фармацевтическая композиция, обладающая анестезирующей активностью

Классы МПК:A61K31/381  содержащие пятичленные кольца
A61K9/08 растворы
A61P23/00 Анестезирующие средства
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Общество с ограниченной ответственностью "Фарм-Стом" (ООО"Фарм-Стом") (UA)
Приоритеты:
подача заявки:
2004-02-16
публикация патента:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтическим композициям, используемым в стоматологии при местной анестезии. Изобретение заключается в том, что фармацевтическая композиция содержит артикаина гидрохлорид и эпинефрина гидрохлорид, и вспомогательные вещества такие как метабисульфит натрия, натрия хлорид, и воду для инъекций, дополнительно содержит глицин и рН регулирующее вещество при определенном соотношении компонентов. Изобретение обеспечивает получение препарата, которое является стабильным, нетоксичным и не вызывает аллергических реакций, обладает ярко выраженной инфильтрационной и проводниковой анестезирующей активностью, хорошей тканевой переносимостью и способствующей ускоренному ранозаживлению в постоперационный период. 2 з.п. ф-лы.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая анестезирующей активностью, содержащая артикаин гидрохлорид и эпинефрин гидрохлорид и вспомогательные вещества, такие, как метабисульфит натрия, натрия хлорид и воду для инъекций, отличающаяся тем, что дополнительно содержит глицин и рН регулирующие вещества при следующем соотношении компонентов, г:

Артикаина гидрохлорид 38,0-42,0
Эпинефрина гидрохлорид 0,005-0,012
Метабисульфит натрия 0,25-0,55
Глицин 4,0-20,0
Натрия хлорид 0,36-0,8
рН Регулирующее вещество 8,5-12,5
Вода для инъекций До 1 л

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что имеет содержание компонентов, г:

Артикаина гидрохлорид 40,0
Эпинефрина гидрохлорид 0,01
Метабисульфит натрия 0,3
Глицин 8,0
Натрия хлорид 0,4
рН Регулирующее вещество 10,0
Вода для инъекций До 1 л

3. Фармацевтическая композиция по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что в качестве рН регулирующего вещества используют 1 М раствор кислоты хлористоводородной.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтическим композициям, используемым в стоматологии при местной анестезии.

Известен лекарственный препарат под названием «Ксилонор» [1], являющийся анестезирующим средством локально-регионального действия, выпускаемый компанией ЗАО «Всемирные системы здравоохранения» (WHS), Россия. Препарат выпускается в виде раствора для инъекций и содержит на одну карпулу 1,8 мл в качестве основного действующего вещества хлоргидрат лидокаина многогидратный 36 мг, тартрат норэпинефрина, выраженного в норадреналин основе 0,036 мг, эпинефрин основа 0,036 мг, хлористый натрий 11,70 мг, дисульфат калия (соответствующий в Sox2) 1,24 мг, эдетат натрия 0,45 мг, парагидроксибензоат метила 1,44 мг, парагидроксибензоат пропила 0,36 мг, соляная кислота 0,388 Мл, раствор гидроксида натрия в качестве рН регулирующего вещества рН 5,00±0,20 и воду для инъекций. Введенный в полость рта посредством локальной инфильтрационной анестезии лидокаин достигает пика своей концентрации в крови примерно через 10-15 минут после проведения инъекции. Анестезия наступает через 2-3 минуты и длится 90-120 минут на уровне мягких тканей и 5-10 минут на уровне пульпы. Период полувыведения длительный и составляет примерно 90 минут. Препарат является эффективным анестезирующим средством для любого вида классического вмешательства в стоматологии. Однако препарат имеет недостатки, к которым относятся длительный период полувыведения, различные аллергические реакции вследствие высокой системной токсичности, неблагоприятное действие на заживление раны вследствие невысокой тканевой переносимости.

