "концентрация в плазме в зависимости от времени" получают нижеследующие параметры: Смакс , tмакс, ППКtпослед (AUC0 -tlast), t1/2, перорально распадающаяся композиция, содержащая миртазапин, патент № 2261098 z и ППК0-((AUC0-перорально распадающаяся композиция, содержащая миртазапин, патент № 2261098 ). Из первичных параметров Смакс, ППК0 -tпослед и ППК0 - перорально распадающаяся композиция, содержащая миртазапин, патент № 2261098 рассчитывают параметрические оценки точки истинного отношения "тест/сравнение" с их 90% доверительными интервалами (мультипликативная модель), полученными из дисперсионного анализа. Параметры считают биоэквивалентными, если доверительный интервал 90% находится полностью в области принятия гипотезы (0,80-1,25). Для tмакс провели испытание классической гипотезы, используя анализ ANOVA.

Результаты: смотри таблицу 1.

Заключение: сравнительный состав и испытываемый состав являются биоэквивалентными в отношении максимальной концентрации, площади под кривой от нуля вплоть до времени последней измеряемой концентрации и площади под кривой от времени нуль вплоть до бесконечности.

ПРИМЕР 3

Испытание начала действия антидепрессанта, а также массы тела, сексуальных функций и других воздействий, связанных с миртазапином, как результат введения субъектам-людям с Главным Депрессивным Эпизодом (согласно критериям DSM-IV) единичной дозированной лекарственной формы в соответствии с изобретением. Субъектов оценивали с целью установления действия антидепрессанта в пределах первой и второй недели лечения. Последующие оценки делали раз в две недели.

Таблица 1
Результаты испытания биоэквивалентности
Параметр Оценка точки90% Д.И. Вывод
C макс1,0720,948-1,212 биоэквивалент
ППК0-tпослед1,103 1,052-1,156биоэквивалент
ППК0-перорально распадающаяся композиция, содержащая миртазапин, патент № 2261098 1,1011,049-1,156 биоэквивалент

Класс A61K31/55  содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол

производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическая композиция на основе 6-[(4-метил-i-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2н,10 н)-диона в качестве противоопухолевого средства -  патент 2523387 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
инъекционная лекарственная форма для лечения болезни паркинсона, способ ее приготовления и применение -  патент 2520758 (27.06.2014)
способ получения биоадгезивных компактированных матриц, которые могут быть использованы как таковые или для замедленного высвобождения активных веществ, и компактированные матрицы, полученные таким способом -  патент 2519224 (10.06.2014)
производные изохинолина, ингибирующие р38 киназу -  патент 2512318 (10.04.2014)
новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах -  патент 2509560 (20.03.2014)
феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний -  патент 2509077 (10.03.2014)
производное ацилтиомочевины или его соль, и его применение -  патент 2503664 (10.01.2014)
композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью -  патент 2490016 (20.08.2013)

Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки

способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты -  патент 2526803 (27.08.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
твердая кишечнорастворимая лекарственная форма с-пептида проинсулина для перорального применения (варианты) и способ ее получения (варианты) -  патент 2522897 (20.07.2014)
лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина -  патент 2521231 (27.06.2014)
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)

Класс A61K9/46 бурно выделяющие газ

Класс A61K9/50 микрокапсулы

концентрированная гидрогелевая микрокапсульная композиция и перевязочное средство из нее -  патент 2527331 (27.08.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в толуоле -  патент 2525158 (10.08.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в ацетоне -  патент 2523400 (20.07.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в альбумине человеческом сывороточном -  патент 2522254 (10.07.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2522222 (10.07.2014)
способ модификации оболочек полиэлектролитных капсул наночастицами магнетита -  патент 2522204 (10.07.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в бутиловом спирте -  патент 2517214 (27.05.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди -  патент 2514113 (27.04.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в полудане -  патент 2514111 (27.04.2014)
способ лечения крупного рогатого скота при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта -  патент 2514109 (27.04.2014)

Класс A61P25/24 антидепрессанты

9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин, обладающий антидепрессантным и противострессорным действием -  патент 2529817 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
терапевтические агенты 713 -  патент 2526055 (20.08.2014)
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
антидепрессант и способ его получения -  патент 2519759 (20.06.2014)
новые нутрицевтические композиции, содержащие экстракт stevia или компоненты экстракта stevia, и их применения -  патент 2519718 (20.06.2014)
модуляторы нмда-рецептора и их применения -  патент 2515615 (20.05.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической и ноотропной активностью -  патент 2507199 (20.02.2014)
4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойная и 4-(1-гидрокси-2-морфолиноциклогексил)бензойная кислоты, их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, обладающие анксиолитической активностью, и способ их получения -  патент 2505536 (27.01.2014)
Наверх