агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения на их основе

Классы МПК:C07D263/32 только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
C07D263/48 атомы азота, не входящие в нитрогруппы
C07D263/46 атомы серы
C07D413/04 связанные непосредственно
C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
A61K31/422  не конденсированные и содержащие другие гетероциклические кольца
A61K31/427  не конденсированные и содержащие другие гетероциклические кольца
A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):ТАКЕДА КЕМИКАЛ ИНДАСТРИЗ, ЛТД. (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2000-08-24
публикация патента:

Изобретение относится к новым производным оксазола формулы:

агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003

где R1 представляет (1) атом галогена, (2) азотсодержащую 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов азота в качестве составляющих кольцо атомов в дополнение к атомам углерода, и группу с конденсированными кольцами, включающую азотсодержащую 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота в качестве составляющих кольцо атомов в дополнение к атомам углерода, и бензольное кольцо, где азотсодержащая 5- или 6-членная гетероциклическая группа и группа с конденсированными кольцами может необязательно иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из (i) алифатической углеводородной группы, содержащей от 1 до 15 атомов углерода, (ii) С6-14 арильной группы и (iii) карбоксигруппы, которая может находиться в форме группы сложного С1-6 алкилового эфира, указанные выше заместители (i)-(iii) могут далее иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из (а) карбоксильной группы и (b) гидроксигруппы, (3) С1-10 алкилсульфанильную группу, которая может быть замещена гидроксигруппой, (4) гетероарилсульфанильную группу, выбранную из пиридилсульфанила, имидазолилсульфанила и пиримидилсульфанила, или (5) аминогруппу, которая может быть необязательно моно- или дизамещена заместителем (заместителями) из группы, состоящей из (i) C1-10 алкильной группы, которая может быть замещена гидроксигруппой, и (ii) C7-10 аралкильной группы, Аb представляет арилоксигруппу, которая замещена алкильной группой, и далее может быть замещена атомом галогена, С1-4 алкоксигруппой, C1-4 алкильной группой, гидроксигруппой или C1-6 алкилкарбонилоксигруппой; В представляет C6-14 арильную группу или тиенильную группу, каждая из которых может необязательно иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, C1-6 алкоксигруппы и C1-6 алкильной группы, которая может необязательно иметь от 1 до 3 атомов галогена; и Y представляет насыщенную алифатическую двухвалентную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 7 атомов углерода, или к его соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, активность которой выражается в промотировании продуцирования/секреции нейротрофина, и к способам профилактики и лечения на основе этих соединений. Технический результат - получение новых соединений и фармацевтической композиции на их основе в целях профилактики или лечения невропатии. 10 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл. агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003

агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003

Формула изобретения

1. Производное оксазола формулы

агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003

где R1 представляет

(1) атом галогена,

(2) азотсодержащую 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов азота в качестве составляющих кольцо атомов в дополнение к атомам углерода, и группу с конденсированными кольцами, включающую азотсодержащую 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота в качестве составляющих кольцо атомов в дополнение к атомам углерода, и бензольное кольцо, где азотсодержащая 5- или 6-членная гетероциклическая группа и группа с конденсированными кольцами может необязательно иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из

(i) алифатической углеводородной группы, содержащей от 1 до 15 атомов углерода,

(ii) С6-14 арильной группы и

(iii) карбоксигруппы, которая может находиться в форме группы сложного С1-6 алкилового эфира,

указанные выше заместители (i)-(iii) могут далее иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из

(a) карбоксильной группы и

(b) гидроксигруппы,

(3) C1-10 алкилсульфанильную группу, которая может быть замещена гидроксигруппой,

(4) гетероарилсульфанильную группу, выбранную из пиридилсульфанила, имидазолилсульфанила и пиримидилсульфанила, или

(5) аминогруппу, которая может быть необязательно моно- или дизамещена заместителем (заместителями) из группы, состоящей из

(i) C1-10 алкильной группы, которая может быть замещена гидроксигруппой, и

(ii) C7-10 аралкильной группы,

Ab представляет арилоксигруппу, которая замещена алкильной группой и далее может быть замещена атомом галогена, C1-4 алкоксигруппой, C1-4 алкильной группой, гидроксигруппой или C1-6 алкилкарбонилоксигруппой;

В представляет С6-14 арильную группу или тиенильную группу, каждая из которых может необязательно иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, C1-6 алкоксигруппы и C1-6 алкильной группы, которая может необязательно иметь от 1 до 3 атомов галогена; и

Y представляет насыщенную алифатическую двухвалентную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 7 атомов углерода,

или его соль.

2. Соединение по п.1, где Ab представляет арилоксигруппу, которая замещена алкильной группой.

3. Соединение по п.1, где R1 представляет азотсодержащую 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов азота в качестве составляющих кольцо атомов в дополнение к атомам углерода, которая может необязательно иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из

(i) алифатической углеводородной группы, содержащей от 1 до 15 атомов углерода,

(ii) С 6-14 арильной группы и

(iii) карбоксигруппы, которая может находиться в форме группы сложного С1-6 алкилового эфира,

указанные выше заместители (i)-(iii) могут далее иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из

(a) карбоксильной группы и

(b) гидроксигруппы.

4. Соединение по п.1, где R1 представляет имидазолильную группу, которая может необязательно иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из

(i) алифатической углеводородной группы, содержащей от 1 до 15 атомов углерода,

(ii) С 6-14 арильной группы и

(iii) карбоксигруппы, которая может находиться в форме группы сложного С1-6 алкилового эфира,

указанные выше заместители (i)-(iii) могут далее иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из

(a) карбоксильной группы и

(b) гидроксигруппы.

5. Соединение по п.4, где R1 представляет имидазолильную группу, которая может быть необязательно замещена C1-10 алкилом.

6. Соединение по п.1, где В представляет фенильную группу, которая может быть необязательно иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, C1-6 алкоксигруппы и C1-6 алкильной группы, которая может необязательно иметь от 1 до 3 атомов галогена.

7. Соединение по п.6, где В представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена.

8. Соединение по п.7, где Y представляет C1-4 насыщенную алифатическую двухвалентную группу с прямой или разветвленной цепью.

9. Фармацевтическая композиция, активность которой выражается в промотировании продуцирования/секреции нейротрофина, которая включает производное оксазола или его соль по п.1.

10. Композиция по п.9, которая представляет профилактический/терапевтический агент для лечения невропатии.

11. Композиция по п.9, которая представляет профилактический/терапевтический агент для лечения периферической невропатии.

12. 4-(4-Хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазол или его соль.

13. Кристалл 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазола или его соли.

14. 4-(4-Хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(3-метилфенокси)пропил]оксазол или его соль.

15. Кристалл 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(3-метилфенокси)пропил]оксазола или его соли.

16. 5-[3-(4-Хлор-2-метилфенокси)пропил]-4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазол или его соль.

17. Кристалл 5-[3-(4-хлор-2-метилфенокси)пропил]-4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазола или его соли.

18. Способ промотирования продуцирования/секреции нейротрофина у нуждающегося в этом млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества производного оксазола формулы

агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003

где R1, Аb, В и Y определены в п.1,

или его соли.

19. Способ профилактики или лечения невропатии у нуждающегося в этом млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества производного оксазола формулы

агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003

где R1, Аb, В и Y определены в п.1,

или его соли.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к агенту, промотирующему продуцирование/секрецию нейротрофина, который включает производное азола или его соль, и используется для лечения или профилактики невропатии и т.п., и к новым производным тиазола и производным оксазола, обладающим активностью промотирования продуцирования/секреции нейротрофина.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Нейротрофин представляет собой общий термин, обозначающий семейства генов факторов роста нервов (NGF), означающий белки, которые играют важную роль в дифференциации и функциональном гомеостазе клеток центральной и периферической нервной системы в образовании синапса и регенерации или восстановлении поврежденных нервных клеток. Дополнением к NGF, до сих пор открытому у млекопитающих, являются нейротрофический фактор, полученный из мозга (BDNF), нейротрофин-3 (NT-3) и нейротрофин-4/5 (NT-4/5) (хотя нейротрофин-6 (NT-6) был обнаружен у рыб, неизвестно, существует ли он также и у млекопитающих). Хотя они аналогичны по строению и физиологической активности, известно, что они отличаются по специфичности к соответствующим нейронам. С другой стороны, TrkA, TrkB и TrkC, которые представляют trk семейство генных продуктов, были идентифицированы как рецепторы нейротрофина. NGF обладает высоким сродством к TrkA, BDNF и NT-4/5 обладают высоким сродством к TrkB, и NT-3 обладает высоким сродством к TrkC. Считают, что такие сложные воздействия нейротрофинов на нервную систему являются результатом функций, распределения и механизмов регулирования экспрессии, в которых участвуют нейротрофины и их рецепторы.

Возможность клинического применения нейротрофинов была предложена на основании разнообразия их воздействий на нервную систему. Действительно, в эксперименте на животных было обнаружено, что NGF, после внутричерепного введения улучшает память и способность к обучению, а также предотвращает гибель нейронов, связанную с ишемией мозга (Brain Res., vol.293. p.305 (1985); Science, vol.5 235, p.214 (1986); Proc. Natl. Acad. Sci. USA. vol.83. p.9231 (1986); и т.д.). Кроме того, Lans Olsson с сотрудниками подтвердили, что прямая инъекция NGF в мозг пациентов с болезнью Алцгеймера приводит к ослаблению симптомов деменции (1991 Symposium on Alzheimer's Disease). Кроме того, пациенты с диабетической невропатией демонстрируют пониженные уровни NGF в сыворотке, и в экспериментах на животных патология диабетической невропатии уменьшается при введении NGF (Acta Neurol. Scand., vol.81, p.402 (1990); Brain Res., vol.634. p.7 (1994)), и на этом основании и на основании других открытий NGF рассматривается как агент, эффективно действующий на заболевания периферической нервной системы, а также на заболевания центральной нервной системы. С другой стороны известно, что если у крысы поражен седалищный нерв, клетки Шванна кратковременно синтезируют и секретируют NGF, a после этого в течение длительного времени синтезируют и секретируют BDNF (J. Cell Biol., vol.119, p.45 (1992)). Кроме того, известно, что внутримышечное введение BDNF неустойчивым мышам, у которых генетически развивается дегенерация двигательных нервов, предотвращает дегенерацию нервов Neurology, 50 (43) А 246 (1998)), что свидетельствует о защитном действии в отношении дегенерации двигательных нервов и гибели нервных клеток у крыс (40th Meeting of the Japanese Neurochemical Society, 238 (1997); 15th Meeting of the International Society for Neurochemistry, S85 (1995)), и что это свидетельствует о защитном действии в отношении двигательных функций и сенсорных нервных клеток в модели невропатии, вызванной акриламидом (60th Meeting of the Japanese Pharmacological Society, P-532, 1996).

В свете этих открытий NGF в настоящее время подвергается клиническим исследованиям в качестве терапевтического агента при периферической невропатии, вызываемой химиотерапией при раковых заболеваниях, или сахарным диабетом (Genentech), и BDNF исследуют в качестве терапевтического агента при дегенеративных заболеваниях нервов или при амиотропном латеральном склерозе (ALS) (Sumitomo Pharmaceutical, Regeneron).

Однако каждый из этих нейротрофинов представляет собой макромолокулярный белок с молекулярным весом 10000 или более, и также известно, что использование этих нейротрофинов в качестве терапевтических агентов может создать проблемы, такие как ограниченность способов введения и проблемы безопасности. Поэтому большое значение имеет поиск низкомолекулярных соединений, способных промотировать продуцирование/секрецию нейротрофинов в специфических тканях, для создания профилактических/терапевтических агентов для лечения заболеваний центральной нервной системы или периферической нервной системы. Известные до настоящего времени низкомолекулярные соединения, которые обладают активностью промотирования продуцирования/секреции NGF, включают производные катехола (Furukawa, Y., J. Biol. Chem., vol.261. p.6039 (1986); JP Kokai S63-83020; JP Kokai S63-156751; JP Kokai H02-53767; JP Kokai H02-104568; JP Kokai H02-149561; JP Kokai H03-99046; JP Kokai H03-83921; JP Kokai H03-86853; JP Kokai H05-32646), производные хинона (JP Kokai H03-81218; JP Kokai H04-330010; JP Kokai H07-285912), производные глутаминовой кислоты (JP Kokai H07-228561), производные ненасыщенных жирных кислот (JP Kokai H08-143454), производные эйдесмана (JP Kokai H08-73395), производные оксазола с конденсированными кольцами (JP Kokai H08-175992), производные карбазола (JP Kokai H08-169879), производные индола (JP Kokai H07-118152; JP Kokai H08-239362) и производные терпена, полученные из природных продуктов (JP Kokai H07-149633; JP Kokai H08-319289). Однако их активности недостаточно удовлетворительны, и необходимы более эффективные соединения. Известно также, что летеприним (NeuroTherapeutics, USA), который является производным пурина, промотирует внутричерепное продуцирование нейротрофина в моделях на животных.

Между тем, некоторые соединения формулы (I) или их соли, раскрытые далее, в которых Х представляет О и которые являются активными ингредиентами настоящего изобретения, раскрыты в JP Kokai H09-323983 (WO97/36882), и, следовательно, уже известны. Однако до сих пор не известна активность промотирования продуцирования/секреции нейротрофина этих соединений.

Целью настоящего изобретения является создание агентов, промотирующих продуцирование/секрецию нейротрофина, которые можно использовать для профилактики или лечения диабетической невропатии, других типов периферической невропатии, вызванных химиотерапией при раковых заболеваниях, диабетической кардиомиопатией, дегенеративными заболеваниями нервов, амиопатическим латеральным склерозом, рассеянным склерозом, болезнью Алцгеймера, болезнью Паркинсона, хореей Хантингтона, депрессией, воспалительными заболеваниями кишечника и т.д.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы изобретения обнаружили, что специфический класс производных азола или их солей обладает превосходной активностью, промотирующей продуцирование/секрецию нейротрофина, и в результате дальнейших исследований завершили настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к:

(1) агенту, промотирующему продуцирование/секрецию нейротрофина, который включает производное азола формулы:

агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003

где R1 представляет атом галогена, гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена, гидроксигруппу, которая может быть необязательно замещена, тиольную группу, которая может быть необязательно замещена, или аминогруппу, которая может быть необязательно замещена; А представляет ацильную группу, которая может быть необязательно замещена, гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена, гидроксигруппу, которая может быть необязательно замещена, или карбоксильную группу, которая может быть необязательно этерифицирована или амидирована; В представляет ароматическую группу, которая может быть необязательно замещена; Х представляет атом кислорода, атом серы или атом азота, которые могут быть необязательно замещены; и Y представляет двухвалентную углеводородную группу или гетероциклическую группу, или его соль;

(2) агенту, промотирующему продуцирование/секрецию нейротрофина, который включает пролекарственную форму производного азола или его соли, как указано выше в (1);

(3) агенту в соответствии с (1), где R1 представляет азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена;

(4) агенту в соответствии с (1), где R1 представляет ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена;

(5) агенту в соответствии с (1), где R1 представляет азотсодержащую 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена;

(6) агенту в соответствии с (1), где R1 представляет имидазолильную группу, которая может быть необязательно замещена;

(7) агенту в соответствии с (1), где А представляет гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена, или гидроксильную группу, которая может быть необязательно замещена;

(8) агенту в соответствии с (1), где А представляет арилоксигруппу, которая может быть необязательно замещена;

(9) агенту в соответствии с (1), где А представляет феноксигруппу, замещенную алкильной группой, которая может быть необязательно замещена;

(10) агенту в соответствии с (1), где В представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена;

(11) агенту в соответствии с (1), где Y представляет двухвалентную алифатическую углеводородную группу;

(12) агенту в соответствии с (1), где Х представляет -O-;

(13) агенту в соответствии с (1), где Х представляет -S-;

(14) агенту в соответствии с (1), где Х представляет -NR4-, где R4 представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может быть необязательно замещена, ацильную группу, которая может быть необязательно замещена, или гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена;

(15) агенту в соответствии с (1), где производное азола представляет 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанол, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолбутанол, 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(1-имидазолил)пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазол, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпентанол, 4-(4-хлорфенил)-5-[4-(1-имидазолил)бутил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазол, 3-[3-[4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолил]пропил]-1-метил-2,4-имидазолидиндион, 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазол, 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(3-метоксифенокси)пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазол, 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(4-метоксифенокси)-пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазол или 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазол;

(16) агенту в соответствии с (1), который представляет профилактический/терапевтический агент для лечения невропатии;

(17) агенту в соответствии с (1), который представляет профилактический/терапевтический агент для лечения периферической невропатии;

(18) производному тиазола формулы:

агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003

где R1a представляет гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена; А представляет ацильную группу, которая может быть необязательно замещена, гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена, гидроксигруппу, которая может быть необязательно замещена, или карбоксильную группу, которая может быть необязательно этерифицирована или амидирована; В представляет ароматическую группу, которая может быть необязательно замещена; и Y представляет двухвалентную углеводородную группу или гетероциклическую группу, или их соль;

(19) пролекарственной форме производного тиазола или его соли, как определено выше (18);

(20) соединению в соответствии с (18), где R1a представляет азотсодержащую 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена;

(21) соединению в соответствии с (18), где R 1a представляет имидазолильную группу, которая может быть необязательно замещена;

(22) соединению в соответствии с (18), где А представляет арилоксигруппу, которая может быть необязательно замещена;

(23) соединению в соответствии с (18), где В представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена;

(24) соединению в соответствии с (18), где Y представляет двухвалентную алифатическую углеводородную группу;

(25) фармацевтической композиции, которая включает производное тиазола или его соль в соответствии с (18);

(26) композиции в соответствии с (25), которая представляет агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина;

(27) композиции в соответствии с (25), которая представляет профилактический/терапевтический агент для лечения невропатии;

(28) композиции в соответствии с (25), которая представляет профилактический/терапевтический агент для лечения периферической невропатии;

(29) производному оксазола формулы:

агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003

где R1 представляет атом галогена, гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена, гидроксигруппу, которая может быть необязательно замещена, тиольную группу, которая может быть необязательно замещена, или аминогруппу, которая может быть необязательно замещена; Аb представляет арилоксигруппу, которая замещена алкильной группой, и может, кроме того, быть еще замещена; В представляет ароматическую группу, которая может быть необязательно замещена; и Y представляет двухвалентную углеводородную группу или гетероциклическую группу, или его соль;

(30) соединению в соответствии с (29), где Аb представляет арилоксигруппу, которая замещена алкильной группой;

(31) пролекарственной форме производного оксазола или его соли в соответствии с (29);

(32) соединению в соответствии с (29), где R 1 представляет азотсодержащую 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена;

(33) соединению в соответствии с (29), где R1 представляет имидазолильную группу, которая может быть необязательно замещена;

(34) соединению в соответствии с (33), где R1 представляет имидазолильную группу, которая может быть необязательно замещена C1-10 алкилом;

(35) соединению в соответствии с (29), где В представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена;

(36) соединению в соответствии с (35), где В представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена галогенами;

(37) соединению в соответствии с (29), где Y представляет двухвалентную алифатическую углеводородную группу;

(38) соединение в соответствии с (37), где Y представляет двухвалентную C1-4 алифатическую углеводородную группу;

(39) фармацевтической композиции, которая включает производное оксазола или его соль в соответствии с (29);

(40) композиции в соответствии с (39), которая представляет агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина;

(41) композиции в соответствии с (39), которая представляет профилактический/терапевтический агент для лечения невропатии;

(42) композиции в соответствии с (39), которая представляет профилактический/терапевтический агент для лечения периферической невропатии;

(43) 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазолу или его соли;

(44) кристаллу 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазола или его соли;

(45) 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(3-метилфенокси)пропил]оксазолу или его соли;

(46) кристаллу 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(3-метилфенокси)пропил]оксазола или его соли;

(47) 5-[3-(4-хлор-2-метилфенокси)пропил]-4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазолу или его соли;

(48) кристаллу 5-[3-(4-хлор-2-метилфенокси)пропил]-4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазола или его соли;

(49) способу промотирования продуцирования/секреции нейротрофина у нуждающегося в этом млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества производного азола или его соли в соответствии с (1);

(50) способу промотирования продуцирования/секреции нейротрофина у нуждающегося в этом млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества производного тиазола или его соли в соответствии с (18);

(51) способу промотирования продуцирования/секреции нейротрофина у нуждающегося в этом млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества производного оксазола или его соли в соответствии с (29);

(52) способу профилактики или лечения невропатии у нуждающегося в этом млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества производного тиазола или его соли в соответствии с (18);

(53) способу профилактики или лечения невропатии у нуждающегося в этом млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества производного оксазола или его соли в соответствии с (29);

(54) применению производного азола или его соли в соответствии с (1) для получения агента, промотирующего продуцирование/секрецию нейротрофина;

(55) применению производного тиазола или его соли в соответствии с (18) для получения агента, промотирующего продуцирование/секрецию нейротрофина;

(56) применению производного оксазола или его соли в соответствии с (29) для получения агента, промотирующего продуцирование/секрецию нейротрофина;

(57) применению производного тиазола или его соли в соответствии с (18) для получения фармацевтического препарата для профилактики или лечения невропатии;

(58) применению производного оксазола или его соли в соответствии с (29) для получения фармацевтического препарата для профилактики или лечения невропатии.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

ФИГ.1 представляет дифракционную картину рентгеновских лучей кристаллов, полученных в примере 122.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЙ ВАРИАНТ ОСУЩУСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В представленной выше формуле (I) соответствующие заместители определены следующим образом:

1) Гетероциклическая группа (R1, А)

Гетероциклическая группа, которая может быть необязательно замещена, для R1 или А включает 5- или 6-членные кольца, содержащие от 1 до 4 атомов, каждый из которых выбран из атомов азота, кислорода и серы, в качестве составляющих кольцо атомов в дополнение к атомам углерода, и конденсированные кольца, полученные из них. В качестве конденсированных колец можно указать конденсированные кольца, включающие такое 5- или 6-членное, кольцо и 6-членное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота или бензольное кольцо, или 5-членное кольцо, содержащее один атом серы.