Известна фармацевтическая композиция, применяемая в стоматологии, под названием «Септанест с адреналином», выпускаемый в виде раствора для инъекций [2]. Препарат содержит в карпуле 1,8 мл хлоргидрат артикаина 72,0 мг, тартрат адреналина: битартрат эпифедрина 0,033 мг, эпинефрина основа 0,18 мг и вспомогательные вещества, такие как хлористый натрий 2,88 мг, дисульфит натрия (метабисульфит натрия) 1,8 мг, эдетат натрия 1,8 мг, раствор гидроксида натрия в качесте рН регулирующего вещества до рН 6,0+0,2 и вода для инъекций 1,8 мл. Действие препарата достигает своего пика через 17 минут после инъекции, полувыведение составляет около 25 минут, что снижает его токсичность и уменьшает возможные аллергические реакции. Однако все же препарат может вызвать у отдельных пациентов серьезные аллергические реакции вследствие наличия в его составе эдетата натрия и большого количества дисульфита натрия. Кроме того, фармацевтическая композиция не обладает ярко выраженной инфильтрационной и проводниковой анестезирующей активностью.

Наиболее близким к заявляемой фармацевтической композиции является фармацевтическая композиция для инъекций, обладающая анестезирующей активностью, под названием «Ультракаин Д - С форте» на основе артикаина и эпинефрина [3]. Состав компонентов на 1 мл следующий: артикаина гидрохлорид 40 мг, эпинефрина гидрохлорид 12 мкг, вспомогательные вещества, такие как метабисульфит натрия 0,55 мг, натрия хлорид, вода для инъекций. Действие препарата «Ультракаин Д - С форте» начинается через 1-3 минуты, и продолжительность анестезии составляет 75 минут. Препарат в 2 раза сильнее лидокаина, в 6 раз сильнее новакаина и обладает высокой диффузионной способностью, малой токсичностью и небольшим сосудосуживающим действием, что более положительно влияет на ранозаживление, меньше проявляет побочных явлений вследствие отсутствия в его составе эдетата натрия. Период полувыведения составляет 25,3 минуты. К недостаткам препарата относится некоторая токсичность, возникающая в результате наличия в препарате сульфитов, все же вызывающих у отдельных пациентов серьезные аллергические реакции.

В основу изобретения поставлена задача создать такую фармацевтическую композицию, в которой путем использования основных компонентов и вспомогательных компонентов, взятых в определенном соотношении, а также благодаря введению дополнительного компонента достигается значительное снижение токсичности, повышение инфильтрационной и проводниковой анестезирующей активности, улучшение тканевой переносимости и ускорение ранозаживления.

Поставленная задача решается тем, что в известной фармацевтической композиции, обладающей анестезирующей активностью, содержащей артикаин и эпинефрин и вспомогательные вещества, такие как метабисульфит натрия, натрия хлорид, рН регулирующее вещество и воду для инъекций, согласно изобретению дополнительно содержится глицин при следующем соотношение компонентов, г:

Артикаина гидрохлорид38,0-42,0
Эпинефрина основа0,005-0,12
(в форме гидрохлорида)
Метабисульфит натрия 0,25-0,55
Глицин 4,0-20,0
Натрия хлорид 0,36-0,8
РН регулирующее вещество 8,5-12,5
Вода для инъекцийдо 1 л

Предпочтительно фармацевтическая композиция имеет содержание компонентов, г.:

Артикаина гидрохлорид 40,0
Эпинефрина основа 0,01
(в форме гидрохлорида)
Метабисульфит натрия 0,3
Глицин 8,0
Натрия хлорид 0,4
РН регулирующее вещество 10,0
Вода для инъекций до 1 л

Кроме того, в качестве рН регулирующего вещества используют 1 М раствор кислоты хлористоводородной.

В данной фармацевтической композиции в качестве активного вещества применяется артикаина гидрохлорид - анестетик амидного типа, относящийся к группе тиофенов. В тканях подвергается гидролизу и освобождает основание, обладающее липофильными свойствами, и легко проникающее через мембрану внутрь нервного волокна. Ионизируется и трансформируется в катион. Взаимодействуя с рецепторами, ингибирует вход ионов натрия в клетку в фазе деполиризации и блокирует проведение импульса по нервному волокну. Высокий процент звязывания с белками плазмы в артикаине сведетельствует, что 95% препарата достигает кровяного русла в виде фармакологически неактивного вещества и свидетельтсвует о низкой системной токсичности и высокой эффективности анестезии. В состав фармацевтической композиции входит вазоконстриктор - эпинефрин (в форме гидрохлорида), который, оказывая сосудосужающее действие, препятствует системной абсорбции артикаина и развитию его побочных действий, а также пролонгирует на более длительное время действие основного действующего вещества - артикаина до 360 минут.

Благодаря введению в фармацевтическую композицию такой аминокислоты, как глицин (аминоуксусная кислота), происходит усиление действия вазоконстриктора - эпинефрина и пролонгируется на более длительное время действие основного действующего вещества - артикаина. Глицин усиливает действие основного действующего вещества - артикаина, что позволяет применять самые малые дозы раствора препарата. Анестезия наступает через 0,5-3 минуты и длится не менее 75 минут. Кроме того, глицин в водных растворах артекаина с эпинефрином связывает ионы тяжелых металлов, которые присутствуют в метабисульфите натрия, инъекционной воде, исходном сырье, и таким образом глицин выполняет функцию комплексообразователя и способствует стабильности препарата в процессе хранения в течение двух лет. Глицин также укрепляет клетку, защищает, подпитывает ее в стрессовой ситуации, оказывает седативное действие, что является весьма важным при оперативном стаматологическом вмешательстве. Использование глицина замедляет прохождение артикаина в общей циркуляции и обеспечивает таким образом сохранение активной тканевой концентрации, что в свою очередь способствует хорошему ранозаживлению в постоперационный период. Кроме того, введение глицина позволяет снизить содержание в композиции такого стабилизатора (антиоксиданта), как метабисульфит натрия, что в свою очередь снижает содержание сульфитов. Как показывает медицинская практика, количество сульфитов в анестезирующем растворе должна быть минимальной, так как сульфиты могут вызвать аллергию и спровоцировать приступ бронхиальной астмы. Таким образом, введение глицина снижает риск возникновения аллергических реакций. В результате доклинических и клинических исследований установлено оптимальное количество содержания глицина в фармацевтической композиции, которое составляет 4,0-20,0 г на 1 л. Период полувыведения составляет 21,9 минуты. Низкая системная токсичность препарата обеспечивается благодаря тому, что глицин осуществляет связывание с белками плазмы (до 95%), а также за счет быстрого периода полувыведения. Это позволяет безопасно применять фармацевтическую композицию для детей, беременных женщин, кормящих матерей и лиц пожилого возраста. Стабильность готового препарата обеспечивается введением в состав композиции стабилизатора (антиоксиданта) - метабисульфита натрия в безопасной для пациентов дозе и комплексообразователя - глицина, а также доведением рН среды до определенного уровня путем введения в композицию рН регулирующего вещества, для чего используют 1 М раствор кислоты хлористоводородной в количестве 8,5-12,5 г на 1 л. Оптимальный уровень рН, при котором достигается максимальная стойкость фармацевтической композиции, определен в пределах 3,5-4,5.

Таким образом, получена стабильная и нетоксичная фармацевтическая композиция, обладающая ярко выраженной инфильтрационной и проводниковой анестезирующей активностью, хорошей тканевой переносимостью и способствующей ускоренному ранозаживлению.

Фармацевтическую композицию получают таким образом.

Пример 1.

Приготовление раствора проводят в стеклянном проградуированном реакторе вместимостью 30 л, снабженном якорной мешалкой. Охлажденную воду для инъекций с температурой 18°С подают в реактор, пропуская ее через стерилизующий фильтр, и насыщают фильтрованным азотом под давлением 0,003 МПа в течение 20 минут.