Конкретные примеры гетероциклической группы включают ароматические гетероциклические группы, такие как пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил), пиразинил (например, 2-пиразинил), пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил), имидазолил (например, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил), изоксазолил, изотиазолил, тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), 1,2,4-оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазол-5-ил), 1,2,4-триазолил (например, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3-ил), 1,2,3-триазолил (например, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,3-триазол-4-ил), тетразолил (например, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил), бензимидазолил (например, бензимидазол-1-ил, бензимидазол-2-ил), индолил (например, индол-1-ил, индол-3-ил), 1H-индазолил (например, 1H-индазол-1-ил), 1H-пирроло[2,3-b]пиразинил (например, 1H-пирроло[2,3-b]пиразин-1-ил), 1H-пирроло[2,3-b]пиридил (например, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил), 1H-имидазо[4,5-b]пиридил (например, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил), 1H-имидазо[4,5-c]пиридил (например, 1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил), 1H-имидазо[4,5-b]пиразинил (например, 1H-имидазо[4,5-b]пиразин-1-ил), бензотриазолил и т.д.; и неароматические гетероциклические группы, такие как пирролидинил (например, 1-пирролидинил), пиперидил (например, 1-пиперидил), морфолинил (например, морфолин-4-ил), тиоморфолинил (например, тиоморфолин-4-ил), пиперазинил (например, 1-пиперазинил), гексаметилениминил (например, гексаметиленимин-1-ил), оксазолидинил (например, оксазолидин-3-ил), тиазолидинил (например, тиазолидин-3-ил, тиазолидин-2-ил), имидазолидинил (например, имидазолидин-3-ил), имидазолинил (например, имидазолин-1-ил, имидазолин-2-ил), оксазолинил (например, оксазолин-2-ил), тиазолинил (например, тиазолин-2-ил), оксазинил (например, оксазин-2-ил), и т.д., предпочтительны азолильные группы (например, пирролил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, тиазолил, оксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-триазолил, тетразолил), группы азолинила (например, имидазолинил, оксазолинил, тиазолинил) и азолидинил (например, пирролидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил).

1-1) Заместители у гетероциклической группы

Гетероциклическая группа для R1 или А может содержать от 1 до 3 заместителей в подходящих для введения заместителей положениях. Примеры заместителей включают алифатические углеводородные группы, алициклические углеводородные группы, арильные группы, ароматические гетероциклические группы, неароматические гетероциклические группы, атомы галогенов, нитрогруппу, аминогруппу, которая может быть необязательно замещена, ацильную группу, которая может быть необязательно замещена, гидроксигруппу, которая может быть необязательно замещена, тиольную группу, которая может быть необязательно замещена, карбоксигруппу, которая может быть необязательно этерифицирована или амидирована, и оксогруппу.

В качестве указанных оксозамещенных гетероциклических групп можно указать, например, группы азолидинила, замещенные одной или двумя оксогруппами. Типичными примерами являются 2-оксоимидазолидинил (например, 2-оксоимидазолидин-1-ил), 2,4-диоксоимидазолидинил (например, 2,4-диоксоимидазолидин-3-ил), 2,4-диоксооксазолидинил (например, 2,4-диоксооксазолидин-3-ил) и 2,4-диоксодиазолидинил (например, 2,4-диоксодиазолидин-3-ил).

Указанные алифатические углеводородные группы включают разветвленные или неразветвленные алифатические углеводородные группы, содержащие от 1 до 15 атомов углерода, например, алкильные группы, алкенильные группы, алкинильные группы, и т.п.

Предпочтительными примерами алкильных групп служат C1-10 алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, нео-пентил, трет-пентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2,-диметилбутил, 3,3- диметилбутил, 2-этилбутил, гептил, октил, нонил и децил.

Предпочтительными примерами алкенильных групп являются С2-10 алкенильные группы, такие как винил, аллил, изопропенил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил.

Предпочтительными примерами алкинильных групп являются C2-10 алкинильные группы, такие как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил.

Указанные алициклические углеводородные группы включают насыщенные или ненасыщенные алициклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 12 атомов углерода, такие как циклоалкильные группы, циклоалкенильные группы и циклоалкадиенильные группы.

Предпочтительными примерами циклоалкильных групп являются С3-10 циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[3.2.2]нонил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[4.2.1]нонил и бицикло[4.3.1]децил.

Предпочтительными примерами циклоалкенильных групп являются С3-10 циклоалкенильные группы, такие как 2-циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил и 3-циклогексен-1-ил.

Предпочтительными примерами циклоалкадиенильных групп являются С4-10 циклоалкадиенильные группы, такие как 2.4-циклопентадиен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил и 2,5-циклогексадиен-1-ил.

Термин "арильная группа" относится к моноциклической или конденсированной полициклической ароматической углеводородной группе, и предпочтительные примеры ее включают С6-14 арильные группы, такие как фенил, нафтил, антрил, фенантрил и аценафтиленил. Среди них предпочтительными являются фенил, 1-нафтил, 2-нафтил.

Предпочтительные примеры ароматических гетероциклических групп включают ароматические моноциклические гетероциклические группы, такие как фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, и т.д.; ароматические конденсированные гетероциклические группы, такие как бензофуранил, изобензофуранил, бензо[b]тиенил, индолил, изоиндолил, 1H-индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, 1,2-бензизоксазолил, бензотиазолил, 1,2-бензизотиазолил, 1H-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазилинил, нафтиридинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003-карболинил, агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003-каболинил, агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003-карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатиинил, тиантренил, фенантридинил, фенатролинил, индолидинил, пирроло[1,2-b]-пиридазинил, пиразоло[1,5-а]пиридил, имидазо-[1,2-а]пиридил, имидазо[1,5-а]пиридил, имидазо[1,2-b]-пиридазинил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридил и 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазинил и т.д.

Предпочтительные примеры неароматических гетероциклических групп включают оксиранил, азетидинил, оксэтанил, тиэтанил, тетрагидрофурил, тиоланил, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил и пирролидинил.

Примеры атомов галогенов включают фтор, хлор, бром и йод. Наиболее предпочтительны фтор и хлор.

Примеры аминогруппы, которая может быть необязательно замещена, включают аминогруппу (-NH2 группу), которая может быть моно- или ди-замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-10 алкильных групп, которые могут быть замещены гидрокси, С 2-10 алкенильных групп, С3-10 циклоалкильных групп, C1-10 ацильных групп (например, формила, C 1-9 алкилкарбонила), С6-12 ароматических групп (например, C6-12 арильных групп, таких как фенил), C7-10 аралкильных групп (например, бензила). Конкретные примеры замещенной аминогруппы включают метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, дибутиламино, диаллиламино, циклогексиламино, ацетиламино, пропиониламино, бензоиламино, фениламино, N-метил-N-фениламино, N-метил-N-бензиламино, N-метил-N-гидроксиэтиламино.

Примеры ацильных групп в ацильных группах, которые могут быть необязательно замещены, включают C1-13 ацильные группы, особенно формил и группы, полученные в результате связывания C1-10 алкильной группы, С3-10 циклоалкильной группы, C2-10 алкенильной группы, С3-10 циклоалкенильной группы или С6-12 ароматической группы (например, C 6-12 арильной группы, такой как фенил) с карбонильной группой (например, C1-10 алкилкарбонильными группами, такими как ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, гептаноил, октаноил; С3-10 циклоалкилкарбонильными группами, такими как циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил и циклогептанкарбонил; С2-10 алкенилкарбонильными группами, такими как кротонил; С3-10 циклоалкенилкарбонильными группами, такими как 2-циклогексенкарбонил;

и C6-12 арилкарбонильными группами, такими как бензоил, никотиноил); фосфоногруппы и т.д. Примеры заместителей у замещенных ацильных групп включают C1-3 алкильные группы, C1-3 алкоксигруппы, галогены (например, хлор, фтор, бром), нитро, гидрокси, амино.

Что касается гидроксигруппы, которая может быть необязательно замещена, примеры замещенной гидрокси группы включают алкоксигруппы, которые могут быть необязательно замещены галогенированной C1-6 алкилкарбониламино (например, трифторацетиламино); алкенилоксигруппы; аралкилоксигруппы; ацилоксигруппы; арилоксигруппы; алкилсульфонилоксигруппы; арилсульфонилоксигруппы; инданилоксигруппы; тетрагидронафталиноксигруппы, которые могут быть замещены 1-4 C1-4 алкилами (например, метилом).

Предпочтительными примерами алкоксигруппы являются C 1-10 алкоксигруппы, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси, гептилокси, нонилокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси.

Предпочтительными примерами алкенилокси группы являются С 2-10 алкенилоксигруппы, такие как аллилокси, кротилокси, 2-пентенилокси, 3-гексенилокси, 2-циклопентенилметокси, 2-циклогексенилметокси.

Предпочтительными примерами аралкилокси группы являются С7-10 аралкилоксигруппы, такие как фенил-С1-4 алкилоксигруппы (например, бензилокси, фенэтилокси).

Предпочтительными примерами ацилоксигруппы являются C 2-13 ацилоксигруппы, более предпочтительно C2-4 алканоилоксигруппы (например, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси).

Предпочтительными примерами арилоксигруппы являются C6-14 арилоксигруппы, такие как фенокси, нафтилокси. Указанные арилоксигруппы (предпочтительно фенокси) могут содержать от 1 до 3 (предпочтительно от 1 до 2) заместителей. Примеры таких заместителей включают галогены (например, хлор, фтор, бром), необязательно галогенированные C1-4 алкоксигруппы (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, трифторметокси); C1-4 алкильные группы (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил), которые могут быть замещены гидрокси, карбокси, C1-6 алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом или циано; циано; карбокси; гидрокси; С 6-10 арилокси (например, фенокси); C1-6 алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил); C1-6 алкилсульфанил (например, метилсульфанил); C1-6 алкилкарбонилокси (например, ацетилокси). В качестве замещенных арилоксигрупп можно указать 2-, 3- или 4-хлорфенокси; 2-, 3- или 4-метоксифенокси; 2-, 3- или 4-метилфенокси; 2-, 3- или 4-цианофенокси; 2-, 3- или 4-гидроксифенокси.

Предпочтительными примерами алкилсульфонилокси групп являются C1-10 алкилсульфонилоксигруппы, такие как метилсульфонилокси и этилсульфонилокси.

Предпочтительными примерами арилсульфонилоксигруппы являются С6-12 арилсульфонилоксигруппы (указанные арилсульфонилоксигруппы могут быть замещены C1-6 алкилом, таким как метил), такие как фенилсульфонилокси и 4-метилфенилсульфонилокси.

Что касается тиольной группы, которая может быть необязательно замещена (меркаптогруппы, которая может быть необязательно замещена), то примеры замещенной тиольной группы включают алкилсульфанильные группы, которые могут быть замещены гидрокси, арилсульфанильные группы, гетероарилсульфанильные группы, аралкилсульфанильные группы, гетероарилалкилсульфанильные группы и ацилсульфанильные группы.

Предпочтительными примерами алкилсульфанильных групп являются C1-10 алкилсульфанильные группы (например, метилсульфанил, этилсульфанил, пропилсульфанил, изопропилсульфанил, бутилсульфанил, изобутилсульфанил, втор-бутилсульфанил, трет-бутилсульфанил, пентилсульфанил, изопентилсульфанил, неопентилсульфанил, гексилсульфанил, гептилсульфанил, нонилсульфанил, циклобутилсульфанил, циклопентилсульфанил, циклогексилсульфанил).

Предпочтительными примерами арилсульфанильных групп являются С6-14 арилсульфанильные группы, которые могут быть необязательно замещены C1-6 алкильной группой, такие как фенилсульфанил, нафтилсульфанил и 4-метилфенилсульфанил.

Примеры гетероарилсульфанильных групп включают тиольную группу, замещенную указанными выше ароматическими гетероциклическими группами. Среди них предпочтительными являются 2-пиридилсульфанил, 3-пиридилсульфанил, 2-имида-золилсульфанил, 1,1,4-триазол-5-илсульфанил, 2-пиримидинилсульфанил.

Предпочтительными примерами аралкилсульфанильных групп являются С7-10 аралкилсульфанильные группы, такие как фенил-С1-4 алкилсульфанильные группы (например, бензилсульфанил, фенэтилсульфанил).

Примеры гетероарилалкилсульфанильных групп включают алкилсульфанильную группу, замещенную указанными выше ароматическими гетероциклическими группами. Указанные алкилсульфанильные группы включают указанные выше алкилсульфанильные группы. Предпочтительные примеры гетероарилалкилсульфанильных групп включают пиридил-С 1-4 алкилсульфанильные группы (например, 2-пиридилметилсульфанил, 3-пиридилметилсульфанил).

Предпочтительные примеры ацилсульфанильных групп включают C2-13 ацилсульфанильные группы, более предпочтительно С2-4 алканоилсульфанильные группы (например, ацетилсульфанил, пропионилсульфанил, бутирилсульфанил, изобутирилсульфанил).

Что касается карбоксигруппы, которая может быть этерифицирована или амидирована, то примеры этерифицированных карбоксигрупп включают алкоксикарбонильные группы, аралкилоксикарбонильные группы, арилоксикарбонильные группы и гетероарилалкилоксикарбонильные группы.

Предпочтительными примерами алкоксикарбонильных групп являются C2-5 алкоксикарбонильные группы, а именно C1-4 алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и бутоксикарбонил.

Предпочтительными примерами аралкилоксикарбонильных групп являются C8-10 аралкилоксикарбонильные группы, а именно С7-9 аралкилоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил.

Предпочтительными примерами арилоксикарбонильных групп являются C7-15 арилоксикарбонильные группы, а именно С6-14 арилоксикарбонильные группы, которые могут быть необязательно замещены C1-6 алкильными группами, такие как феноксикарбонил и пара-толилоксикарбонил.

Примеры гетероарилалкилоксикарбонильных групп включают алкилоксикарбонильные группы, замещенные указанными выше ароматическими гетероциклическими группами. В качестве таких указанных алкилоксикарбонильных групп можно указать те же группы, что и указанные выше алкоксикарбонильные группы. Предпочтительные примеры гетероарилалкилоксикарбонильных групп включают пиридил-С 1-4 алкоксикарбонильные группы (например, 2-пиридилметоксикарбонил, 3-пиридилметоксикарбонил).

Что касается карбоксильных групп, которые могут быть этерифицированы или амидированы, то амидированные карбоксильные группы включают группы формулы: -CON(R5 ) (R6), где R5 и R6 одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может быть необязательно замещена, гидроксигруппу, которая может быть необязательно замещена, или гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена. Примеры углеводородной группы в углеводородной группе, которой могут быть необязательно замещены R5 или R6, включают алифатические углеводородные группы, алициклические углеводородные группы и арильные группы, указанные как примеры заместителей у гетероциклической группы для R1 или А. Гидроксигруппа, которой могут быть необязательно замещены R5 или R6, включают те же группы, что и гидроксигруппы, которыми могут быть необязательно замещены R1 или А. Далее, примеры гетероциклической группы в гетероциклической группе, которой могут быть необязательно замещены R5 или R6, включают ароматические гетероциклические группы, указанные как примеры заместителей у гетероциклической группы для R1 или А. В качестве заместителей у R5 или R6 можно указать от одного до трех заместителей, выбранных из атомов галогенов (например, хлора, фтора, брома, йода), C1-4 алкильные группы и C1-4 алкоксигруппы.

1-2) Заместители заместителей у гетероциклических групп

Что касается формулы (I), то заместители у гетероциклической группы для R1 или А, если они являются заместителями, содержащими алифатическую углеводородную группу, алициклическую углеводородную группу, арильную группу, ароматическую гетероциклическую группу, неароматическую гетероциклическую группу, то они могут далее содержать еще один или более, предпочтительно 1-3, из соответствующих заместителей. Примеры таких заместителей включают C1-6 алкильные группы, которые могут быть необязательно галогенированы или замещены заместителем, выбранным из карбоксила, С2-6 алкоксикарбонила, гидрокси и необязательно галогенированной C1-4 алкокси; С2-6 алкенильные группы; C2-6 алкинильные группы; С3-7 циклоалкильные группы; C6-14 арильные группы (например, фенил, нафтил); ароматические гетероциклические группы (например, тиенил, фурил, пиридил, оксазолил, тиазолил); неароматические гетероциклические группы (например, тетрагидрофурил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидил, пирролидинил, пиперазинил); C7-9 аралкильные группы (например, бензил); аминогруппу; N-моно(C1-4)алкиламиногруппы; N,N-ди(C1-4 )алкиламиногруппы; С2-8 ациламиногруппы (например, C1-7 алкилкарбониламино, такие как ацетиламино и пропиониламино; бензоиламино); амидиногруппу; C2-8 ацильные группы (например, C1-7 алкилкарбонил, такие как ацетил); карбамоильные группы; N-моно(C1-4)алкилкарбамоильные группы; N,N-ди(C1-4)алкилкарбамоильные группы; сульфамоильные группы; N-моно(C1-4)алкилсульфамоильные группы; N,N-ди(C 1-4)алкилсульфамоильные группы; карбоксильные группы; C2-8 алкоксикарбонильные группы; гидроксигруппу; необязательно галогенированные C1-4 алкоксигруппы; C2-8 алкенилоксигруппы; С3-7 циклоалкилоксигруппы; C 7-9 аралкилоксигруппы; (например, бензилокси); С6-14 арилоксигруппы (например, фенилокси, нафтилокси); меркаптогруппу; необязательно галогенированные C1-4 алкилсульфанильные группы; C7-9 аралкилсульфанильные группы (например, бензилсульфанил); С6-14 арилсульфанильные группы (например, фенилсульфанил, нафтилсульфанил); сульфогруппу; цианогруппу; азидогруппу; нитрогруппу; нитрозогруппу и атомы галогенов (например, фтор, хлор, бром, йод).

2) Определения R1

Что касается формулы (I), то атом галогена, гидроксигруппа, которая может быть необязательно замещена, тиольная группа, которая может быть необязательно замещена, и аминогруппа, которая может быть необязательно замещена, для R1 включают соответственно группы, указанные как примеры заместителей у гетероциклической группы для R1 или А.

Что касается формулы (I), R1 представляет предпочтительно гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена. R1 предпочтительно представляет азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена, а также ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена. Среди них, R1 более предпочтительно представляет 5-членную азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена, особенно предпочтительно имидазолильную группу, которая может быть необязательно замещена.

2') Определение А

Что касается формулы (I), то ацильная группа, которая может быть необязательно замещена, гидроксигруппа, которая может быть необязательно замещена, и карбоксигруппа, которая может быть необязательно этерифицирована или амидирована, для А включают соответственно группы, указанные как примеры заместителей у гетероциклической группы для R1 или А.

Что касается формулы (I), то А представляет предпочтительно гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена, или гидроксигруппу, которая может быть необязательно замещена. Среди них А предпочтительно представляет арилоксигруппу, которая может быть необязательно замещена. Особенно предпочтительна феноксигруппа, которая может быть необязательно замещена алкильной группой, которая может быть необязательно замещена (предпочтительна феноксигруппа, которая может быть необязательно замещена алкильной группой).

3) Ароматическая группа для В

Что касается формулы (I), то примеры ароматической группы, которая может быть необязательно замещена, для В включают ароматическую углеводородную группу, ароматическую гетероциклическую группу, и т.д.

Предпочтительными примерами ароматической углеводородной группы являются С 6-14 ароматические углеводородные группы, такие как С 6-14 арильные группы (например, фенил, нафтил).

Предпочтительными примерами ароматической гетероциклической группы являются те, которые указаны как примеры заместителей у гетероциклической группы для R1 или А. Среди них предпочтительны, например, фурил, тиенил, пиридил, хинолил.

3-1) Заместители у ароматической группы для В

Примеры заместителей у ароматической группы, которая может быть необязательно замещена, для В включают от одного до трех заместителей, выбранных из атомов галогенов, нитрогруппы, цианогруппы, алкоксигруппы, которая может быть необязательно замещена, алкильной группы, которая может быть необязательно замещена, циклоалкильной группы, которая может быть необязательно замещена, и т.п.

Примеры атомов галогенов включают фтор, хлор, бром, йод.

Примеры алкоксигрупп в алкоксигруппах, которые могут быть необязательно замещены, включают те, которые указаны в качестве заместителей у гетероциклической группы для R1 или А. Среди них, предпочтительны разветвленные или неразветвленные C1-6 алкоксигруппы.

Примеры алкильных групп в алкильных группах, которые могут быть необязательно замещены, включают те, которые указаны как примеры заместителей у гетероциклической группы для R1 или А. Среди них предпочтительны разветвленные или неразветвленные C1-6 алкильные группы.

Примеры циклоалкильных групп в циклоалкильных группах, которые могут быть необязательно замещены, включают те, которые указаны как примеры заместителей у гетероциклических групп для R1 или А. Среди них, предпочтительны С 3-7 циклоалкильные группы.

Примеры заместителей в вышеуказанных алкоксигруппах, которые могут быть необязательно замещены, алкильных группах, которые могут необязательно замещены, и циклоалкильных группах, которые могут быть необязательно замещены, включают от одного до трех заместителей, выбранных из атомов галогенов (например, фтора, хлора, брома, йода), гидроксигруппы, C1-6 алкоксигрупп.

Примеры замещенных алкоксигрупп включают трифторметокси, дифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и 1,1-дифторэтокси.

Примеры замещенных алкильных групп включают трифторметил, дифторметил, 2,2,2-трифторэтил, трихлорметил, 1-гидроксиметил, метоксиметил, этоксиметил, 2-метоксиэтил и 2,2-диметоксиэтил.

Что касается формулы (I), то В предпочтительно представляет ароматическую углеводородную группу, которая может быть необязательно замещена, и в частности обычно используют фенильную группу, которая может быть необязательно замещена.

4) Определения Y и Х

Что касается формулы (I), то примеры двухвалентной углеводородной группы для Y включают двухвалентную алифатическую углеводородную группу, двухвалентную алициклическую углеводородную группу и двухвалентную ароматическую углеводородную группу.

Двухвалентная алифатическая углеводородная группа для Y может быть разветвленной или неразветвленной и может быть насыщенной или ненасыщенной. Указанная алифатическая углеводородная группа включает те двухвалентные группы, которые образованы в результате удаления одного атома водорода из алифатических углеводородных групп, указанных как примеры заместителей у гетероциклической группы для R1 или А, и предпочтительно содержат от 1 до 7 атомов углерода. В качестве конкретных примеров можно указать насыщенные группы, такие как -CH2-, -СН(СН3)-, -(CH2 )2-, -СН(C2Н5)-, -(СН2 )3-, -(CH2)4-, -(СН2 )5-, -(СН2)6- и -(СН2 )7-; и ненасыщенные группы, такие как -СН=СН-, -С(СН 3)=СН-, -СН=СН-СН2-, -С(C2H 5)=СН-, -СН2-СН=СН-СН2-СН2 -СН2-СН=СН-СН2-, -СН=СН-СН=СН-СН2 - и -СН=СН-СН=СН-СН=СН-СН2- наряду с другими. Y предпочтительно представляет двухвалентную C1-4 алифатическую углеводородную группу, более предпочтительно насыщенную. Примеры предпочтительных групп Y включают -(СН2)3- и -(СН2 )4-.

Двухвалентная алициклическая углеводородная группа для Y включает такие двухвалентные группы, которые образованы в результате удаления одного атома водорода из алициклических углеводородных групп, которые указаны как примеры заместителей у гетероциклической группы для R1 или А.

Двухвалентная ароматическая углеводородная группа для Y включает такие двухвалентные группы, которые образованы в результате удаления одного атома водорода из арильных групп, указанных в качестве примеров заместителей у гетероциклической группы для R1 или А.

Что касается формулы (I), то примеры двухвалентной гетероциклической группы для Y включают двухвалентную ароматическую гетероциклическую группу, двухвалентную неароматическую углеводородную группу.

Двухвалентная ароматическая гетероциклическая группа для Y включает такие двухвалентные группы, которые образованы в результате удаления одного атома водорода из ароматических гетероциклических групп, указанных в качестве примеров заместителей у гетероциклической группы для R1 или А.

Двухвалентная неароматическая углеводородная группа для Y включает такие двухвалентные группы, которые образованы в результате удаления одного атома водорода из неароматических углеводородных групп, указанных в качестве примеров заместителей у гетероциклической группы для R1 или А.

Что касается формулы (I), то Y представляет предпочтительно двухвалентную алифатическую углеводородную группу. Особенно обычно используют алкиленовую группу.

Что касается формулы (I), то Х представляет атом кислорода, атом серы или атом азота, которые могут быть необязательно замещены, и предпочтительно представляет атом кислорода или серы.

Примеры атома азота, который может быть необязательно замещен, для Х включают -NR4-, где R4 представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может быть необязательно замещена, ацильную группу, которая может быть необязательно замещена, или гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена.

Указанная углеводородная группа, которая может быть необязательно замещена, для R4 включает такие углеводородные группы, которые могут быть необязательно замещенными, и указаны в качестве примеров заместителей у гетероциклической группы для R1 или А.

Указанная ацильная группа, которая может быть необязательно замещена, для R4 включает такие ацильные группы, которые могут быть необязательно замещены и которые указаны как примеры заместителей у гетероциклической группы для R1 или А.

Указанная гетероциклическая группа, которая может быть необязательно замещена, для R4 включает те же гетероциклические группы, которые могут быть необязательно замещены, для R 1 или А.

R4 предпочтительно представляет атом водорода и углеводородные группы, которые могут быть необязательно замещены. Среди них предпочтительными являются атом водорода и алкильные группы, которые могут быть необязательно замещены. Особенно предпочтительны атом водорода и низшие (C1-4 ) алкильные группы.

5) Предпочтительные соединения

Предпочтительные варианты соединения формулы (I) настоящего изобретения (здесь и далее иногда именуемые "соединение (I)") включают следующие случаи.

(1) Вариант, в котором в формуле (I) R1 представляет гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена и в которой указанная гетероциклическая группа является (i) 5- или 6-членным кольцом, содержащим, в качестве составляющих кольцо атомов помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, или (ii) конденсированным кольцом из такого 5- или 6-членного кольца и 6-членного кольца, содержащего от 1 до 2 атомов азота, бензольного кольца или 5-членного кольца, содержащего один атом азота (более предпочтительно азолильную группу).

(2) Вариант, в котором в формуле (I) А представляет гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена и в которой указанная гетероциклическая группа является (i) 5- или 6-членным кольцом, содержащим, в качестве составляющих кольцо атомов помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, или (ii) конденсированным кольцом из 5- или 6-членного кольца и 6-членного кольца, содержащего от 1 до 2 атомов азота, бензольного кольца или 5-членного кольца, содержащего один атом азота (более предпочтительно азолильную группу, азолинильную группу или азолидинильную группу).

(3) Вариант, в котором в формуле (I) А представляет гидроксигруппу, которая может быть необязательно замещена, более предпочтительно (i) гидроксигруппу, (ii) C1-10 алкоксигруппу, (iii) C2-10 алкенилоксигруппу, (iv) C7-10 аралкилоксигруппу, (v) С2-13 ацилоксигруппу, (vi) C6-14 арилоксигруппу, которая может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогенов, C1-6 алкилом или C1-4 алкокси, или (vii) C1-10 алкилсульфонилоксигруппу;

(4) Вариант, в котором в формуле (I) Y представляет двухвалентную алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, более предпочтительно двухвалентную алифатическую углеводородную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода.

(5) Вариант, в котором в формуле (I) R1 представляет (i) атом галогена, (ii) имидазолил, пиразолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-триазолил, бензимидазолил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или гексаметилениминильную группу, которые могут необязательно содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-10 алкила, C6-14 арила и C1-10 алкилсульфанила, (iii) C1-10 алкоксигруппу, (iv) С6-14 арилоксигруппу, (v) C1-10 алкилсульфанильную группу, (vi) С6-14 арилсульфанильную группу, которая может быть необязательно замещена C1-6 алкилом, (vii) тиольную группу, замещенную имидазолилом, 1,2,3-триазолилом, 1,2,4-триазолилом или пиридилом, которая может быть необязательно замещена C1-6 алкилом или C6-14 арилом, (viii) пиридил-С1-4 алкилсульфанильную группу или (ix) аминогруппу, которая может быть необязательно замещена 1 или 2 C1-10 алкилами или С3-10 циклоалкилами;

А представляет (i) формильную группу, (ii) имидазолильную, пиразолильную, 1,2,4-триазолильную, 1,2,3-триазолильную, тиазолидинильную, оксазолинильную, тиазолинильную, 2,4-диоксоимидазолидинильную, 2,4-диоксооксазолидинильную или 2,4-диоксотиазолидинильную группы, которые могут быть замещены C1-10 алкилом, (iii) гидроксигруппу, (iv) С6-14 арилоксигруппу, которая может быть необязательно замещена атомами галогенов, C1-6 алкилом или C 1-4 алкокси, (v) C1-10 алкилсульфонилоксигруппу, (vi) C1-4 алкоксикарбонильную группу, (vii) C 7-9 аралкилоксикарбонильную группу, или (viii) группу формулы: -CON(R5)(R6), где R5 и R 6 независимо представляют атом водорода или C1-10 алкильную группу, которая может быть необязательно замещена C1-10 алкокси или галогенами;

В представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена галогенами; и

Y представляет -(СН2)2-, -(СН 2)3-, -(CH2)4-, -(CH 2)5- или -(СН2)6-.

(6) Вариант, в котором в формуле (I) R1 представляет гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена; А представляет гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена; и Y представляет двухвалентную алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода.

(7) Вариант, в котором, в вышеуказанном варианте (6), гетероциклические группы для R1 и А независимо представляют азолильную группу, азолинильную группу или азолидинильную группу.

(8) Вариант, в котором, в вышеуказанном варианте (6), гетероциклическая группа для R1 представляет азолильную группу, гетероциклическая группа для А представляет азолильную группу, азолинильную группу или азолидинильную группу.

(9) Вариант, в котором, в вышеуказанном варианте (7), азолильной группой, азолинильной группой и азолидинильной группой для R1 и А являются пирролильная, имидазолильная, пиразолильная, изоксазолильная, изотиазолильная, тиазолильная, оксазолильная, 1,2,4-оксадиазолильная, 1,2,4-триазолильная, 1,2,3-триазолильная, тетразолильная, пирролидинильная, оксазолидинильная, тиазолидинильная, имидазолидинильная, оксазолинильная и тиазолинильная группы.

(10) Вариант, в котором, в вышеуказанном варианте (6), R 1 представляет азолильную группу, которая может необязательно содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-10 алкила, С6-14 арила и C1-10 алкилсульфанила.

(11) Вариант, в котором, в вышеуказанном варианте (10), азолильная группа представляет имидазолил, пиразолил, 1,2,4-триазолил или 1,2,3-триазолил.

(12) Вариант, в котором, в вышеуказанном варианте (6), А представляет азолильную, азолинильную или азолидинильную группы, которые могут быть необязательно замещены 1 или 2 C 1-10 алкильными или оксогруппами, более предпочтительно имидазолильной, пиразолильной, 1,2,4-триазолильной, 1,2,3-триазолильной, тиазолидинильной, оксазолинильной, тиазолинильной, 2,4-диоксоимидазолидинильной, 2,4-диоксооксазолидинильной или 2,4-диоксотиазолидинильной группами, которые могут быть необязательно замещены C1-10 алкилом.

(13) Вариант, в котором, в вышеуказанном варианте (6), В представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена, более предпочтительно фенильную группу, которая может быть необязательно замещена галогенами.

(14) Вариант, в котором, в вышеуказанном варианте (6), Y представляет двухвалентную алифатическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 5 атомов углерода, более предпочтительно -(CH2)3 -, -(CH2)4- или -(СН2)5 -.

(15) Вариант, в котором в формуле (I) R1 представляет гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена; А представляет гидроксигруппу, которая может быть необязательно замещена; Y представляет двухвалентную алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода.

(16) Вариант, в котором, в вышеуказанном варианте (15), гетероциклическая группа для R1 представляет азолильную группу (например, пирролильную, имидазолильную, пиразолильную, изоксазолильную, изотиазолильную, тиазолильную, оксазолильную, 1,2,4-оксадиазолильную, 1,2,4-триазолильную, 1,2,3-триазолильную или тетразолильную группу).

(17) Вариант, в котором, в вышеуказанном варианте (15), R1 представляет азолильную группу (например, имидазолильную, пиразолильную, 1,2,4-триазолильную или 1,2,3-триазолильную группу), которая может содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-10 алкила, С 6-14 арила и C1-10 алкилсульфанила.

(18) Вариант в котором, в вышеуказанном варианте (15), А представляет (i) гидроксигруппу, (ii) C1-10 алкоксигруппу, (iii) C2-10 алкенилоксигруппу (iv) C7-10 аралкилоксигруппу, (v) C2-13 ацилоксигруппу, (vi) С6-14 арилоксигруппу, которая может быть необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогенов, C1-6 алкилов и C1-4 алкокси, или (vii) C1-10 алкилсульфонилоксигруппу, более предпочтительно С6-14 арилоксигруппу, которая может быть необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогенов, C1-6 алкилов и C1-4 алкокси.

(19) Вариант, в котором, в вышеуказанном варианте (15), В представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена, более предпочтительно фенильную группу, замещенную галогенами.

(20) Вариант, в котором, в вышеуказанном варианте (15), Y представляет двухвалентную алифатическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 5 атомов углерода, более предпочтительно -(CH2)3-, -(СН2)4 - или -(CH2)5-.

(21) Вариант, в котором в формуле (I) соединение представляет 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанол или его соль, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолбутанол или его соль, 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(1-имидазолил)пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазол или его соль, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпентанол или его соль, или 4-(4-хлорфенил)-5-[4-(1-имидазолил)бутил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазол или его соль.

Предпочтительные конкретные примеры соединений формулы (I) включают следующие соединения (1)-(7):

(1) 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазол

(2) 3-[3-[4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолил]-пропил]-1-метил-2,4-имидазолидиндион

(3) 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(3-метоксифенокси)пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазол

(4) 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(4-метоксифенокси)пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазол

(5) 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазол

(6) 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(3-метилфенокси)пропил]оксазол

(7) 5-[3-(4-хлор-2-метилфенокси)пропил]-4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазол.

Здесь и далее эти соединения иногда называют просто как "соединение (1)", "соединение (2)" и т.д.

6) Новые соединения

Среди указанных выше соединений формулы (I) или их солей, тиазольные производные формулы (Ia):

агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003

где R1a представляет гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена, А представляет ацильную группу, которая может быть необязательно замещена, гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена, гидроксигруппу, которая может быть необязательно замещена, или карбоксильную группу, которая может быть необязательно этерифицирована или амидирована, В представляет ароматическую группу, которая может быть необязательно замещена, и Y представляет двухвалентную алифатическую углеводородную группу, или их соли; и производные оксазола формулы (Ib):

агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003

где R1 представляет атом галогена, гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена, гидроксигруппу, которая может быть необязательно замещена, тиольную группу, которая может быть необязательно замещена, или аминогруппу, которая может быть необязательно замещена, Ab представляет арилоксигруппу, которая замещена алкильной группой, и может быть замещена далее, В представляет ароматическую группу, которая может быть необязательно замещена, и Y представляет двухвалентную углеводородную группу, или гетероциклическую группу, или их соли; являются новыми соединениями.

Определения для каждого из заместителей в вышеуказанных формулах те же, что определения для соответствующих заместителей для соединений формулы (I), указанные выше. R является таким же, что и гетероциклическая группа, которая может быть необязательно замещена, для R1. Аb представляет арилоксигруппу, которая замещена алкильной группой, и может быть замещена далее, среди арилоксигрупп, которые могут быть замещены, можно указать такие, указанные в качестве примеров для указанного выше А. Алкильные группы представляют предпочтительно C1-4 алкильные группы. Арилоксигруппы представляют предпочтительно С6-14 арилоксигруппы. Примеры заместителей у арилоксигруппы включают галоген (например, хлор, фтор, бром), C1-4 алкоксигруппу, C1-4 алкильную группу, гидрокси, C 1-6 алкилкарбонилоксигруппу (например, ацетилокси).

Аb представляет предпочтительно арилоксигруппу, замещенную алкильной группой, более предпочтительно С6-14 арилоксигруппу (предпочтительно фенокси), замещенную C 1-4 алкильной группой, особенно предпочтительно группой формулы:

агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003

где C1-4 алкил представляет метил, этил, пропил, изопропил и т.д., предпочтительно метил и т.д.

Предпочтительные примеры соединений формулы (Ib) включают следующие соединения:

Аb представляет С6-14 арилоксигруппу (предпочтительно фенокси), замещенную C1-4 алкильной группой; R1 представляет 5-членную азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена, предпочтительно имидазолильную группу, которая может быть необязательно замещена, более предпочтительно имидазолильную группу, которая может быть необязательно замещена C1-10 алкилом, особенно предпочтительно группой формулы:

агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003

где C1-10 алкил представляет метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пентил, гексил и т.д., предпочтительно C 1-4 алкил, такой как метил, этил, пропил и изопропил, более предпочтительно метил и т.д.); В представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена галогенами, более предпочтительно группу формулы:

агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003

где Hal представляет атом галогена, такой как фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно хлор и т.д.); Y представляет двухвалентную алифатическую углеводородную группу (предпочтительно двухвалентную алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно C1-4 алкиленовую группу, такую как -СН2-, -(CH2)2-, -(СН 2)3- и -(СН2)4-, особенно предпочтительно -(СН2)3-.

7) Соли соединений

Соль соединения (I) в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно представляет собой фармакологически приемлемую соль, и она может быть, например, солью неорганического основания, солью органического основания, солью неорганической кислоты, солью органической кислоты или солью основной или кислой аминокислоты. Предпочтительные примеры солей неорганического основания включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия и соли калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и соли магния; и соли алюминия, аммонийные соли и т.п. Предпочтительные примеры солей органических оснований включают соли триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, дициклогексиламина, N,N'-дибензилэтилендиамина, и т.п. Предпочтительные примеры солей неорганической кислоты включают соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты.

Предпочтительные примеры солей органических кислот включают соли муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, пара-толуолсульфоновой кислоты и т.п.

Предпочтительные примеры солей основных аминокислот включают соли аргинина, лизина и орнитина, и предпочтительные примеры солей кислых аминокислот включают соли аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и т.п. Среди них наиболее предпочтительны соли натрия и соли калия.

Соединение (I) или его соль в соответствии с настоящим изобретением могут быть в форме гидрата.

Соединение (I) в соответствии с настоящим изобретением можно использовать в пролекарственной форме. Термин "пролекарственная форма соединения (I)", в том смысле как он здесь использован, относится к соединению, которое способно превращаться в соединение (I) in vivo под действием фермента или желудочного сока в физиологических условиях, а именно, соединение, способное превращаться в соединение (I) при ферментативном окислении, восстановлении или гидролизе, наряду с другими, или соединение, способное превращаться в соединение (I) в результате гидролиза под действием желудочного сока. Пролекарственная форма соединения (I) включает соединения, полученные в результате ацилирования, алкилирования или фосфорилирования аминогруппы соединения (I) (например, соединения, полученные в результате эйкозаноилирования, аланилирования, пентиламинокарбонилирования (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирования, тетрагидрофуранилирования, пирролидилметилирования, пивалоилоксиметилирования или трет-бутилирования аминогруппы соединения (I)), соединения, полученные в результате ацилирования, алкилирования, фосфорилирования или борирования гидроксигруппы соединения (I) (например, соединения, полученные в результате ацетилирования, пальмитоилирования, пропаноилирования, пивалоилирования, сукцинилирования, фумарилирования, аланилирования или диметиламинометилкарбонилирования гидроксигруппы соединения (I)) и соединения, полученные в результате этерификации или амидирования карбоксильной группы соединения (I) (например, соединения, полученные этилэтерификацией, фенилэтерификацией, карбоксиметилэтерификацией, диметиламинометилэтерификацией, пивалоилоксиметилэтерификацией, этоксикарбонилоксиэтилэтерификацией, фталидилэтерификацией, этерификацией (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилом, этерификацией циклогексилоксикарбонилэтилом, или метиламидированием карбоксильной группы соединения (I)), наряду с другими. Эти соединения можно получить из соединения (I) известными специалистам способами.