После этого вручную через загрузочный люк загружают метабисульфит натрия в количестве 0,01705 кг и предварительно прокаленный натрия хлорид в количестве 0,0108 кг и тщательно перемешивают в течение 10 минут. Затем добавляют в реактор 0,6 кг глицина и снова перемешивают раствор в течение 15 минут.

Затем в реактор через люк загружают 1,14 кг артикаина гидрохлорида и перемешивают до полного растворения в течение 15 минут.

После этого в отдельную емкость из стекла вместимостью 1 л заливают 900 мл воды для инъекций комнатной температуры, предварительно насыщенной азотом в реакторе, добавляют 0,255 кг 1 М раствор кислоты хлористоводородной и добавляют 0,00036 кг эпинефрина основы. Раствор перемешивают до полного растворения эпинефрина в течение 10 минут. Полученный раствор эпинефрина гидрохлорида количественно переносят в реактор, а затем содержимое реактора перемешивают в течение 10 минут. Проводят отбор пробы через люк и определят рН раствора, которое должно быть в пределах 3,5-4,5. Корректировку раствора по рН проводят 1 М раствором кислоты хлористоводородной до требуемых пределов.

По окончании корректировки рН раствора останавливают мешалку реактора и доводят его содержимое по метке до 25 л, добавляя воду для инъекций предварительно насыщенным азотом. При этом раствор перемешивают в течение 15 минут.

По окончании процесса приготовления раствора производят отбор пробы на анализ согласно методике постадийного контроля и определяют внешний вид раствора, рН раствора в пределах 3,5-4,5, содержание артикаина гидрохлорида в 1 мл раствора 0,038 г, содержание эпинефрина гидрохлорида от 0,000012 г, содержание метабисульфита натрия 0,00055 г, содержание глицина от 0,02 г.

При отклонении количественного содержания компонентов проводят корректировку концентрации раствора путем добавления расчетных количеств субстанции или воды для инъекций, предварительно насыщенной азотом.

Затем осуществляют стерилизующую фильтрацию раствора артикаина с эпинефрином. Раствор из реактора при помощи насоса подают на фильтры под давлением 0,10-0,12 МПа, пропускают через предварительный фильтр с размером пор 0,45 мкм и финишный стерилизующий фильтр с размером пор 0,2 мкм.

После этого отфильтрованный раствор артикаина с эпинефрином подают в стерильный сборник фильтрованного раствора.

Затем проводят наполнение карпул и их укупорку на специальном автомате для наполнения раствором и укупорки карпул CFV АА фирмы Н. STRUNCK+CO (ГФ-25) по 1,8 мл.

При приготовлении раствора и фильтрации все оборудование зачехляют от света и весь процесс проводят в асептических условиях, включая наполнение и укупорку карпул.

Пример 2.

Приготовление раствора проводят в стеклянном проградуированном реакторе вместимостью 30 л, снабженном якорной мешалкой. Охлажденную воду для инъекций с температурой 19°С подают в реактор, пропуская ее через стерилизующий фильтр, и насыщают фильтрованным азотом под давлением 0,003 МПа в течение 20 минут.

После этого вручную через загрузочный люк загружают метабисульфит натрия в количестве 0,0093 кг и предварительно прокаленный натрия хлорид в количестве 0,012 кг и тщательно перемешивают в течение 10 минут. Затем добавляют в реактор 0,24 кг глицина и снова перемешивают раствор в течение 15 минут.

Затем в реактор через люк загружают 1,2 кг артикаина гидрохлорида и перемешивают до полного растворения в течение 15 минут.

После этого в отдельную емкость из стекла вместимостью 1 л заливают 900 мл воды для инъекций комнатной температуры, предварительно насыщенной азотом в реакторе, добавляют 0,3 кг 1 М раствора кислоты хлористоводородной и добавляют 0,00003 кг эпинефрина основы. Раствор перемешивают до полного растворения эпинефрина в течение 10 минут. Полученный раствор эпинефрина гидрохлорида количественно переносят в реактор, а затем содержимое реактора перемешивают в течение 10 минут.