Пролекарственной формой соединения (I) может быть соединение, способное превращаться в соединение (I) или его соль в физиологических условиях, как раскрыто в "lyakuhin no Kaihatsu (Development of Drugs)", vol 7, Molecular Designing, published by Hirokawa Shoten, 1990, pages 163-198.

В соединение (I) можно ввести изотопную метку (например, 3H, 14С, 35 S, 125I).

Соединения (I) или его соли в соответствии с настоящим изобретением включают новые соединения, такие как соединение формулы (Ia) или его соль, и соединение формулы (Ib) или его соль.

8) Объекты для введения

Соединение (I) или его соль в соответствии с настоящим изобретением (здесь и далее именуемое иногда просто "соединение настоящего изобретения") обладают низкой токсичностью, и их можно безопасно вводить млекопитающим (например, человеку, мышам, крысам, кроликам, собакам, кошкам, крупному рогатому скоту, лошадям, свиньям, обезьянам), либо как они есть, либо в форме препаратов настоящего изобретения, которые получают, смешивая с известными специалистам фармакологически приемлемыми носителями или т.п.

9) Фармацевтические препараты

Вышеуказанные фармакологически приемлемые носители включают такие различные органические или неорганические вещества-носители, которые обычно используют в качестве фармацевтических материалов. Их включают в качестве эксципиентов, смазок, связующих, разрыхлителей или т.п. в твердые препараты; в качестве растворителей, солюбилизаторов, суспендирующих агентов, изотонических агентов, буферов, анальгетиков местного действия или т.п. в жидкие препараты. При необходимости можно использовать такие добавки, как консерванты, антиоксиданты, подкрашивающие агенты или подслащивающие агенты.

Предпочтительные примеры эксципиентов включают лактозу, сахарозу, D-маннит, D-сорбит, крахмал, желатинизированный крахмал, декстрин, кристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, гуммиарабик, пуллулан, легкий кремневый ангидрид, синтетический силикат алюминия, алюмометасиликат магния и т.п.

Предпочтительные примеры смазывающих агентов включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк и коллоидную двуокись кремния.

Предпочтительные примеры связующих включают желатинизированный крахмал, сахарозу, желатин, гуммиарабик, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу, сахарозу, D-маннит, трегалозу, декстрин, пуллулан, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.п.

Предпочтительные примеры разрыхлителей включают лактозу, сахарозу, крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкроскармеллозу, натрийкарбоксиметилкрахмал и легкий кремневый ангидрид.

Предпочтительные примеры растворителей включают воду для инъекций, физиологический раствор, раствор Рингера, спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, кунжутное масло, кукурузное масло и масло из хлопковых семян.

Предпочтительные примеры солюбилизаторов включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, трегалозу, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия, салицилат натрия и ацетат натрия.

Предпочтительные примеры суспендирующих агентов включают поверхностно-активные агенты, такие как стеарилтриэтаноламин, натрийлаурилсульфат, лауриламинопропионовую кислоту, лецитин, бензалконийхлорид, бензэтонийхлорид и моностеарат глицерина; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза; полисорбаты, отвержденное полиоксиэтиленом касторовое масло, и т.д.

Предпочтительные примеры изотонических агентов включают хлорид натрия, глицерин, D-маннит, D-сорбит и глюкозу.

Предпочтительные примеры буферов включают буферные растворы фосфата, ацетата, карбоната и цитрата.

Предпочтительные примеры местных анальгетиков включают бензиловый спирт и т.д.

Предпочтительные примеры консервантов включают пара-гидроксибензоатные сложные эфиры, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту и сорбиновую кислоту.

Предпочтительные примеры антиоксидантов включают соли сернистой кислоты и соли аскорбиновой кислоты.

Предпочтительные примеры окрашивающих агентов включают водорастворимые красители (например, пищевые красители, такие как пищевой краситель красный №2 и №3, пищевой краситель желтый №4 и №5 и пищевой краситель синий №1 и №2), нерастворимые (например, алюминиевые соли вышеуказанных водорастворимых пищевых красителей) и природные красители (например, агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003-каротин, хлорофилл, оксид железа красный).

Предпочтительные примеры подслащивающих агентов включают натрийсахарин, дикалийглицирризинат, аспартам и стевию.

Соединения настоящего изобретения или содержащие их фармацевтические препараты (здесь и далее именуемые просто "препараты настоящего изобретения") можно безопасно вводить в форме препаратов для перорального введения, такой как таблетки, капсулы (включая мягкие капсулы и микрокапсулы), гранулы, порошки, сиропы, эмульсии и суспензии; или в виде препаратов для неперорального введения, таком как препараты для инъекций (например, подкожных инъекций, внутривенных инъекций, внутримышечных инъекций, внутрибрюшинных инъекций), капельных вливаний, в форме для внешнего использования (например, назальных препаратов, трансдермальных препаратов, мазей), суппозиториев (например, ректальных суппозиториев, вагинальных суппозиториев), гранул, растворов для инстилляции, препаратов пролонгированного действия, глазных капель, капель для носа и т.д.

Препараты настоящего изобретения можно приготовить способами, хорошо известными в области способов получения фармацевтических препаратов, например, способами, раскрытыми в Japanese Pharmacopoeia. Далее будут подробно описаны некоторые типичные способы получения таких препаратов.

Препараты для перорального введения получают, например, прессованием смеси, полученной при добавлении к активному ингредиенту эксципиента, разрыхлителя, связующего или смазывающего агента, и при необходимости с последующим нанесением покрытия известными способами с использованием кроющей основы для достижения маскировки вкуса, создания желудочного покрытия, или для обеспечения замедленного выделения.

Примеры кроющих основ включают покрытия на основе сахара, покрытия на основе водорастворимых пленок, покрытия на основе желудочных пленок, или на основе пленок, обеспечивающих замедленное выделение.

Подходящими основами для покрытия на основе сахара является сахароза и, кроме того, один или более из ингредиентов, выбранных из талька, осажденного карбоната кальция, желатина, гуммиарабика, пуллулана, воска карнауба и т.п., которые можно использовать в комбинации.

Примеры основ для водорастворимых кроющих пленок включают полимеры целлюлозы, такие как гидроксиэтилцеллюлоза и метилгидроксиэтилцеллюлоза; синтетические полимеры, такие как поливинилацеталь диэтиламиноацетат, сополимер аминоалкил-метакрилата Е [Eudragit Е (торговая марка), Rhom Pharma] и поливинилпирролидона; и полисахариды, такие как пуллулан.

Примеры основ для желудочных пленок включают полимеры целлюлозы, такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксипропилметилцеллюлоза и ацетат фталат целлюлозы; полимеры акриловой кислоты, такие как сополимер метакриловой кислоты L [Eudragit L (торговая марка), Rhom Pharma], сополимер метакриловой кислоты LD [Eudragit L-30D55 (торговая марка), Rhom Pharma] и сополимер метакриловой кислоты S [Eudragit S (торговая марка), Rhom Pharma]; и природные продукты, такие как шеллак и т.п.

Примеры основ для пленок, обеспечивающих замедленное выделение, включают полимеры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза; полимеры акриловой кислоты, такие как сополимер аминоалкилметакрилата RS [Eudragit RS (торговая марка), Rhom Pharma], и суспензионный сополимер этилацетилата-метилметакрилата [Eudragit NE (торговая марка), Rhom Pharma]; и т.д.

Две или более из вышеуказанных кроющих основ можно использовать в смеси в соответствующих пропорциях. В случае покрытия можно использовать оттеняющие агенты, такие как оксид титана, красный оксид железа.

Растворы для инъекций получают, растворяя, суспендируя или эмульгируя активный ингредиент в водном растворителе (например, в дистиллированной воде, физиологическом растворе, в растворе Рингера) или в масляном растворителе (например, в растительных маслах, таких как оливковое масло, кунжутное масло, масло хлопковых семян, кукурузное масло; пропиленгликоль), вместе с диспергатором (например, полисорбатом 80, касторовым маслом, отвержденным полиоксиэтиленом 60), полиэтиленгликолем, карбоксиметилцеллюлозой, альгинатом натрия), консервантом (например, метилпарабеном, пропилпарабеном, бензиловым спиртом, хлорбутанолом, фенолом), изотоническим агентом (например, хлоридом натрия, глицерином, D-маннитом, D-сорбитом, глюкозой) и т.п. При желании можно использовать такие добавки, как солюбилизатор (например, салицилат натрия, ацетат натрия), стабилизатор (например, альбумин сыворотки человека), анальгетик (например, бензиловый спирт).

Содержание соединения (I) или его соли в препаратах настоящего изобретения находится в интервале, например, от 0,1 до 100% по весу.

10) Дозировка и т.д.

Доза препарата настоящего изобретения может меняться в зависимости от объекта, которому его вводят, от способа введения, клинического состояния и других факторов. Однако обычно в случае перорального введения препарата взрослым, соединение в соответствии с настоящим изобретением, которое является активным ингредиентом, вводят в единичной дозе от около 0,05 до 500 мг/кг веса тела, предпочтительно от около 0,5 до 100 мг/кг веса тела. Такую дозу желательно вводить от одного до трех раз в день.

Если препарат настоящего изобретения вводят перорально взрослому, страдающему периферической невропатией (например, диабетической невропатией), соединение настоящего изобретения, которое является активным ингредиентом, вводят в единичной дозе от около 0,05 до 50 мг/кг веса тела, предпочтительно от около 0,2 до 4 мг/кг веса тела. Такую дозу желательно вводить от одного до трех раз в день.

11) Действие, сопутствующие лекарства и т.д.

Препараты настоящего изобретения обладают активностью, промотирующей продуцирование/секрецию нейротропина (в частности NGF, BDNF, NT-3).

Препараты настоящего изобретения обладают также активностью в отношении повышения скорости проводимости двигательных нервов и скорости проводимости сенсорных нервов.

Препараты настоящего изобретения редко создают побочные эффекты и могут быть использованы в качестве профилактического/терапевтического агента при лечении периферических невропатий (например, диабетической невропатии, невропатии, вызванной лечением рака), в качестве профилактического/терапевтического агента при лечении диабетической кардиомиопатии, в качестве профилактического/терапевтического агента при поражениях периферической нервной системы, в качестве профилактического/терапевтического агента при лечении поражений позвоночника, в качестве профилактического/терапевтического агента при лечении амиопатического латерального склероза (ALS), в качестве профилактического/терапевтического агента при лечении рассеянного склероза, в качестве профилактического/терапевтического агента при лечении церебральных ишемических нарушений, в качестве профилактического/терапевтического агента при лечении старческой деменции типа Альцгеймера, в качестве профилактического/терапевтического агента при лечении болезни Паркинсона или хореи Хантингтона, в качестве профилактического/терапевтического агента при лечении депрессий, в качестве профилактического/терапевтического агента при лечении воспалительных заболеваний кишечника, в качестве агента, облегчающего периферические невропатии, или в качестве агента, облегчающего церебральные метаболические нарушения.

Препараты настоящего изобретения можно также использовать в качестве профилактического/терапевтического агента при лечении хронической боли (например, боли при раковых заболеваниях, и т.д.), при поведенческих нарушениях, сопровождающихся деменцией (например, бессвязная речь, агрессивность и т.д.), при страхе и т.д.

Препараты настоящего изобретения можно также использовать в качестве профилактического/терапевтического агента при парестезии, или при боли, вызванной раной, и т.д.

Препараты настоящего изобретения можно также использовать в качестве агентов для профилактики или лечения заболеваний, таких как диабет (например, инсулино-зависимый (типа I) сахарный диабет, инсулино-независимый (типа II) сахарный диабет), нарушенная толерантность к глюкозе, гиперлипидемия (например, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипо(высокой плотности)липопротеинемия, постпрандиальная гиперлипидемия, и т.д.), гиперинсулинемия, ожирение, гиперфагия, гипертония, сердечно-сосудистые заболевания (например, атеросклероз и т.д.), или синдромы (например, синдром X, висцеральный синдром ожирения и т.д.), причинами которых являются комбинации некоторых из этих заболеваний.

Препараты настоящего изобретения обладают активностью в плане повышения вызванного деполяризацией притока Са2+, активности NF (ядерного фактора), кВ ингибирования, и т.д.

Препараты настоящего изобретения можно использовать в комбинации с лекарствами, такими как противодиабетические лекарства, терапевтические агенты, используемые при диабетических осложнениях, противогиперлипидемические агенты, противогипертонические агенты или гипотонические агенты, агенты против ожирения, диуретики, химиотерапевтические агенты, иммунотерапевтические агенты и т.п. (здесь и далее иногда именуемые как "сопутствующие лекарства"). В таких случаях время введения препарата настоящего изобретения и сопутствующего лекарства не ограничено, но их можно вводить пациенту одновременно или поэтапно. Доза сопутствующего лекарства может быть соответствующим образом выбрана на основании обычно используемых доз. Соотношения соединения (I) или его соли, которые используют в препарате настоящего изобретения, и сопутствующего лекарства можно выбрать соответствующим образом в соответствии с пациентом, которому этот препарат вводят, со способом введения, подлежащим лечению заболеванием, клиническим состоянием, комбинацией и другими факторами. В тех случаях, когда препарат вводят человеку, сопутствующее лекарство можно использовать, например, в количестве от 0,01 до 100 вес. частей на часть веса соединения (I) или его соли.

Примеры противодиабетических лекарств включают препараты инсулина (например, препараты инсулина животного происхождения, полученные в результате экстрагирования из бычьей или свиной поджелудочной железы; препараты человеческого инсулина, синтезированные с помощью методов генной инженерии с использованием Escherichia coli или дрожжей; инсулин-цинк; протамин-инсулин-цинк), сенсибилизаторы инсулина (например, пиоглитазонгидрохлорид, троглитазон, розиглитазон или его малеат, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP-297, FK-614, CS-011), ингибиторы а-глюкозидазы (например, воглибозу, акарбозу, миглитол, эмиглитат), бигуаниды (например, фенформин, метформин, буформин), сульфонилмочевины (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид) и другие средства, стимулирующие секрецию инсулина (например, репаглинид, сенаглинид, митиглинид или гидрат его кальциевой соли, GLP-1, натеглинид), ингибиторы дипептидилпептидазы IV (например, NVP-DPP-278, РТ-100, Р32/98), агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 22600033 агонисты (например, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140), агонисты амирина (например, прамлинтид), ингибиторы фосфотирозин фосфатазы (например, ванадиевую кислоту), ингибиторы глюконеогенеза (например, ингибиторы гликоген фосфорилазы, ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона), SGLT (котранспортеры натрий-глюкозы) ингибиторы (например, Т-1095) и т.д.

Примеры терапевтических агентов для лечения диабетических осложнений включают ингибиторы альдозоредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, эенарестат, зополрестат, фидарестат (SNK-860), миналрестат (ARI-509), СТ-112), нейротрофические факторы (например, NGF, NT-3), ингибиторы AGE (например, ALT-945, пимагедин, пирадоксамин, N-фенацетилтиазолинийбромид (ALT-766), ЕХО-226), активные акцепторы кислорода (например, тиоктиковую кислоту), церебральные вазодилататоры (например, тиобурид) и т.д.

Примеры противогиперлипидемических агентов включают соединения статина, которые являются ингибиторами синтеза холестерина (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин или их соли (например, натриевую соль), ингибиторы сквален-синтазы или фибратные соединения (например, безафибрат, клофибрат, симфибрат, клинофибрат), обладающие снижающим содержание триглицеридов действием, и т.д.

Примеры противогипертонических агентов включают ингибиторы ферментов, превращающих ангиотензин (например, каптропил, эналаприл, делаприл), антагонисты ангиотензина II (например, лозартан, кандесартан, цилексетил), антагонисты кальция (например, манидипин, нифедипин, амлодипин, эфонидипин, никардипин), клонидин и т.п.

Примеры агентов против ожирения включают лекарства против ожирения, воздействующие на центральную нервную систему (например, дексфенфлурамин, фенфлурамин, фентерамин, сибутрамин, анфепрамон, дексамфетамин, мазиндол, фенилпропаноламин, клобензорекс), ингибиторы липазы поджелудочной железы (например, орлистат), агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 22600033 агонисты (например, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140), аноректические пептиды (например, лептин, CNTF (цилиарный нейротрофический фактор), агонисты холецистокинина (например, линтитрипт, FPL-15849) и т.д.

Примеры диуретиченских агентов включают производные ксантина (например, теобромин и салицилат кальция), препараты тиазида (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорэтиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутизид, политиазид, метиклотиазид), препараты антиальдостерона (например, спиронолактон, триамтерен), ингибиторы карбонатдегидратазы (например, ацетазоламид), препараты хлорбензолсульфонамида (например, хлорталидон, мефрузид, индапамид), азосемид, изосорбид, этакриновую кислоту, пиретанид, буметанид, фуросемид и т.д.

Примеры химиотерапевтических агентов включают алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, ифосамид), антагонисты метаболизма (например, метотрексат, 5-фторурацил), противоопухолевые антибиотики (например, митомицин, адриамицин), полученные из растений противоопухолевые агенты (например, винкристин, виндезин, таксол) цисплатин, карбоплатин, этопозид и т.д. Среди них предпочтительны производные 5-фторурацила, такие как фуртулон и неофуртулон.

Примеры иммунотерапевтических агентов включают компоненты, полученные из микроорганизмов или бактерий (например, производные мурамил дипеприда, пицибанил), полисахариды-иммунопотенциаторы (например, лентинан, шизофиллан, крестин), генетически сконструированные цитокины (например, интерфероны, интерлейкины (IL)), агенты, стимулирующие колониеобразование (например, фактор, стимулирующий колониеобразование, эритропоэтин) и т.д. Среди них предпочтительны IL-1, IL-2, IL-12 и т.п.

Кроме того, можно использовать в комбинации с соединениями настоящего изобретения агенты, облегчающее действие которых на кахексию было подтверждено в опытах на животных или клинически, а именно ингибиторы циклооксигеназы (например, индометацин) (Cancer Research, vol.49, pp.5935-5939, 1989), производные прогестерона (например, ацетат мегестрола) (Journal of Clinical Oncology, vol.12, pp.213-225, 1994), глюкокортикоиды (например, дексаметазон), фармацевтические препараты метоклопрамида, фармацевтические препараты тетрагидроканнабинола (вышеприведенные ссылки относятся к ним обоим), агенты, облегчающие метаболизм жира (например, эйкозопентановая кислота) (British Journal of Cancer, vol.68, pp.314-318, 1993), гормоны роста, IGF-1, и антитела к индуцирующему кахексию фактору TNF-агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003, LIF, IL-6 или онкостатин М.

Кроме того, в комбинации с препаратами настоящего изобретения можно использовать ингибиторы превращения в гликаны (например, ALT-711), стимуляторы восстановления нервов (например, Y-128, VX853, просаптид), антидепрессанты (например, дезипрамин, амитриптилин, имипрамин), агенты против конвульсий (например, ламотриквин), противо-аритмические агенты (например, мексилетин), лиганды рецепторов ацетилхолина (например, АВТ--594), антагонисты рецептора эндотелина (например, АВТ-627), ингибиторы повторного захвата моноамина (например, трамадол), анальгетики наркотического действия (например, морфин), лиганды рецептора GABA (например, габапентин), лиганды альфа-2 рецептора (например, клонидин), фокальные анальгетики (например, капсаицин), ингибиторы протеинкиназы С (например, LY-333531), анксиолитики (например, бензодиазепин), ингибиторы фосфодиэстеразы (например, силденафил), лиганды рецепторов допамина (например, апоморфин) и т.д.

Использование препаратов настоящего изобретения в комбинации с вышеуказанными сопутствующими лекарствами обеспечивает превосходные эффекты, такие как эффект усиления действия препаратов настоящего изобретения или сопутствующих лекарств, эффекты снижения дозы препарата настоящего изобретения или сопутствующего лекарства, эффекты снижения побочных эффектов от действия препаратов настоящего изобретения или сопутствующих лекарств, и т.д.

12) Способы получения соединений

Соединение (I) в соответствии с настоящим изобретением можно получить per se известным способом. Примеры таких способов включают способы, раскрытые далее, и их модификации, а также способы, раскрытые, например, в JP Kokai S58-183676 (ЕР-А 92239), JP Kokai S59-190979 и JP Kokai H09-323983 (WO 97/36882) и их модификации

Способ А

агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003

где Z представляет атом галогена, а остальные символы имеют указанные выше значения.

Атомы галогенов для Z включают хлор, бром и йод.

Целевое соединение (I-1) получают, осуществляя взаимодействие соединения (II) с тиомочевиной. Эту реакцию проводят в присутствии или в отсутствие растворителя, инертного в отношении реакции. Примеры растворителей, инертных в отношении реакции, включают спирты, такие как метанол и этанол; ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилол; тетрагидрофуран, пиридин, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, уксусная кислота и вода. Два или более из этих растворителей можно использовать в смеси в соответствующем соотношении. Эту реакцию можно вести в присутствии основания в качестве раскисляющего агента, причем указанные основания включают, например, органические амины, такие как триэтиламин, N-метилморфолин и N,N-диметиланилин; бикарбонат калия, карбонат калия, карбонат натрия, ацетат калия и ацетат натрия. Эти основания используют в количестве от около 1 до 5 молярных эквивалентов по отношению к соединению (II). Температура реакции обычно составляет от около 0 до 200°С, предпочтительно от около 30 до 150°С. Время реакции обычно составляет от около 0,5 до 20 часов. Полученное таким образом соединение (1-1) можно выделить и очистить известными способами выделения/очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, замена растворителя, хроматография, и т.д.

Способ В

агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003

где символы имеют указанные выше значения.

Соединение (I-2) получают в результате превращения аминогруппы соединения (I-1). Эту реакцию ведут в условиях известных per se как реакция Зандмайера, а именно в присутствии хлористоводородной кислоты или бромистоводородной кислоты в растворителе. Примеры растворителей включают спирты, такие как метанол и этанол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; ароматические амины, такие как хинолин и пиридин; ацетон, диметилсульфоксид, фосфорная кислота, уксусная кислота и вода. Два или более из этих растворителей можно использовать в смеси в соответствующих пропорциях. Для реакции диазотирования в качестве диазотирующего агента используют азотистую кислоту или нитрит, такой как нитрит натрия. Можно также использовать нитрозилгалогенид, такой как нитрозилхлорид. Используемое количество такого диазотирующего агента составляет от около 1 до 5 молярных эквивалентов относительно соединения (I-1). В качестве одновалентной или двухвалентной соли меди, используемых в этой реакции, можно указать хлорид меди (I), бромид меди (I), йодид меди (I), хлорид меди (II), бромид меди (II), йодид меди (II) и т.д., и используемое количество соли составляет от около 1 до 5 молярных эквивалентов по отношению к соединению (I-1). Температура реакции обычно составляет от около -20°С до 200°С, предпочтительно от около 0 до 150°С. Время реакции обычно составляет от около 0,5 до 20 часов.

Реакцию можно также вести, осуществляя взаимодействие алкилнитрита в присутствии одновалентной или двухвалентной соли меди в растворителе, инертном в отношении реакции. Примеры растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; ацетонитрил, ацетон, диметилсульфоксид и т.д. Два или более из этих растворителей можно использовать в смеси в соответствующих отношениях. Используемые одновалентная или двухвалентная соли меди включают хлорид меди (I), бромид меди (I), йодид меди (I), хлорид меди (II), бромид меди (II), йодид меди (II) и т.д., и используемое количество соли составляет от около 1 до 5 молярных эквивалентов по отношению к соединению (I-1). Примеры используемых алкилнитритов включают трет-бутилнитрит, изопропилнитрит и т.п., и используемое количество алкилнитрита составляет от около 1 до 5 молярных эквивалентов относительно соединения (I-1). Температура реакции обычно составляет от около -20°С до 200°С, предпочтительно от около 0 до 150°С. Время реакции обычно составляет от около 0,5 до 20 часов. Полученное таким образом соединение (I-2) можно выделить и очистить известными способами выделения/очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, замена растворителя, хроматография, и т.д.

Способ С

агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003

где символы имеют указанные выше значения.

Соединение (I-3) получают, например, осуществляя взаимодействие соединения (I-2) с соединением (III). Эту реакцию обычно ведут в присутствии основания в растворителе, инертном в отношении реакции. Если R1a в соединении (III) представляет аминогруппу, которая может быть необязательно замещена, в качестве растворителя можно использовать избыток соединения (III). Примеры растворителей, инертных в отношении реакции, включают спирты, такие как метанол и этанол; ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетон, ацетонитрил и вода. Два или более из этих растворителей можно использовать в смеси в соответствующих соотношениях. Примеры оснований включают органические амины, такие как триэтиламин, N-метилморфолин и N,N-диметиланилин; гидроксиды и соли щелочных металлов, такие как гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, бикарбонат натрия, карбонат калия и карбонат натрия; гидриды металлов, такие как гидрид натрия; метоксид натрия и этоксид натрия. Используемое количество соединения (III) обычно составляет от около 1 до 10 молярных эквивалентов относительно соединения (I-2). В тех случаях, когда R1a в соединении (III) представляет аминогруппу, которая может быть замещена, используемое количество соединения (III) обычно составляет от около 1 до 50 молярных эквивалентов относительно соединения (I-2). Если используют основание, то количество используемого основания обычно составляет от около 1 до 5 молярных эквивалентов основания относительно соединения (I-2). Температура реакции обычно составляет от около 0°С до 200°С, предпочтительно от около 30°С до 150°С. Время реакции обычно составляет от около 0,5 до 20 часов. Полученное таким образом соединение (I-3) можно выделить и очистить известными способами выделения/очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, замена растворителя, хроматография, и т.д.

Способ D

Соединение формулы (Ib) можно получить, например, подвергая соединение формулы (IV):

агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003

где символы имеют указанные ранее значения, взаимодействию с соединением формулы (V): Н-Аb, где символы имеют указанные ранее значения, в известной per se реакции Митсунобу.

Эту реакцию обычно ведут в присутствии фосфорорганического соединения и электрофильного агента в растворителе, инертном в отношении реакции.

Примеры растворителей, инертных в отношении реакции, включают галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, нитробензол), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан), N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид. Два или более из этих растворителей можно использовать в смеси в соответствующих соотношениях. Растворителями являются предпочтительно ароматические углеводороды или простые эфиры, особенно предпочтительны толуол или тетрагидрофуран.

Примеры фосфорорганических соединений включают трифенилфосфин, трибутилфосфин. Примеры электрофильных агентов включают диэтил азодикарбоксилат, диизопропил азодикарбоксилат, азодикарбонилпиперазин.

Количество используемых фосфорорганического соединения и электрофильного агента обычно составляет от около 1 до 5 эквивалентов относительно соединения (IV). Температура реакции обычно составляет от -50°С до 150°С, предпочтительно от около -10°С до 120°С. Время реакции обычно составляет от около 30 минут до 20 часов.

Полученное таким образом соединение (Ib) можно выделить и очистить известными способами выделения/очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, замена растворителя, хроматография, и т.д.

Исходные соединения и целевые соединения, используемые в вышеуказанных способах A-D, могут быть в форме солей. Примеры таких солей включают те, которые указаны в качестве солей вышеуказанного соединения (I).

Вышеуказанные соединения (II), (III), (IV) и (V) можно получить в соответствии с известными per se способами (например, способами, раскрытыми в WO97/36882, или их аналогами).

Приводимые далее примеры предназначены для более подробного раскрытия настоящего изобретения, и ни коим образом не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения. Если нет других указаний, % означает процент по весу. Указание "комнатная температура" означает температуру от 1 до 30°С. Пример получения 1 (Получение капсул)

1) Соединение (1)30 мг
2) Тонко измельченная целлюлоза10 мг
3) Лактоза19 мг
4) Стеарат магния 1 мг
Всего60 мг

1), 2), 3) и 4) перемешивают, и этим заполняют желатиновую капсулу.

Пример получения 2 (Получение таблеток)

1) Соединение (1)30 г
2) Лактоза50 г
3) Кукурузный крахмал15 г
4) Кальцийкарбоксиметилцеллюлоза44 г
5) Стеарат магния 1 г
1000 таблеток 140 г

Полное количество 1), 2) и 3) и 30 г 4) замешивают вместе с водой, и полученную смесь после вакуумной сушки гранулируют. Гранулированную смесь перемешивают с 14 г 4) и 1 г 5), и полученную смесь таблетируют, используя таблетирующую установку, и получают 1000 таблеток, каждая из которых содержит по 30 мг соединения (1).

Пример получения 3 (Получение капсул)

1) Соединение (5)30 мг
2) Тонко измельченная целлюлоза10 мг
3) Лактоза19 мг
4) Стеарат магния 1 мг
Всего 60 мг

1), 2), 3) и 4) смешивают, и этим заполняют желатиновую капсулу.

Пример получения 4 (Получение таблеток)

1) Соединение (5)30 г
2) Лактоза50 г
3) Кукурузный крахмал15 г
4) Кальцийкарбоксиметилцеллюлоза44 г
5) Стеарат магния 1 г
1000 таблеток 140 г

Полное количество 1), 2) и 3) и 30 г 4) замешивают вместе с водой, и полученную смесь после сушки в вакууме гранулируют. Гранулированную смесь смешивают с 14 г 4) и 1 г 5), и полученную смесь таблетируют, используя таблетирующую установку, в результате чего получают 1000 таблеток, каждая из которых содержит по 30 мг соединения (5). Пример получения 5 (Получение таблеток, покрытых оболочкой) [Получение кроющего агента]

209,6 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 (ТС-5) и 42,0 г Macrogol 6000 (полиэтиленгликоль 6000) растворяют в 2520 г очищенной воды. В полученном таким образом растворе диспергируют 28,0 г оксида титана и 0,4 г желтого оксида железа, получая кроющий агент.

[Получение таблеток без оболочки]

В гранулирующей сушилке с псевдоожиженным слоем (FD-3S, POWREX), 62,5 г соединения (5), 3738 г лактозы и 750,0 г кукурузного крахмала смешивают до однородности. В сушилке гранулирование осуществляют при одновременном распылении водного раствора, в котором растворено 150 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L). Затем сушку осуществляют в гранулирующей сушилке с псевдоожиженным слоем.

Полученные гранулы измельчают с помощью мельницы для тонкого помола Power-Mill (P-3, Showa Machinery Co., Ltd.) с диаметром отверстий в сите 1,5 мм, получая измельченный порошок. К 4136 г измельченного порошка добавляют 220 г натрийкроскармеллозы и 44 г стеарата магния, и все это перемешивают в смесителе барабанного типа (ТМ-15, Showa Machinery Co., Ltd.), получая гранулы для таблетирования. Таблетки без оболочки весом 200 мг получают в результате таблетирования полученных гранул в роторной таблетирующей установке (Correct 19K, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) с пуансоном диаметром 8,5 мм (давление при таблетировании: 7 кН/пуансон).

[Получение таблеток, покрытых оболочкой]

Вышеуказанный кроющий агент распыляют на полученные таблетки в установке для нанесения покрытий Driacoater (DRC-500, POWREX), получая 19000 таблеток, покрытых оболочкой со следующей рецептурой и содержащих 2,5 мг соединения (5) на таблетку.

Состав таблеток без оболочки (Состав на таблетку)

1) Соединение (5)2,5 мг
2) Лактоза149,5 мг
3) Кукурузный крахмал30,0 мг
4) Натрийкроскарамеллоза10,0 мг
5) Гидроксипропилцеллюлоза 6,0 мг
6) Стеарат магния2,0 мг
Всего200,0 мг

Состав таблеток, покрытых оболочкой (Состав на таблетку)

1) Таблетка без оболочки200,0 мг
(Ингредиенты оболочки)
2) Гидроксиметилцеллюлоза 2910 5,24 мг
3) Macrogol 60001,05 мг
4) Оксид титана0,7 мг
5) Желтый оксид железа0,01 мг
Всего207,0 мг

Пример получения 6 (Получение таблеток, покрытых оболочкой)

Получают 19000 таблеток, покрытых оболочкой, следующего рецептурного состава, содержащих 15 мг соединения (5) на таблетку, тем же способом, что и в примере получения (5), за исключением того, что использованное количество соединения (5) и лактозы оставляет 375,0 г и 3425 г, соответственно.

Состав таблеток без оболочки (Состав на таблетку)

1) Соединение (5)15,0 мг
2) Лактоза137,0 мг
3) Кукурузный крахмал30,0 мг
4) Натрийкроскарамеллоза10,0 мг
5) Гидроксипропилцеллюлоза 6,0 мг
6) Стеарат магния2,0 мг
Всего200,0 мг

Состав таблеток, покрытых оболочкой (Состав на таблетку)

1) Таблетка без оболочки200,0 мг
(Ингредиенты оболочки)
2) Гидроксиметилцеллюлоза 2910 5,24 мг
3) Macrogol 60001,05 мг
4) Оксид титана0,7 мг
5) Желтый оксид железа0,01 мг
Всего207,0 мг

Пример получения 7 (Получение таблеток, покрытых оболочкой)

Получают 19000 таблеток, покрытых оболочкой, следующего рецептурного состава, содержащих 60 мг соединения (5) на таблетку, тем же способом, что и в примере получения (5), за исключением того, что использованное количество соединения (5) и лактозы составляет 1500,0 г и 2300 г, соответственно.

Состав таблеток без оболочки (Состав на таблетку)

1) Соединение (5)60,0 мг
2) Лактоза92,0 мг
3) Кукурузный крахмал30,0 мг
4) Натрийкроскарамеллоза6,0 мг
5) Гидроксипропилцеллюлоза 6,0 мг
6) Стеарат магния2,0 мг
Всего200,0 мг

Состав таблеток, покрытых оболочкой (Состав на таблетку)

1) Таблетка без оболочки200,0 мг
(Ингредиенты оболочки)
2) Гидроксиметилцеллюлоза 2910 5,24 мг
3) Macrogol 60001,05 мг
4) Оксид титана0,7 мг
5) Желтый оксид железа0,01 мг
Всего207,0 мг

Сравнительный пример 1А. Культивирование клеток Шванна

Клетки Шванна получают ферментативной обработкой спинномозговых узлов, полученных от 10 новорожденных SD крыс, используя 0,25% трипсина, содержащего 0,01% дезоксирибонуклеазы (ДНказа, продукция Sigma), с последующим клонированием из группы полученных клеток. Так, клетки распределяют в чашки Петри диаметром 60 мм, покрытые поли-L-лизином, и инкубируют в минимальной поддерживающей среде, содержащей 10% фетальную телячью сыворотку (PCS), 0,5% глюкозы, 20 мкг/мл гентамицина и 2,5 мкг/мл амфотерицина В. После 3 дней инкубирования, среду заменяют на такую же, но дополненную ингибитором синтеза ДНК, цитозин арабинозидом, с последующими двумя или более днями инкубирования, для удаления фибробластов, демонстрирующих быстрый рост. Затем среду заменяют свежей средой, полученной в результате добавления 50 мкг/мл экстракта бычьего гипофиза (продукт Sigma) и 10-5 М форсколина (продукт Sigma) вместо 10-5 М ингибитора синтеза ДНК, чтобы тем самым активировать пролиферацию клеток Шванна. Полученные таким образом клетки Шванна культивируют, используя среду Игла, модифицированную Дюльбекко (DMEM), дополненную 10% FCS. Так, клетки Шванна распределяют на 48-луночные планшеты, покрытые поли-L-лизином, и культивируют в инкубаторе с двуокисью углерода (37°С, 5% двуокиси углерода) до конфлюэнтности. После удаления среды клетки промывают DMEM, содержащей 0,5% альбумина бычьей сыворотки (Фракция V, продукт Sigma). DMEM, дополненную 0,5% альбумином бычьей сыворотки и содержащую заранее определенную концентрацию тестового соединения, добавляют к клеткам Шванна. Клетки Шванна культивируют в инкубаторе с двуокисью углерода в течение 24 часов.

Экспериментальный пример 1

Активность, промотирующая продуцирование/секрецию нейротропина

Культуральные жидкости, полученные в каждом из опытов сравнительного примера 1А, выделяют и анализируют на содержание в них нейротрофина. NGF анализируют, используя способ ферментативного иммуноанализа, раскрытый Murase с сотр. в Biochemistry International, vol.22, p.807 (1990). Так, анти-NGF антитела (100 мкг/мл) (антитело, полученное с использованием NGF мышей в качестве антигена, и иммунизации им новозеландских кроликов-альбиносов) распределяют 10-мкл порциями в лунки 96-луночных круглодонных планшетов, и предоставляют адсорбции антител осуществляться в течение 2 часов стояния при комнатной температуре. После удаления антител каждую из лунок трижды промывают промывочным раствором. Порции по 10 мкл вышеуказанной выделенной культуральной жидкости, или стандартного NGF раствора помещают в лунки, и планшеты оставляют при комнатной температуре на 2,5 часа. После трехкратной промывки каждой из лунок в них добавляют по 20 мкл биотинилированных анти-NGF антител (35 нг/мл), а затем оставляют выстаиваться в течение ночи при 4°С. Биотинилированные анти-NGF антитела получают, добавляя N-гидроксисукцинимидный сложный эфир D-биотинил-агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003-аминокапроновой кислоты (0,48 мг/мл, продукция Boehringer Mannheim) к IgG (35 мг/100 мкл), оставляя реакцию протекать при комнатной температуре в течение 2 часов, и затем останавливая реакцию, добавляя 100 мкл 1 М Tris-гидрохлоридного буфера (рН 8,0). После промывки анти-NGF антител, добавляют 20 мкл стрептоавидина, меченного агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003-В-галактозидазой (продукция Boehringer Mannheim), и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на 1 час. После промывки к субстрату добавляют 30 мкл 4-метилумбеллиферил-агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003-D-галактозида (продукция Sigma) (10 мкг/мкл), реакции дают протекать в течение 4 часов при комнатной температуре, а затем ее останавливают, добавляя 130 мкл 0,1 М буфера глицин-гидроксид натрия (рН 10,3), и определяют интенсивность флуоресценции полученного 4-метилумбеллиферона (Возбуждение:

360 нм; Эмиссия: 450 нм). Количество NGF рассчитывают с помощью стандартной кривой, и выражают в единицах относительной кратности в отношении к количеству NGF (контроль), продуцированному и секретированному таким же образом, но без добавления тестового соединения. BDNF анализируют тем же способом, что и NGF, используя анти-BDNF антитела (продукция Promega) и стандарт BDNF (продукция Peprotech).

Соединения (1) и (5) демонстрируют превосходную активность, промотирующую продуцирование/секрецию NGF и BDNF при концентрациях от 10-4 М до 10-8 М.

Экспериментальный пример 2

Активность, промотирующая продуцирование/секрецию нейротрофина в периферических тканях и тканях мозга у крыс

Модель диабетической невропатии создают с помощью инъекций стрептозотоцина (STZ) в хвостовую вену 6-недельных самцов SD крыс в дозе 70 мг/кг веса тела. После 4 недель от 0,1 до 3 мг/кг веса тела соединения (5) вводят перорально в течение 4 недель, и каждую ткань извлекают. Собранную ткань дополняют 25 - 40-кратным количеством разрушающего буфера (0,1 М Tris-гидрохлоридный буфер, рН 7,6, содержащий 1 М хлорида натрия, 2% BSA, 2 мМ EDTA, 80 единиц трипсина/л апротинина и 0,02% азида натрия), считая на массу сырой ткани, которую обрабатывают ультразвуком. После 30 минут центрифугирования со скоростью 15000 об/мин, в качестве образца используют надосадочную жидкость, и содержание NGF и BDNF определяют по способу экспериментального примера 1.

Соединение (5) демонстрирует прекрасную NGF и BDNF активность, промотирующую продуцирование/секрецию в таких участках, как седалищный нерв и гиппокамп. Полученные результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1
Обработка BDNF (нг/г ткани) NGF (нг/г ткани)
Седалищн. нерв ГиппокампСедалищн. НервГиппокамп
Без обработки6,0±1,1* 3,4±0,6*430±127 621+166
Группа с дозой STZ 3,7±0,92,7±0,5 282±173524±107
Группа с дозой STZ +соедин. (5) 5,0±0,6*3,5±0,3* 495±143*738±105*
Среднее ± SD (n=8 до 9)
*: р < 0,05 от STZ группы (t-тест)

Экспериментальный пример 3

Модель диабетической невропатии создают путем инъекций стрептозотоцина (STZ) в хвостовую вену 6-10-недельных самцов SD крыс в дозе 70 мг/кг веса тела. После 4х месячного содержания, перорально вводят в течение 4 месяцев по 10 мг/кг веса тела/день соединения (5), которое суспендируют в 0,5% (вес./об.) метилцеллюлозе. После введения крыс анестезируют фенобарбиталом, и температуру тел у крыс поддерживают при 37°С, используя нагретую пластину и электрическую лампу.

Затем определяют скорости проведения по двигательным нервам и сенсорным нервам, используя устройство для тестирования потенциала индукции (Neuropack 2, продукция Nihon Kohden) следующим образом.

[Определение скорости проведения по двигательным нервам]

Иглообразные электроды помещают в бедро или колено у крыс. Затем седалищный нерв или большеберцовый нерв стимулируют током в 1,6 мА, и регистрируют действие приложенного потенциала на подошвенную мышцу. Скорость проведения по двигательным нервам рассчитывают из расстояний и латентности двух различных точек стимулирования. [Определение скорости проведения по сенсорным нервам]

Проксимальные или дистальные положения икроножного нерва у крыс стимулируют током силой 0,8 мА, и регистрируют потенциал на коже подошвы. Скорость проведения по сенсорным нервам рассчитывают из расстояний и латентности двух различных точек стимуляции.