Проводят отбор пробы через люк и определят рН раствора, которое должно быть в пределах 3,5-4,5. Корректировку раствора по рН проводят 1 М раствором кислоты хлористоводородной до требуемых пределов.

По окончании корректировки рН раствора останавливают мешалку реактора и доводят его содержимое по метке до 25 л, добавляя воду для инъекций, предварительно насыщенную азотом. При этом раствор перемешивают в течение 15 минут.

По окончании процесса приготовления раствора производят отбор пробы на анализ согласно методике постадийного контроля и определяют внешний вид раствора, рН раствора в пределах 3,5-4,5, содержание артикаина гидрохлорида в 1 мл раствора 0,040 г, содержание эпинефрина гидрохлорида 0,000008 г, содержание метабисульфита натрия 0,0003 г, содержание глицина 0,008 г.

При отклонении количественного содержания компонентов проводят корректировку концентрации раствора путем добавления расчетных количеств субстанции или воды для инъекций, предварительно насыщенной азотом.

Затем осуществляют стерилизующую фильтрацию раствора артикаина с эпинефрином. Раствор из реактора при помощи насоса подают на фильтры под давлением 0,10-0,12 МПа, пропускают через предварительный фильтр с размером пор 0,45 мкм и финишный стерилизующий фильтр с размером пор 0,2 мкм.

После этого отфильтрованный раствор артикаина с эпинефрином подают в стерильный сборник фильтрованного раствора.

Затем проводят наполнение карпул и их укупорку на специальном автомате для наполнения раствором и укупорки карпул CFV АА фирмы Н.STRUNCK+CO (ГФ-25) по 1,8 мл.

При приготовлении раствора и фильтрации все оборудование зачехляют от света и весь процесс проводят в асептических условиях, включая наполнение и укупорку карпул.

Пример 3.

Приготовление раствора проводят в стеклянном проградуированном реакторе вместимостью 30 л, снабженном якорной мешалкой. Охлажденную воду для инъекций с температурой 20°С подают в реактор, пропуская ее через стерилизующий фильтр, и насыщают фильтрованным азотом под давлением 0,003 МПа в течение 20 минут.

После этого вручную через загрузочный люк загружают метабисульфит натрия в количестве 0,0775 кг и предварительно прокаленный натрия хлорид в количестве 0,024 кг и тщательно перемешивают в течение 10 минут. Затем добавляют в реактор 0,12 кг глицина и снова перемешивают раствор в течение 15 минут.

Затем в реактор через люк загружают 1,26 кг артикаина гидрохлорида и перемешивают до полного растворения в течение 15 минут.

После этого в отдельную емкость из стекла вместимостью 1 л заливают 900 мл воды для инъекций комнатной температуры, предварительно насыщенной азотом в реакторе, добавляют 0,375 кг 1 М раствора кислоты хлористоводородной и добавляют 0,000015 кг эпинефрина основы. Раствор перемешивают до полного растворения эпинефрина в течение 10 минут. Полученный раствор эпинефрина гидрохлорида количественно переносят в реактор, а затем содержимое реактора перемешивают в течение 10 минут. Проводят отбор пробы через люк и определят рН раствора, которое должно быть в пределах 3,5-4,5. Корректировку раствора по рН проводят 1 М раствором кислоты хлористоводородной до требуемых пределов.

По окончании корректировки рН раствора останавливают мешалку реактора и доводят его содержимое по метке до 25 л, добавляя воду для инъекций, предварительно насыщенную азотом. При этом раствор перемешивают в течение 15 минут.

По окончании процесса приготовления раствора производят отбор пробы на анализ согласно методике постадийного контроля и определяют внешний вид раствора, рН раствора в пределах 3,5-4,5, содержание артикаина гидрохлорида в 1 мл раствора 0,042 г, содержание эпинефрина гидрохлорида 0,000012 г, содержание метабисульфита натрия 0,00025 г, содержание глицина от 0,004 г.

При отклонении количественного содержания компонентов проводят корректировку концентрации раствора путем добавления расчетных количеств субстанции или воды для инъекций, предварительно насыщенной азотом.