Полученные результаты представлены в таблице 2. В этой таблице MNCV и SVCV представляют скорость проведения по двигательным нервам и скорость проведения по сенсорным нервам, соответственно.

Таблица 2
Обработка MNCV (м/сек)SNCV (м/сек)
Без обработки53,2±4,9## 40,7±5,5##
Группа с дозой STZ38,6±3,529,9±2,5
Группа с дозой STZ + соединение (5)54,9±7,6** 41,1±7,9**
Среднее ± SD (n=5 до 8)
**: р < 0,01 от STZ группы (Тест Даннета)
##: р < 0,01 от STZ группы (t-тест)

Как видно из таблицы 2, скорости проведения по двигательным нервам и сенсорным нервам понижены для группы, которой вводили дозу STZ, по сравнению с результатами для нормальной группы. Однако, для группы, которой вводили соединение (5), эти скорости проведения по нервам восстановлены.

Экспериментальный пример 4

Модель диабетической невропатии создают за счет введения стрептозотоцина (STZ) в хвостовую вену 6-недельным самцам SD крыс в дозе 70 мг/кг веса тела. После 4 месяцев содержания перорально вводят по 10 мг/кг веса тела/день соединения (5), которое суспендируют в 0,5% (вес./об.) метилцеллюлозе в течение 1 месяца. После введения проводят тест на гипералгезию, используя алгезиометр, стимулируемый с давлением (продукция Ugo Basil) для определения порога чувствительности задней ноги.

Затем из ствола мозга выделяют мост для определения содержания нейротрофических факторов. Содержание BDNF определяют аналогично способу экспериментального примера 2. Содержание NT-3 определяют аналогично способу экспериментального примера 2, за исключением того, что используют анти-NT-3 антитела (Brain Res. 1994, 12, pp.143-146; Clin Chim Acta 1994, 227, pp.23-36).

Результаты представлены в таблицах 3 и 4

Таблица 3
Обработка Болевой порог (г)
Без обработки 117±8##
Группа с дозой STZ74±8
Группа с дозой STZ + соединение (5) 109±19**
Среднее ± SD (n=10)
**: р < 0,01 от STZ группы (Тест Даннета)
##: р < 0,01 от STZ группы (t-тес)

Таблица 4
Обработка BDNF (пг/г ткани)NT-3 (пг/г ткани)
Без обработки 3209±883##323±64##
Группа с дозой STZ1447+794 215±58
Группа с дозой STZ + Соединение (5)4151±1161** 352±118**
Среднее ± SD (n=10)
**: р < 0,01 от STZ группы (Тест Даннета)
##: р < 0,01 от STZ группы (t-тест)

Как видно из таблицы 3, болевой порог понижен для группы, которой ввели дозу STZ, по сравнению с нормальной группой, которая демонстрирует гипералгезию. Однако в группе, которой вводили соединение (5), гипералгезия ослаблена.

Как видно из таблицы 4, количества BDNF и NT-3 в мостах понижены в группе, которой вводили STZ, по сравнению с нормальной группой. Однако, в группе, которой вводили соединение (5), эти количества были повышены.

Пример 1

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (500 мг), 2-метилфенола (340 мг), трибутилфосфина (640 мг) и тетрагидрофурана (20 мл) по каплям добавляют толуольный раствор диэтилазодикарбоксилата (40%, 1,37 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение 5 часов при той же самой температуре. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазола (385 мг, 60%) получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (2:3, об./об.). Их перекристаллизовывают из смеси ацетон-изопропиловый эфир. Бесцветные призмы. Температура плавления 110-111°С.

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 2,15-2,35 (2Н, м), 2,24 (3Н, с), 2,75 (3Н, с), 3,18 (2Н, т, J=7,5 Гц), 4,06 (2Н, т, J=5,5 Гц), 6,76 (1Н, д, J=8 Гц), 6,87 (1Н, т, J=7,5 Гц), 6,99 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,05-7,2 (2Н, м), 7,34 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,41 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,61 (2Н, д, J=8,5 Гц).

Пример 2

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (500 мг), 4-метоксифенола (390 мг), трибутилфосфина (640 мг) и тетрагидрофурана (20 мл) по каплям добавляют толуольный раствор диэтилазодикарбоксилата (40%, 1,37 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение 3 часов. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(4-метоксифенокси)пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазола (490 мг, 73%) получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (2:3, об./об.). Их перекристаллизовывают из смеси изопропиловый эфир-гексан. Бесцветные иглы. Температура плавления 53-54°С.

Пример 3

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (500 мг), 3-метоксифенола (390 мг), трибутилфосфина (640 мг) и тетрагидрофурана (20 мл) по каплям добавляют толуольный раствор диэтилазодикарбоксилата (40%, 1,37 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение 3 часов. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и получают 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(3-метоксифенокси)пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазол (470 мг, 70%) в виде масла из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (2:3, об./об.).

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,9-2,1 (4Н, м), 2,77 (3Н, с), 3,02 (2Н, т, J=7,5 Гц), 3,82 (3Н, с), 4,06 (2Н, т, J=6 Гц), 6,85-6,95 (4Н, м), 7,00 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,37 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,46 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,61 (2Н, д, J=8,5 Гц).

Пример 4

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (500 мг), 2-этоксифенола (435 мг), трибутилфосфина (640 мг) и тетрагидрофурана (20 мл) по каплям добавляют толуольный раствор диэтилазодикарбоксилата (40%, 1,37 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение 18 часов. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-этоксифенокси)пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (2:3, об./об.).

В результате перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан получают 390 мг (57%) бесцветных иголок. Температура плавления 96-97°С.

Пример 5

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолбутанола (300 мг), 2-метоксифенола (340 мг), трибутилфосфина (550 мг) и тетрагидрофурана (15 мл) по каплям добавляют толуольный раствор диэтилазодикарбоксилата (40%, 1,18 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение 24 часов. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и получают кристаллы 4-(4-хлорфенил)-5-[4-(2-метоксилфенокси)бутил]-2-(2-метил-1-имидазолил)-оксазола (275 мг, 69%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (2:3, об./об.). Их перекристаллизовывают из смеси этилацетат-изопропиловый эфир. Бесцветные иголки. Температура плавления 72-73°С.

Пример 6

К смеси 4-(5-хлор-2-тиенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолбутанола (670 мг), метил 4-гидроксибензоата (320 мг), трифенилфосфина (551 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) по каплям добавляют толуольный раствор диэтилазодикарбоксилата (40%, 957 мг) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы метил 4-[4-[4-(5-хлор-2-тиенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолил]бутокси]бензоата (520 мг, 51%) получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). Их перекристаллизовывают из смеси этилацетат-изопропиловый эфир. Бесцветные призмы. Температура плавления 111-112°С.

Пример 7

К смеси 4-(5-хлор-2-тиенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолбутанола (500 мг), 4-цианофенола (192 мг), трифенилфосфина (505 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) по каплям добавляют толуольный раствор диэтилазодикарбоксилата (40%, 836 мг) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и получают кристаллы 4-(5-хлор-2-тиенил)-5-[4-(4-цианофенокси)бутил]-2-(2-метил-1-имидазолил)-оксазола (650 мг) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). Их перекристаллизовывают из смеси этилацетат-изопропиловый эфир, получая бледно-желтые призмы (430 мг, 66%). Температура плавления 110-114°С.

Пример 8

Смесь 4-[4-(5-хлор-2-тиенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолил]бутил метансульфоната (350 мг), 4-хлорфенола (259 мг), безводного карбоната калия (276 мг) и N,N-диметилформамида (5 мл) перемешивают при 85-90°С в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют 100 мл этилацетата, и полученную смесь промывают 100 мл воды и сушат над безводным сульфатом магния. После концентрирования органического слоя остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 5-[4-(4-хлорфенокси)-бутил]-4-(5-хлор-2-тиенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). Их перекристаллизовывают из смеси этилацетат-изопропиловый эфир, получая призмы бледно-желтого цвета (175 мг, 50%). Температура плавления 81-82°С.

Пример 9

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолбутанола (3,32 г), метил 4-гидроксибензоата (2,28 г), трифенилфосфина (3,93 г) и тетрагидрофурана (50 мл) по каплям добавляют толуольный раствор диэтилазодикарбоксилата (40%, 6,53 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы метил 4-[4-[4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолил]бутокси]-бензоата получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). Их перекристаллизовывают из смеси этилацетат-изопропиловый эфир, получая бесцветные иголки (3,81 г, 82%). Температура плавления 106-108°С.

Пример 10

К смеси метил 4-[4-[4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолил]бутокси]бензоата (930 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) постепенно добавляют литийалюминийгидрид (76 мг) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционной смеси осторожно добавляют 0,3 мл воды, смесь фильтруют, и остаток на фильтровальной бумаге промывают этилацетатом. После концентрирования фильтрата к остатку добавляют изопропиловый эфир, получают кристаллы 4-(4-хлорфенил)-5-[4-(4-гидроксиметилфенокси)-бутил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазола (750 мг, 86%). В результате перекристаллизации из смеси этилацетат-изопропиловый эфир, получают бесцветные призмы. Температура плавления 106-107°С.

Пример 11

К смеси метил 4-[4-[4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолил]бутокси]бензоата (1,86 г), тетрагидрофурана (20 мл) и этанола (10 мл) добавляют 15 мл 1 н водного раствора гидроксида натрия, и полученную смесь перемешивают при 60-65°С в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют, а затем разбавляют 10% водным раствором лимонной кислоты, и полученный осадок фильтруют, промывают водой и сушат на воздухе, получая кристаллы 4-[4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолил]бутокси]-бензойной кислоты. В результате перекристаллизации из смеси тетрагидрофуран-изопропиловый эфир получают бесцветные призмы (1,15 г, 51%). Температура плавления 214-216°С.

Пример 12

Смесь 3-[4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолил]пропил метансульфоната (800 мг), 4-трифторметоксифенола (713 мг), безводного карбоната калия (553 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивают при 85-90°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды, и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 3). Органический слой промывают 0,5 н водным раствором гидроксида натрия (50 мл × 2) и водой (100 мл), сушат над безводным сульфатом магния. После концентрирования органического слоя остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(4-трифторметоксифенокси)пропил]оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате их перекристаллизации из смеси этилацетат-изопропиловый эфир, получают бледно-желтые призмы (594 мг, 61%). Температура плавления 85-86°С.

Пример 13

Смесь 3-[4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолил]пропил метансульфоната (800 мг), 4-цианофенола (477 мг), безводного карбоната калия (553 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивают при 85-90°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 3). Органический слой промывают 0,5 н водным раствором гидроксида натрия (50 мл × 2) и водой (100 мл), и сушат над безводным сульфатом магния. После концентрирования органического слоя остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(4-цианофенокси)пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1/ об./об.). В результате перекристаллизации из смеси этилацетат-изопропиловый эфир получают бледно-желтые призмы (700 мг, 84%). Температура плавления 93-94°С.

Пример 14

Смесь 3-[4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолил]пропил метансульфоната (1,05 г), 4-трифторметилфенола (650 мг), безводного карбоната калия (574 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивают при 85-90°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 3). Органический слой промывают 0,5 н водным раствором гидроксида натрия (50 мл × 2) и водой (100 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. После концентрирования органического слоя остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы и 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(4-трифторметилфенокси)пропил]оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (3:2, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси этилацетат-изопропиловый эфир получают бледно-желтые призмы (299 мг, 24%). Температура плавления 80-82°С.

Пример 15

К смеси 4-(5-хлор-2-тиенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолбутанола (170 мг), 2-метоксифенола (124 мг), трибутилфосфина (202 мг) и тетрагидрофурана (5 мл) по каплям добавляют толуольный раствор диэтилазодикарбоксилата (40%, 435 мг) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение 14 часов. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(5-хлор-2-тиенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метоксифенокси)пропил]оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси этилацетат-изопропиловый эфир получают бесцветные призмы (64 мг, 29%). Температура плавления 81-82°С.

Пример 16

Смесь этил 2-хлор-4-(5-хлор-2-тиенил)-5-оксазолбутаноата (1,50 г), порошка цинка (4,50, г) и уксусной кислоты (30 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. Нерастворимую часть отфильтровывают, и полученный фильтрат концентрируют. Остаток разбавляют 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и экстрагируют этилацетатом (50 мл × 3). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют, получая 1,18 г масла. Это масло растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), к этому постепенно добавляют литийалюминийгидрид (127 мг) при охлаждении льдом, полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционной смеси осторожно добавляют воду (0,5 мл), полученную смесь фильтруют, и остаток на фильтровальной бумаге промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют, получая 4-(5-хлор-2-тиенил)-5-оксазолбутанол в виде масла (800 мг, 69%).

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,5-1,9 (5Н, м), 2,91 (2Н, т, J=7,0 Гц), 3,69 (2Н, т, J=6 Гц), 6,89 (1Н, д, J=3,5 Гц), 7,05 (1Н, д, J=3,5 Гц), 7,76 (1Н, с).

Пример 17

К смеси 4- (5-хлор-2-тиенил)-5-оксазолбутанола (800 мг), 2-метоксифенола (770 мг), трибутилфосфина (1,24 г) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют по каплям толуольный раствор диэтилазодикарбоксилата (40%, 2,61 г) при комнатной температуре, полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и получают 4-(5-хлор-2-тиенил)-5-[4-(2-метоксифенокси)бутил]оксазол в виде масла (420 мг, 37%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:4, об./об.).

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,8-2,0 (4Н, м), 2,96 (2Н, т, J=7,0 Гц), 3,85 (3Н, с), 4,05 (2Н, т, J=6 Гц), 6,85-6,95 (5Н, м), 7,04 (1Н, д, J=4,5 Гц), 7,76 (1Н, с).

Пример 18

Смесь этил 5-бром-5-(5-хлор-2-тиофенкарбонил)валерата (1,46 г), тиомочевины (0,64 г) и этанола (10 мл) перемешивают при нагревании при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая 1,30 г твердого вещества желтого цвета. Это твердое вещество растворяют в уксусной кислоте (20 мл), к этому добавляют 2,5-диметокситетрагидрофуран (518 мг). Смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют 10% водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, а затем концентрируют, получая 1,40 г масла желтого цвета. Это масло растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), и к этому постепенно добавляют литийалюминийгидрид (152 мг) при охлаждении льдом. Эту смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционной смеси осторожно добавляют воду (0,5 мл), полученную смесь фильтруют, и остаток на фильтровальной бумаге промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют, получая 1,08 г масла желтого цвета. К смеси этого масла (1,08 г), 2-метоксифенола (745 мг), трибутилфосфина (1,20 г) и тетрагидрофурана (20 мл) добавляют толуольный раствор диэтилазодикарбоксилата (40%, 2,61 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(5-хлор-2-тиенил)-5-[4-(2-метоксифенокси)бутил]-2-(1-пирролил)тиазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:4, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси этилацетат-изопропиловый эфир получают призмы бледно-желтого цвета (584 мг, полный выход после 4 стадий 32%). Температура плавления 77-78°С.

Пример 19

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (600 мг), 2-метоксифенола (500 мг), трибутилфосфина (800 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют по каплям толуольный раствор диэтилазодикарбоксилата (40%, 1,74 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-2-(1-имидазолил)-5-[3-(2-метоксифенокси)пропил]оксазола (272 мг, 34%) получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан получают бесцветные призмы. Температура плавления 109-110°С.

Пример 20

Смесь 4-(4-хлорфенил)-2-(1-пиразолил)-5-оксазолпропанола (1,02 г), 2-метоксифенола (1,20 г), цианометилентрибутилфосфорана (2,0 г, продукт Tokyo Kasei) и тетрагидрофурана (20 мл) перемешивают в атмосфере азота при 40-45°С в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)пропил]-2-(1-пиразолил)оксазола (702 мг, 51%) получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:2, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают призмы желтого цвета. Температура плавления 103-104°С.

Пример 21

Смесь 4-(4-хлорфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-5-оксазолпропанола (0,61 г), 2-метоксифенола (500 мг), цианометилентрибутилфосфорана (1,00 г, продукция Tokyo Kasei) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивают в атмосфере азота при 55-60°С в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)пропил]-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)оксазола (553 мг, 67%) получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:3, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают призмы бледно-желтого цвета. Температура плавления 106-107°С.

Пример 22

Смесь этил 5-бром-5-(4-хлорбензоил)валерата (17,4 г), тиомочевины (4,57 г) и этанола (50 мл) перемешивают при нагревании при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (200 мл × 2). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из этанола, получая этил 2-амино-4-(4-хлорфенил)-5-тиазолбутаноат (14,6 г, 85%) в виде призм бледно-желтого цвета. Температура плавления 114-115°С.

Пример 23

К смеси этил 2-амино-4-(4-хлорфенил)-5-тиазолбутаноата (6,50 г), безводного хлорида меди (4,03 г) и ацетонитрила (50 мл) добавляют по каплям трет-бутилнитрит (3,09 г) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и масло желтого цвета (6,00 г) получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:4, об./об.). К смеси этого масла (6,00 г), 2-метилимидазола (3,00 г) и N,N-диметилформамида (20 мл) постепенно добавляют гидрид натрия (60% в масле, 1,0 г) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают при температуре 110-120°С в течение 4 часов. Реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (150 мл × 3). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и этил 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-тиазолбутаноат (2,00 г, 29%) получают в виде масла желтого цвета из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.).

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,24 (3Н, т, J=7 Гц), 1,95-2,15 (2Н, м), 2,40 (2Н, т, J=7 Гц), 2,71 (3Н, с), 3,00 (2Н, т, J=7 Гц), 4,12 (2Н, кв., J=7 Гц), 7,01 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,35 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,43 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,58 (2Н, д, J=8,5 Гц).

Пример 24

Этил 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-тиазолбутаноат (2,00 г) растворяют в 20 мл тетрагидрофурана, и к этому постепенно добавляют литийалюминийгидрид (195 мг) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. Воду (0,5 мл) осторожно добавляют к реакционной смеси, полученную смесь фильтруют, и остаток на фильтровальной бумаге промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют, получая кристаллы 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-тиазолбутанола (1,28 г, 72%). В результате перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан получают призмы бледно-желтого цвета. Температура плавления 98-99°С.

Пример 25

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-тиазолбутанола (600 мг), 2-метоксифенола (434 мг), трибутилфосфина (707 мг) и тетрагидрофурана (20 мл) по каплям добавляют толуольный раствор диэтилазодикарбоксилата (40%, 1,52 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-5-[4-(2-метоксифенокси)бутил]-2-(2-метил-1-имидазолил)тиазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают призмы бледно-желтого цвета (395 мг, 51%). Температура плавления 105-107°С.

Пример 26

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-тиазолбутанола (348 мг), 2-цианофенола (238 мг), трибутилфосфина (404 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (504 мг) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают при 60-70°С в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-5-[4-(2-цианофенокси)бутил]-2-(2-метил-1-имидазолил)тиазола получают из фракций, элюированных этилацетатом. В результате перекристаллизации из смеси ацетон-диэтиловый эфир получают призмы бледно-желтого цвета (193 мг, 43%). Температура плавления 109-110°С.

Пример 27

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (635 мг), 2-цианофенола (479 мг), трибутилфосфина (808 мг) и тетрагидрофурана (15 мл) добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (1,08 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают при 60-70°С в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-цианофенокси)пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-изопропиловый эфир получают призмы бледно-желтого цвета (677 мг, 82%). Температура плавления 136-137°С.

Пример 28

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-пиридинилсульфанил)-5-оксазолпропанола (340 мг), 2-метоксифенола (250 мг), трибутилфосфина (400 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (500 мг) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)-пропил]-2-(2-пиридилсульфанил)оксазол получают в виде масла (251 мг, 57%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:4, об./об.).

ЯМР (CDCl 3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 2,20-2,35 (2Н, м), 3,17 (2Н, т, J=7 Гц), 3,84 (3Н, с), 4,05 (2Н, т, J=7 Гц), 6,80-7,00 (4Н, м), 7,10-7,20 (1Н, м), 7,25-7,40 (3Н, м), 7,55-7,65 (3Н, м), 8,44 (1Н, д, J=4 Гц).

Пример 29

Смесь метил 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-оксазолпропионата (2,00 г), 2-меркаптопиримидина (819 мг), безводного карбоната калия (1,10 г) и N,N-диметилформамида (10 мл) нагревают до 100-110°С и перемешивают в течение 4 часов. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и метил 4-(4-хлорфенил)-2-(2-пиримидинилсульфанил)-5-оксазолпропионат получают в виде масла желтого цвета (1,42 г, 57%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:4, об./об.).

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 2,79 (2Н, т, J=7 Гц), 3,30 (2Н, т, J=7 Гц), 3,67 (3Н, с), 7,08 (1Н, т, J=5 Гц), 7,41 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,68 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,53 (2Н, д, J=5 Гц).

Пример 30

Метил 4-(4-хлорфенил)-2-(2-пиримидинилсульфанил)-5-оксазолпропионат (1,42 г) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), к этому постепенно добавляют литийалюминийгидрид (100 мг) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционной смеси осторожно добавляют воду (0,2 мл), полученную смесь фильтруют, и остаток на фильтровальной бумаге промывают этилацетатом. После концентрирования фильтрата остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-2-(2-пиримидинилсульфанил)-5-оксазолпропанола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-изопропиловый эфир получают призмы бледно-желтого цвета (210 мг, 23%). Температура плавления 99-101°С.

Пример 31

К смеси 2-(2-пиримидинилсульфанил)-4-(4-хлорфенил)-5-оксазолпропанола (174 мг), 2-метоксифенола (124 мг), трибутилфосфина (202 мг) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (252 мг) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)пропил]-2-(2-пиримидинилсульфанил)оксазол получают в виде масла (182 мг, 80%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:3, об./об.).

ЯМР (CDCl 3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 2,20-2,40 (2Н, м), 3,21 (2Н, т, J=7 Гц), 3,85 (3Н, с), 4,08 (2Н, т, J=7 Гц), 6,80-6,95 (4Н, м), 7,05 (1Н, д, J=5 Гц), 7,34 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,67 (2Н, д, J=8,5 Гц), 8,48 (2Н, д, J=5 Гц).

Пример 32

Этил 2-амино-4-(4-хлорфенил)-5-тиазолбутаноат (3,25 г) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), к этому постепенно добавляют литийалюминийгидрид (380 мг) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. Декагидрат сульфата натрия (2,0 г) осторожно добавляют к реакционной смеси, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и фильтруют. Остаток на фильтровальной бумаге промывают этилацетатом. После концентрирования фильтрата остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 2-амино-4-(4-хлорфенил)-5-тиазолбутанола (1,80 г, 63%) получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (3:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси этилацетат-диэтиловый эфир получают призмы бледно-желтого цвета. Температура плавления 119-121°С.

Пример 33

К смеси 2-амино-4-(4-хлорфенил)-5-тиазолбутанола (565 мг), 2-метоксифенола (496 мг), трибутилфосфина (808 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют 1,1'-(азодикарбонил)-дипиперидин (750 мг) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После того как реакционную смесь концентрируют, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и 579 мг призм бледно-желтого цвета получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:3, об./об.). Температура плавления 57-59°С (ацетон-изопропиловый эфир). Результаты элементного анализа свидетельствуют, что эти кристаллы являются соединением, полученным в результате конденсации 1:1 2-амино-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси) пропил] тиазола и трибутилфосфина.

ЯМР (CDCl3 ) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 0,92 (9Н, т, J=7 Гц), 1,30-2,15 (20Н, м), 2,80 (2Н, т, J=7 Гц), 3,84 (3Н, с), 3,98 (2Н, т, J=6 Гц), 6,80-6,95 (4Н, м), 7,27 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,47 (2Н, d, J=8,5 Гц).

К смеси этих кристаллов (348 мг), безводного хлорида меди (150 мг) и ацетонитрила (10 мл) добавляют по каплям трет-бутилнитрит (120 мг) при охлаждении водой, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом (150 мл × 2). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)пропил]тиазол (135 мг, 59%) получают в виде масла желтого цвета из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:4, об./об.).

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,80-2,00 (4Н, м), 2,96 (2Н, т, J=7 Гц), 3,84 (3Н, с), 4,00 (2Н, т, J=6 Гц), 6,80-7,00 (4Н, м), 7,35 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,50 (2Н, д, J=8,5 Гц).

Пример 34

Этил 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-оксазолпропионат (9,00 г) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл), раствор охлаждают до -78°С, и по каплям добавляют 1 н раствор диизобутилалюминийгидрида в толуоле (65 мл) при перемешивании. После того как завершают добавление по каплям, охлаждающую баню удаляют, чтобы повысить внутреннюю температуру до -20°С. К реакционной смеси добавляют декагидрат сульфата натрия (10,0 г), и температуру повышают до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтруют, и остаток на фильтровальной бумаге промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют, получая кристаллы 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-оксазолпропанола (7,00 г, 86%).

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,90-2,10 (4Н, м), 2,99 (2Н, т, J=7 Гц), 3,73 (2Н, т, J=6 Гц), 7,38 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,58 (2Н, д, J=8,5 Гц).

Пример 35

К смеси 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-оксазолпропанола (1,28 г), 2-метоксифенола (931 мг), трибутилфосфина (1,52 г) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют 1,1'-(азодикарбонил)-дипиперидин (1,89 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)пропил]оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:4, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан получают бесцветные призмы (1,00 г, 56%). Температура плавления 81-82°С.

Пример 36

К смеси 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)-пропил]оксазола (394 мг), 2-меркапто-1-метилимидазола (229 мг) и N,N-диметилформамида (5 мл) добавляют гидрид натрия (80 мг) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают при 80-90°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой промывают водой (100 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. После концентрирования органического слоя остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)пропил]-2-(1-метил-2-имидазолилсульфанил)оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1;1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-изопропиловый эфир получают призмы бледно-желтого цвета (200 мг, 34%). Температура плавления 118-119°С.

Пример 37

Смесь 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)-пропил]оксазола (300 мг), 3-меркапто-1-пропанола (200 мг), безводного карбоната калия (400 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой промывают водой (100 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. После концентрирования органического слоя остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-2-(3-гидрокси-1-пропилсульфанил)-5-[3-(2-метоксифенокси)пропил]оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-изопропиловый эфир получают призмы бледно-желтого цвета (201 мг, 59%).

Температура плавления 77-78°С.

Пример 38

К смеси 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)-пропил]оксазола (378 мг), DL-аланинола (150 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют гидрид натрия (80 мг) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Трифторуксусный ангидрид (600 мг) добавляют к реакционной смеси, которую перемешивают при комнатной температуре еще один час. Воду (1,0 мл) добавляют к реакционной смеси, которую концентрируют. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы N-[2-[4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)пропил]-2-оксазолилокси]-1-метилэтил]-трифторацетамида получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:4, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан получают призмы бледно-желтого цвета (222 мг, 43%). Температура плавления 92-95°С.

Пример 39

Смесь 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)-пропил]оксазола (378 мг), морфолина (435 мг) и 2-бутанона (10 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой промывают 10% водным раствором лимонной кислоты (100 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. После концентрирования органического слоя остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан, получая 4-(4-хлорфенил)-2-(4-морфолинил)-5-[3-(2-метоксифенокси)пропил]оксазол в виде призм бледно-желтого цвета (353 мг, 82%). Температура плавления 81-82°С.

Пример 40

Смесь 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)-пропил]оксазола (378 мг), этил изонипекотата (1,57 г) и 2-бутанона (10 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл), органический слой промывают 10% водным раствором лимонной кислоты (50 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. После концентрирования органического слоя остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан, получая этил N-[4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)-пропил]-2-оксазолил]изонипекотат в виде призм бледно-желтого цвета (345 мг, 69%). Температура плавления 80-81°С.

Пример 41

Смесь 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)-пропилоксазола (378 мг), N-метилбензиламина (870 мг) и изопропилового спирта (10 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов. Реакционную смесь выливают в 10% водный раствор лимонной кислоты (100 мл), экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2), и полученный экстракт сушат над безводным сульфатом магния. После концентрирования органического слоя остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-2-(N-метил-N-бензиламино)-5-[3-(2-метоксифенокси)пропил]оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:4, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают призмы бледно-желтого цвета (351 мг, 76%). Температура плавления 56-59°С.

Пример 42

Смесь 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)-пропил]оксазола (378 мг), 4,5-дифенилимидазола (270 мг), безводного карбоната калия (220 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивают при 100°С в течение 12 часов. Реакционную смесь выливают в воду, полученный твердый осадок фильтруют и сушат на воздухе. В результате перекристаллизации этого твердого вещества из смеси ацетон-изопропиловый эфир получают 4-(4-хлорфенил)-2-(4,5-дифенил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метоксифенокси)пропил]оксазол в виде призм бледно-желтого цвета (220 мг, 46%). Температура плавления 118-119°С.

Пример 43

Смесь 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)-пропил]оксазола (378 мг), бензимидазола (177 мг), безводного карбоната калия (207 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивают при 100°С в течение 12 часов. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 2-(1-бензимидазолил)-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)пропил]оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:2, об./об.).

В результате перекристаллизации из смеси ацетон-изопропиловый эфир получают призмы бледно-желтого цвета (358 мг, 77%). Температура плавления 116-117°С.

Пример 44

Смесь 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)-пропил]оксазола (378 мг), 3-гидроксиметилпиперидина (1,29 г) и 2-бутанона (10 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой промывают 100 мл воды, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и 4-(4-хлорфенил)-2-(3-гидроксиметил-1-пиперидинил)-5-[3-(2-метоксифенокси)пропил]оксазол получают в виде масла (102 мг, 27%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.).

ЯМР (CDCl 3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,30-2,00 (6Н, м), 2,10-2,30 (2Н, м), 3,00 (2Н, т, J=7 Гц), 3,20-3,40 (2Н, м), 3,54 (2Н, д, J=7 Гц), 3,60-3,80 (2Н, м), 3,87 (3Н, с), 4,06 (2Н, т, J=6 Гц), 6,80-7,00 (4Н, м), 7,27 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,52 (2Н, д, J=8,5 Гц).

Пример 45

Смесь 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)-пропил]оксазола (378 мг), N-метилэтаноламина (750 мг) и 2-бутанона (10 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2).

Органический слой промывают водой (100 мл), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и 4-(4-хлорфенил)-2-[N-(2-гидроксиэтил)-N-метиламино]-5-[3-(2-метоксифенокси)пропил]оксазол получают в виде масла (108 мг, 26%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.).

ЯМР (CDCl 3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 2,10-2,30 (2Н, м), 3,01 (2Н, т, J=7 Гц), 3,57 (2Н, т, J=7 Гц), 3,80-3,95 (2Н, м), 3,87 (3Н, с), 4,06 (2Н, т, J=6 Гц), 6,80-7,00 (4Н, м), 7,27 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,50 (2Н, д, J=8,5 Гц).

Пример 46

Смесь 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)-пропил]оксазола (378 мг), бензотриазола (238 мг), безводного карбоната калия (276 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивают при 100°С в течение 3 часов. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой промывают 10% водным раствором лимонной кислоты (100 мл), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 2-(1-бензотриазолил)-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)пропил]оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:4, об./об.). В результате перекристаллизации из этилацетата получают призмы бледно-желтого цвета (232 мг, 51%). Температура плавления 128-129°С.

Пример 47

Смесь 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)-пропил]оксазола (378 мг), 1-фенилпиперазина (810 мг) и 2-бутанона (15 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (150 мл × 2). Органический слой промывают 10% водным раствором лимонной кислоты (100 мл), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)пропил]-2-(4-фенил-1-пиперазинил)оксазол получают в виде масла (168 мг, 33%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:4, об./об.).

ЯМР (CDCl 3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 2,15-2,30 (2Н, м), 3,02 (2Н, т, J=7 Гц), 3,20-3,30 (4Н, м), 3,60-3,70 (4Н, м), 3,87 (3Н, с), 4,07 (2Н, т, J=6 Гц), 6,80-7,00 (8Н, м), 7,25-7,40 (3Н, м), 7,27 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,55 (2Н, д, J=8,5 Гц).

Пример 48

К смеси (4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (100 мг), метил 4-гидроксифенилацетата (76 мг), трибутилфосфина (93 мг) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (116 мг) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и метил 4-[3-[4-(4-хлорфенил-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолил]пропокси]фенилацетат получают в виде масла (103 мг, 70%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.).

ЯМР (CDCl 3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 2,15-2,30 (2Н, м), 2,76 (3Н, с), 3,15 (2Н, т, J=7 Гц), 3,69 (3Н, с), 4,03 (2Н, т, J=6 Гц), 6,81 (2Н, д, J=8,5 Гц), 6,99 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,19 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,35 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,42 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,60 (2Н, д, J=8,5 Гц).

Пример 49

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (300 мг), 4-феноксифенола (352 мг), трибутилфосфина (382 мг) и тетрагидрофурана (15 мл) добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (478 мг) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(4-феноксифенокси)пропил]оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают призмы бледно-желтого цвета (353 мг, 61%). Температура плавления 114-115°С.

Пример 50

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (300 мг), 4-хлор-3-фторфенола (352 мг), трибутилфосфина (382 мг) и тетрагидрофурана (15 мл) добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (478 мг) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 5-[3-(4-хлор-3-фторфенокси)пропил]-4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают призмы бледно-желтого цвета (272 г, 73%). Температура плавления 84-86°С.

Пример 51

Смесь 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)-пропил]оксазола (378 мг), водного раствора диметиламина (50%, 1,0 мл) и 2-бутанона (10 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрируют, полученный остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и 4-(4-хлорфенил)-2-диметиламино-5-[3-(2-метоксифенокси)пропил]оксазол получают в виде масла (348 мг, 90%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:4, об./об.). В результате кристаллизации из смеси ацетон-гексан получают призмы бледно-желтого цвета. Температура плавления 67-68°С.

Пример 52

К смеси 4-(4-фторфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолбутанола (315 мг), 2-метилфенола (216 мг), трибутилфосфина (405 мг) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (505 мг) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и 4-(4-фторфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[4-(2-метилфенокси)бутил]оксазол получают в виде масла (367 мг, 91%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.).

ЯМР (CDCl 3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,90-2,10 (4Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,78 (3Н, с), 3,00 (2Н, т, J=7 Гц), 4,02 (2Н, т, J=6 Гц), 6,75-6,90 (2Н, м), 7,01 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,05-7,20 (4Н, м), 7,47 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,60-7,70 (2Н, м).

Пример 53

К смеси 5-(4-фтор-1-нафтил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-4-оксазолбутанола (180 мг), 2-метилфенола (108 мг), трибутилфосфина (202 мг) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (252 мг) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и 5-(4-фтор-1-нафтил-2-(2-метил-1-имидазолил)-4-[4-(2-метилфенокси)бутил]оксазол получают в виде масла (180 мг, 80%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.).

ЯМР (CDCl 3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,60-2,00 (4Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,63 (2Н, т, J=7 Гц), 2,78 (3Н, с), 3,91 (2Н, т, J=6 Гц), 6,65-6,75 (1Н, м), 6,80-6,90 (1Н, м), 7,01 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,05-7,20 (3Н, м), 7,45-7,55 (2Н, м), 7,60-7,70 (2Н, м), 7,85-7,95 (1Н, м), 8,15-8,25 (1Н, м).

Пример 54

К смеси 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-оксазолпропанола (40,7 г), 2-метилфенола (21,6 г), трибутилфосфина (40,4 г) и тетрагидрофурана (300 мл) постепенно добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (40,0 г), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазола (43,0 г, 79%) получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:6, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан получают бесцветные призмы. Температура плавления 74-75°С.

Пример 55

Смесь 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метилфенокси)-пропил]оксазола (1,00 г), имидазола (680 мг), карбоната калия (1,38 г) и N,N-диметилформамида (5 мл) перемешивают при 120-130°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл), и твердый осадок отфильтровывают, сушат на воздухе и перекристаллизовывают из смеси ацетон-изопропиловый эфир, получая 4-(4-хлорфенил)-2-(1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазол в виде призм бледно-желтого цвета (662 мг, 61%). Температура плавления 113-114°С.

Пример 56

Смесь 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метилфенокси)-пропил]оксазола (1,00 г), 2-этилимидазола (960 мг), карбоната калия (1,38 г) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивают при 120-130°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл), и твердый осадок отфильтровывают, сушат на воздухе и перекристаллизовывают из смеси ацетон-изопропиловый эфир, получая 4-(4-хлорфенил)-2-(2-этил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазол в виде призм бледно-желтого цвета (438 мг, 38%). Температура плавления 91-92°С.

Пример 57

Смесь 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)-пропил]оксазола (1,00 г), 2-этилимидазола (960 мг), карбоната калия (1,38 г) и N,N-диметилформамида (5 мл) перемешивают при 120-130°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл), и полученный осадок фильтруют, сушат на воздухе и перекристаллизовывают из смеси ацетон-изопропиловый эфир, получая 4-(4-хлорфенил)-2-(2-этил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метоксифенокси)пропил]оксазол в виде призм бледно-желтого цвета (618 мг, 53%). Температура плавления 78-79°С.

Пример 58

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (635 мг), 3-метилфенола (432 мг), трибутилфосфина (607 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (757 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(3-метилфенокси)-пропил]оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-изопропиловый эфир получают бесцветные призмы (453 мг, 56%). Температура плавления 62-63°С.

Пример 59

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (635 мг), 4-метилфенола (432 мг), трибутилфосфина (607 мг) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (757 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(4-метилфенокси)-пропил]оксазол получают в виде масла (475 мг, 58%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.).

ЯМР (CDCl 3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 2,15-2,30 (2Н, м), 2,76 (3Н, с), 3,15 (2Н, т, J=7 Гц), 3,69 (3Н, с), 4,03 (2Н, т, J=7 Гц), 6,76 (2Н, д, J=8,5 Гц), 6,99 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,08 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,36 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,42 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,61 (2Н, д, J=8,5 Гц).

Пример 60

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (1,00 г), 2-изопропилоксифенола (913 мг), трибутилфосфина (1,00 г) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (1,26 г), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-[2-(2-пропилокси)фенокси]пропил]оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-изопропиловый эфир получают бесцветные призмы (1,33 г, 93%). Температура плавления 76-77°С.

Пример 61

Смесь 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-[2-(2-пропилокси)фенокси]пропил]оксазола (200 мг), хлорида титана (IV) (380 мг) и метиленхлорида (5 мл) перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (10 мл × 2). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, концентрируют, и остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон-изопропиловый эфир, получая 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-гидроксифенокси)пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазол в виде бесцветных призм (90 мг, 51%). Температура плавления 110-111°С.

Пример 62

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (635 мг), 4-хлор-2-метилфенола (570 мг), трибутилфосфина (809 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (1,01 г), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 5-[3-(4-хлор-2-метилфенокси)пропил]-4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-изопропиловый эфир получают призмы бледно-желтого цвета (630 мг, 71%). Температура плавления 74-76°С.

Пример 63

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (635 мг), 4-хлор-2-метоксифенола (634 мг), трибутилфосфина (609 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (756 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 5-[3-(4-хлор-2-метоксифенокси)пропил]-4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-изопропиловый эфир получают бесцветные призмы (573 мг, 63%). Температура плавления 85-87°С.

Пример 64

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолбутанола (132 г), 2-метилфенола (865 мг), трибутилфосфина (1,21 г) и тетрагидрофурана (30 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (1,51 г), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[4-(2-метилфенокси)-бутил]оксазол получают в виде кристаллов (1,61 г, 96%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-изопропиловый эфир получают бесцветные призмы. Температура плавления 71-72°С.

Пример 65

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпентанола (690 мг), 2-метилфенола (432 мг), трибутилфосфина (607 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (757 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[5-(2-метилфенокси)-пентил]оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси диэтиловый эфир-изопропиловый эфир получают призмы бледно-желтого цвета (573 мг, 66%). Температура плавления 61-62°С.

Пример 66

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолгексанола (360 мг), 2-метилфенола (216 мг), трибутилфосфина (405 мг) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (504 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[6-(2-метилфенокси)-гексил]оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси диэтиловый эфир-гексан получают бесцветные призмы (280 мг, 62%). Температура плавления 70-71°С.

Пример 67

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (318 мг), 4-трет-бутилфенола (300 мг), трибутилфосфина (405 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (370 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(4-трет-бутилфенокси)пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-изопропиловый эфир получают призмы бледно-желтого цвета (93 мг, 21%). Температура плавления 75-77°С.

Пример 68

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (318 мг), 2,4-диметилфенола (245 мг), трибутилфосфина (303 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (370 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2,4-диметилфенокси)пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-изопропиловый эфир получают призмы бледно-желтого цвета (168 мг, 39%). Температура плавления 76-77°С.

Пример 69

Смесь 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)-пропил]оксазола (1,00 г), этил 2-имидазолкарбоксилата (990 мг), карбоната калия (1,38 г) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивают при 120-130°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл), и полученный твердый осадок фильтруют, сушат на воздухе и перекристал-лизовывают из смеси ацетон-изопропиловый эфир, получая этил 1-[4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)пропил]-2-оксазолил]имидазол-2-карбоксилат в виде призм бледно-желтого цвета (290 мг, 23%). Температура плавления 90-91°С.

Пример 70

Смесь 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метилфенокси)-пропил]оксазола (1,00 г), 2-изопропилимидазола (661 мг), карбоната калия (830 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивают при 120-130°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (10 мл × 2). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и 4-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазол получают в виде масла (333 мг, 28%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.).