Затем осуществляют стерилизующую фильтрацию раствора артикаина с эпинефрином. Раствор из реактора при помощи насоса подают на фильтры под давлением 0,10-0,12 МПа, пропускают через предварительный фильтр с размером пор 0,45 мкм и финишный стерилизующий фильтр с размером пор 0,2 мкм.

После этого отфильтрованный раствор артикаина с эпинефрином подают в стерильный сборник фильтрованного раствора.

Затем проводят наполнение карпул и их укупорку на специальном автомате для наполнения раствором и укупорки карпул CFV АА фирмы Н.STRUNCK+CO (ГФ-25) по 1,8 мл.

При приготовлении раствора и фильтрации все оборудование зачехляют от света и весь процесс проводят в асептических условиях, включая наполнение и укупорку карпул.

Полученный препарат обладает анестезирующей активностью и соответствует требованиям аналитической нормативной документации.

Таким образом, получают фармацевтическую композицию в виде лекарственного препарата артикаина с эпинефрином, которая является стабильной, менее токсичной и не вызывающей аллергических реакций фармацевтической композиции, обладающей ярко выраженной инфильтрационной и проводниковой анестезирующей активностью, хорошей тканевой переносимостью и способствующей ускоренному ранозаживлению.

Источники информации

1. Анестезирующий препарат «Ксилонор» компании ЗАО «Всемирные системы здравоохранения» (WHS), www.stomat.ru

2. Анестезирующий препарат «Септанест с адреналином», каталог фирмы «Septodont», 2003 г., с.127-128.

3. Анестезирующий препарат «Ультракаин Д-С форте» фармацевтической компании «Хехст Мерион Руссель», http://medi.ru/doc/f5644.htm

Класс A61K31/381  содержащие пятичленные кольца

новые лиганды g-квадруплексов на основе гетероаренантрацендионов, ингибирующие рост опухолевых клеток -  патент 2527459 (27.08.2014)
мультитаргетные ингибиторы опухолевого роста на основе линейных гетероаренантрацендионов -  патент 2527273 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения -  патент 2523890 (27.07.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
производные хиназолина, ингибирующие активность egfr -  патент 2505534 (27.01.2014)
(z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-r-фенил)-4-оксобут-2-еновые кислоты, обладающие анальгетической активностью -  патент 2503671 (10.01.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2503660 (10.01.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
4-триметиламмониобутираты в качестве ингибиторов срт2 -  патент 2502727 (27.12.2013)

Класс A61K9/08 растворы

стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
оздоровительная композиция для введения в форме капель и способ ее получения -  патент 2524656 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения -  патент 2524651 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста -  патент 2523566 (20.07.2014)

Класс A61P23/00 Анестезирующие средства

способ преперитонеальной блокады после герниопластики срединных послеоперационных вентральных грыж -  патент 2529412 (27.09.2014)
способ повышения эффективности и безопасности проведения ультрабыстрой опиоидной детоксикации -  патент 2524421 (27.07.2014)
способ определения уровня симпатической блокады при эпидуральной анестезии (анальгезии) -  патент 2521837 (10.07.2014)
способ обезболивания после грыжесечения паховым доступом при паховых грыжах -  патент 2521836 (10.07.2014)
способы уменьшения боли и устройства для доставки медикамента -  патент 2513219 (20.04.2014)
способ повышения эффективности эндохирургического лечения больных с острым билиарным панкреатитом -  патент 2510760 (10.04.2014)
устройство доставки для местного применения, содержащее две аэрозольные камеры -  патент 2508133 (27.02.2014)
2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии -  патент 2504538 (20.01.2014)
способ анестезии при операциях по поводу опухолей головы и шеи у детей -  патент 2504409 (20.01.2014)
способ комбинированной общей анестезии в сочетании с блокадой глубокого и поверхностного шейных сплетений при каротидной эндартерэктомии или резекции внутренней сонной артерии при патологической ее деформации -  патент 2493884 (27.09.2013)
Наверх