ЯМР (CDCl 3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,39 (6Н, д, J=7 Гц), 2,24 (3Н, с), 2,20-2,35 (2Н, м), 3,19 (2Н, т, J=7 Гц), 3,70-3,85 (1Н, м), 4,07 (2Н, т, J=7 Гц), 6,75-6,80 (1Н, м), 6,80-6,95 (1Н, м), 7,02 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,10-7,20 (2Н, м), 7,34 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,37 (1Н, д, J=2,05 Гц), 7,61 (2Н, д, J=8,5 Гц).

Пример 71

Смесь 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метилфенокси)-пропил]оксазола (1,00 г), 2-фенилимидазола (432 мг), карбоната калия (1,38 г) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивают при 120-130°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (10 мл × 2). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]-2-(2-фенил-1-имидазолил)оксазол получают в виде масла (512 мг, 39%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.).

ЯМР (CDCl 3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,90-2,10 (2Н, м), 2,19 (3Н, с), 3,03 (2Н, т, J=7 Гц), 3,88 (2Н, т, J=7 Гц), 6,65-6,75 (1Н, м), 6,80-6,90 (1Н, м), 7,05-7,20 (2Н, м), 7,25-7,60 (11Н, м).

Пример 72

Смесь 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метилфенокси)-пропил]оксазола (1,00 г), 3,5-диметилпиразола (1,00 г), карбоната калия (1,38 г) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивают при 120-130°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл), и полученный твердый осадок фильтруют, сушат на воздухе и перекристаллизовывают из смеси ацетон-изопропиловый эфир, получая 4-(4-хлорфенил)-2-(3,5-диметил-1-пиразолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазол в виде призм бледно-желтого цвета (187 мг, 16%). Температура плавления 103-104°С.

Пример 73

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (318 мг), фенола (188 мг), трибутилфосфина (405 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (400 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-(3-феноксипропил)-оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси диэтиловый эфир-гексан получают бесцветные призмы (130 мг, 33%). Температура плавления 76-77°С.

Пример 74

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (318 мг), 2,3-диметилфенола (245 мг), трибутилфосфина (405 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (504 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2,3-диметилфенокси)пропил]оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси диэтиловый эфир-изопропиловый эфир получают призмы бледно-желтого цвета (207 мг, 49%). Температура плавления 102-104°С.

Пример 75

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (318 мг), 3,5-диметилфенола (245 мг), трибутилфосфина (405 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (504 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(3,5-диметилфенокси)пропил]оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси диэтиловый эфир-гексан получают бесцветные призмы (340 мг, 81%). Температура плавления 96-97°С.

Пример 76

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (318 мг), 2,6-диметилфенола (245 мг), трибутилфосфина (405 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (504 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2,6-диметилфенокси)пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают бесцветные призмы (300 мг, 71%). Температура плавления 114-115°С.

Пример 77

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (318 мг), 2-метил-5-изопропилфенола (300 мг), трибутилфосфина (405 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)-дипиперидин (504 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метил-5-изопропилфенокси)пропил]оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси диэтиловый эфир-гексан получают бесцветные призмы (280 мг, 62%). Температура плавления 90-91°С.

Пример 78

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (318 мг), 2-изопропилфенола (272 мг), трибутилфосфина (405 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (504 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-изопропилфенокси)пропил]оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси диэтиловый эфир-гексан получают бесцветные призмы (349 мг, 80%). Температура плавления 83-84°С.

Пример 79

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (318 мг), 2-гидроксииндана (268 мг), трибутилфосфина (405 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (400 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(5-инданилокси)пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазол получают в виде масла (418 мг, 96%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.).

ЯМР (CDCl 3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 2,00-2,20 (2Н, м), 2,15-2,30 (2Н, м), 2,76 (3Н, с), 2,80-2,90 (4Н, м), 3,15 (2Н, т, J=7 Гц), 4,02 (2Н, т, J=7 Гц), 6,60-6,70 (1Н, м), 6,80-6,90 (1Н, м), 7,00 (1Н, д, J=2 Гц), 7,10 (1Н, д, J=8 Гц), 7,36 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,42 (1Н, д, J=2 Гц), 7,62 (2Н, д, J=8,5 Гц).

Пример 80

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (318 мг), 1-гидрокситетралина (296 мг), трибутилфосфина (405 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (400 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(5,6,7,8-тетра-гидро-1-нафтокси)пропил]оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают бесцветные призмы (387 мг, 86%). Температура плавления 125-126°С.

Пример 81

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (318 мг), 2-гидрокситетралина (296 мг), трибутилфосфина (405 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (400 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтокси)пропил]оксазол получают в виде масла из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.), (358 мг, 80%).

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,70-1,90 (4Н, м), 2,15-2,30 (2Н, м), 2,60-2,80 (4Н, м), 2,77 (3Н, с), 3,14 (2Н, т, J=7 Гц), 4,01 (2Н, т, J=7 Гц), 6,50-6,70 (2Н, м), 6,90-7,00 (1Н, м), 7,00 (1Н, д, J=2 Гц), 7,36 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,42 (1Н, д, J=2 Гц), 7,62 (2Н, д, J=8,5 Гц).

Пример 82

К смеси 4-(4-метоксифенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолбутанола (655 мг), 2-метилфенола (432 мг), трибутилфосфина (810 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (757 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-метоксифенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[4-(2-метилфенокси)бутил]оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси диэтиловый эфир-гексан получают призмы бледно-желтого цвета (532 мг, 64%). Температура плавления 59-60°С.

Пример 83

Смесь 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)-пропил]оксазола (500 мг), 2-пропилимидазола (1,10 г), карбоната калия (1,38 г) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивают при 120-130°С в течение 4 часов. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл), полученный твердый осадок отфильтровывают, сушат на воздухе и перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан, получая 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)пропил]-2-(2-пропил-1-имидазолил)оксазол в виде призм бледно-желтого цвета (233 мг, 39%). Температура плавления 89-90°С.

Пример 84

Смесь 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)-пропил]оксазола (500 мг), 2-ундецилимидазола (500 мг), карбоната калия (1,38 г) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивают при 120-130°С в течение 4 часов. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир-гексан, получая 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)пропил]-2-(2-ундец-1-имидазолил)оксазол в виде призм бледно-желтого цвета (100 мг, 13%). Температура плавления 53-54°С.

Пример 85

Смесь 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метилфенокси)-пропил]оксазола (500 мг), метил 2-имидазолпропионата (500 мг), карбоната калия (690 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивают при 120-130°С в течение 6 часов. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы метил 1-[4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метилфенокси)-пропил]-2-оксазолил]-2-имидазолпропионата получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси этилацетат-изопропиловый эфир получают призмы бледно-желтого цвета (350 мг, 53%). Температура плавления 82-83°С.

Пример 86

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (318 мг), 3,4,5-триметилфенола (272 мг), трибутилфосфина (405 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (400 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(3,4,5-триметилфенокси)пропил]оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают бесцветные призмы (222 мг, 51%). Температура плавления 75-76°С.

Пример 87

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (318 мг), 2,4,6-триметилфенола (273 мг), трибутилфосфина (405 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (400 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2,4,6-триметилфенокси)пропил]оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают бесцветные призмы (82 мг, 20%). Температура плавления 110-111°С.

Пример 88

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (318 мг), 2,3-диметоксилфенола (308 мг), трибутилфосфина (405 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (400 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа.

После концентрирования реакционной смеси, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2,3-диметоксифенокси)пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают бесцветные призмы (359 мг, 79%). Температура плавления 104-105°С.

Пример 89

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (318 мг), 3,4,5-триметоксилфенола (368 мг), трибутилфосфина (405 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (400 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(3,4,5-триметоксифенокси)пропил]оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают призмы бледно-желтого цвета (346 мг, 71%). Температура плавления 146-147°С.

Пример 90

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (318 мг), 2,6-диметоксилфенола (308 мг), трибутилфосфина (405 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (400 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2,6-диметоксифенокси)пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают призмы бледно-желтого цвета (336 мг, 74%). Температура плавления 83-84°С.

Пример 91

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (800 мг), 2-метилсульфанилфенола (560 мг), трибутилфосфина (809 мг) и тетрагидрофурана (20 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (800 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилсульфанилфенокси)пропил]оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают призмы бледно-желтого цвета (664 мг, 60%). Температура плавления 118-119°С.

Пример 92

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (953 мг), метил 3-(2-гидроксифенил)-пропионата (1,08 г), трибутилфосфина (1,21 г) и тетрагидрофурана (20 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (1,20 г), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы метил 3-[2-[3-[4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолил]пропокси]-фенил]пропионата получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают призмы бледно-желтого цвета (1,05 г, 73%). Температура плавления 91-92°С.

Пример 93

К смеси метил 3-[2-[3-[4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолил]пропокси]фенил]пропионата (400 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) постепенно при охлаждении льдом добавляют литийалюминийгидрид (40 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. Декагидрат сульфата натрия (400 мг) осторожно добавляют к реакционной смеси, которую фильтруют. Остаток на фильтровальной бумаге промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют, и к остатку добавляют гексан, получая кристаллы 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-(3-гидроксипропил)фенокси)пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)-оксазола (264 мг, 65%). В результате перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан получают бесцветные призмы. Температура плавления 119-120°С.

Пример 94

К смеси метил 3-[2-[3-[4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолил]пропокси]фенил]пропионата (400 мг), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляют 5 мл 1 н водного раствора гидроксида натрия, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл), и смесь нейтрализуют 1 н хлористоводородной кислотой. Полученный твердый остаток фильтруют, промывают водой и сушат на воздухе, получая кристаллы 3-[2-[3-[4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолил]пропокси]фенил]пропионовой кислоты. В результате перекристаллизации из смеси тетрагидрофуран-гексан получают бесцветные призмы (260 мг, 54%). Температура плавления 184-185°С.

Пример 95

К смеси метил 2-амино-4-(4-хлорфенил)-5-тиазолпропионата (6,00 г), безводного хлорида меди (4,03 г) и ацетонитрила (40 мл) по каплям при охлаждении водой добавляют трет-бутилнитрит (3,09 мг), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (150 мл × 2). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и масло желтого цвета (3,16 г) получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:4, об./об.). Это масло растворяют в тетрагидрофуране (50 мл), к этому при перемешивании при -78°С добавляют по каплям диизобутилалюминийгидрид (1,0 М раствор в гексане, 25 мл). Затем температуру повышают до -20°С, добавляют декагидрат сульфата натрия (1,0 г), и смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры при перемешивании, и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют, получая 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-тиазолпропанол в виде масла (2,02 г, 70%).

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,80-2,00 (2Н, м), 3,00 (2Н, т, J=7,0 Гц), 3,70 (2Н, т, J=6,0 Гц), 7,40 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,53 (2Н, д, J=8,5 Гц).

Пример 96

К смеси 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-тиазолпропанола (1,90 г), 2-метилфенола (1,30 г), трибутилфосфина (2,43 г) и тетрагидрофурана (30 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (2,50 г), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем. Фракции, элюированные смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.), концентрируют, получая масло желтого цвета, которое растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл). 2-Метилимидазол (1,64 г) и карбонат калия (2,76 г) добавляют к реакционной смеси, которую перемешивают при 120-130°С в течение 4 часов. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл), и полученный твердый осадок фильтруют, сушат на воздухе и перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан, получая 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]тиазол в виде призм бледно-желтого цвета (394 мг, 14%). Температура плавления 112-113°С.

Пример 97

Смесь этил 4-[4-(5-хлор-2-тиенил)-2-оксо-4-оксазолин-5-ил]бутаноата (12,5 г), хлорокиси фосфора (24,5 г) и пиридина (3,16 г) нагревают до 120-130°С и перемешивают в течение 45 минут. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (150 мл × 2). Органический слой промывают последовательно 10% водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Органический слой концентрируют, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и этил 2-хлор-4-(5-хлор-2-тиенил)-5-оксазолбутаноат получают в виде масла желтого цвета (5,79 г, 48%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:4, об./об.).

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,15 (3Н, т, J=7 Гц), 1,90-2,05 (2Н, м), 2,29 (2Н, т, J=7,0 Гц), 2,81 (2Н, т, J=7 Гц), 4,04 (2Н, кв., J=7 Гц), 6,79 (1Н, д, J=4 Гц), 6,97 (1Н, д, J=4 Гц).

Пример 98

Смесь этил 2-хлор-4-(5-хлор-2-тиенил)-5-оксазолбутаноата (4,34 г), 2-метилимидазола (3,54 г), карбоната калия (5,97 г) и N,N-диметилформамида (20 мл) перемешивают при 120-130°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (150 мл × 2). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Затем органический слой концентрируют. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы этил 4-(5-хлор-2-тиенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолбутаноата (4,10 г, 83%) получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси гексан-этилацетат получают призмы бледно-желтого цвета. Температура плавления 89-90°С.

Пример 99

Этил 4-(5-хлор-2-тиенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолбутаноат (1,80 г) растворяют в 20 мл тетрагидрофурана, к этому постепенно при охлаждении льдом добавляют литийалюминийгидрид (210 мг). Полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционной смеси осторожно добавляют воду (0,5 мл), полученную смесь фильтруют, и остаток на фильтровальной бумаге промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют, получая кристаллы 4-(5-хлор-2-тиенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолбутанола. В результате перекристаллизации из смеси гексан-этилацетат получают призмы бледно-желтого цвета (497 мг, 31%). Температура плавления 77-79°С.

Пример 100

Смесь этил 4-[4-(4-фторфенил)-2-оксо-4-оксазолин-5-ил]-бутаноата (7,00 г), хлорокиси фосфора (14,7 г) и пиридина (1,89 г) нагревают до 120-130°С и перемешивают в течение 45 минут. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (150 мл × 2). Органический слой промывают последовательно 10% водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушат над безводным сульфатом магния. Органический слой концентрируют, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и этил 2-хлор-4-(4-фторфенил)-5-оксазолбутаноат получают в виде масла желтого цвета (4,23 г, 57%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:4, об./об.).

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,24 (3Н, т, J=7 Гц), 1,90-2,05 (2Н, м), 2,39 (2Н, т, J=7 Гц), 2,91 (2Н, т, J=7 Гц), 4,12 (2Н, кв., J=7 Гц), 7,05-7,15 (2Н, м), 7,55-7,65 (2Н, м).

Пример 101

Этил 2-хлор-4-(4-фторфенил)-5-оксазолбутаноат (3,11 г), 2-метилимидазол (2,46 г), карбонат калия (4,15 г) и N,N-диметилформамид (25 мл) перемешивают при 120-130°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (150 мл × 2). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Органический слой концентрируют, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и этил 4-(4-фторфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолбутаноат получают в виде масла (3,47 г, 57%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). В результате превращения в гидрохлорид и последующей перекристаллизации из смеси гексан-этилацетат, получают призмы бледно-желтого цвета. Температура плавления 140-145°С.

Пример 102

Этил 4-(4-фторфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолбутаноат (2,31 г) растворяют в 20 мл тетрагидрофурана, к этому постепенно при охлаждении льдом добавляют литийалюминийгидрид (269 мг). Полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционной смеси осторожно добавляют воду (0,5 мл). Полученную смесь фильтруют, и остаток на фильтровальной бумаге промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют, получая кристаллы 4-(4-фторфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолбутанола. В результате перекристаллизации из этилацетата получают призмы бледно-желтого цвета (885 мг, 47%). Температура плавления 97-98°С.

Пример 103

К смеси 2-(2-метил-1-имидазолил)-4-(4-трифторметилфенил)-5-оксазолпропанола (700 мг), 2-метилфенола (432 мг), трибутилфосфина (607 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (750 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]-4-(4-трифторметилфенил)оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (2:3, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-изопропиловый эфир получают бесцветные призмы (591 мг, 67%). Температура плавления 101-102°С.

Пример 104

К смеси 4-(3,4-дихлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (352 мг), 2-метилфенола (216 мг), трибутилфосфина (405 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (450 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(3,4-дихлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазола получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (2:3, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-изопропиловый эфир получают бесцветные призмы (271 мг, 61%). Температура плавления 116-117°С.

Пример 105

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (317 мг), 3-цианофенола (238 мг), трибутилфосфина (405 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (400 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(3-цианофенокси)пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил]оксазола (311 мг, 74%) получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (2:3, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси этилацетат-изопропиловый эфир получают бесцветные призмы (200 мг, 47%). Температура плавления 78-79°С.

Пример 106

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (317 мг), 4-циано-2-метоксифенола (300 мг), трибутилфосфина (405 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (400 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(4-циано-2-метоксифенокси)пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазола (413 мг, 92%) получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (2:3, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси этилацетат-изопропиловый эфир получают бесцветные призмы (313 мг, 70%). Температура плавления 131-132°С.

Пример 107

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (317 мг), 4-фтор-2-метилфенола (190 мг), трибутилфосфина (405 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (400 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(4-фтор-2-метилфенокси)пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазола (303 мг, 71%) получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (2:3, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси этилацетат-изопропиловый эфир получают бесцветные призмы (202 мг, 47%). Температура плавления 74-75°С.

Пример 108

3-[4-(4-Хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолил]пропил метансульфонат (400 мг), диэтил 4-гидроксибензилфосфонат (365 мг), карбонат калия (276 мг) и N,N-диметилформамид (10 мл) перемешивают при 100°С в течение 4 часов. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и диэтил 4-[3-[4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолил]пропилокси]бензилфосфонат получают в виде масла желтого цвета (526 мг, 97%) из фракций, элюированных этилацетатом.

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,24 (6Н, т, J=7 Гц), 2,15-2,30 (2Н, м), 2,76 (3Н, с), 3,09 (2Н, д, J=21 Гц), 3,15 (2Н, т, J=7 Гц), 3,9-4,1 (6Н, м), 6,81 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,00 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,15-7,25 (2Н, м), 7,36 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,44 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,61 (2Н, д, J=8,5 Гц).

Пример 109

3-[4-(4-Хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолил]пропил метансульфонат (400 мг), 2-хлор-6-метилфенол (285 мг), карбонат калия (276 мг) и N,N-диметилформамид (10 мл) перемешивают при 100°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая кристаллы 5-[3-(2-хлор-6-метилфенил)пропилокси]-4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазола (350 мг, 79%). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-изопропиловый эфир получают призмы бледно-желтого цвета. Температура плавления 115-116°С.

Пример 110

3-[4-(4-Хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолил]пропил метансульфонат (400 мг), 4-гидроксифенилацетонитрил (200 мг), карбонат калия (276 мг) и N,N-диметилформамид (10 мл) перемешивают при 100°С в течение 4 часов. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и 2-[4-[3-[4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолил]пропилокси]фенил]ацетонитрил в виде масла желтого цвета (380 мг, 89%) получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (2:1, об./об.).

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 2,15-2,30 (2Н, м), 2,76 (3Н, с), 3,16 (2Н, т, J=7 Гц), 4,03 (2Н, т, J=6 Гц), 6,83 (2Н, д, J=8,5 Гц), 6,99 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,22 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,34 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,42 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,60 (2Н, д, J=8,5 Гц).

Пример 111

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (318 мг), 5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталенола (409 мг), трибутилфосфина (405 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (500 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталенилокси)пропил]оксазол, получают в виде масла желтого цвета (400 мг, 79%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.).

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,26 (12Н, с), 1,67 (4Н, с), 2,15-2,30 (2Н, м), 2,75 (3Н, с), 3,15 (2Н, т, J=7 Гц), 4,03 (2Н, т, J=6 Гц), 6,67 (1Н, дд, J=3, 8,5 Гц), 6,80 (1Н, д, J=3 Гц), 6,98 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,22 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,34 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,41 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,62 (2Н, д, J=8,5 Гц).

Пример 112

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (4,00 г), (4-гидрокси-3-метилфенил)ацетата (2,96 г), трибутилфосфина (3,64 г).и тетрагидрофурана (50 мл) постепенно при комнатной температуре добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (3,75 г), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы [4-[3-[4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолил]пропилокси]-3-метилфенил]-ацетата (5,00 г, 85%) получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (2:3, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают бесцветные призмы (4,60 г, 78%). Температура плавления 99-100°С.

Пример 113

Смесь [4-[3-[4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолил]пропилокси]-3-метилфенил]ацетата (4,30 г), 37% хлористого водорода (3 мл) и метанола (150 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют, выливают в 10% водный раствор бикарбоната натрия. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают чистой водой и сушат на воздухе, получая кристаллы 4-[3-[4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолил]-пропилокси]-3-метилфенола (3,90 г, 99%). В результате перекристаллизации из смеси тетрагидрофуран-гексан получают бесцветные призмы (2,56 г, 65%). Температура плавления 175-176°С.

Пример 114

Смесь метил 3-[2-оксо-4-(4-трифторметилфенил)-4-оксазолин-5-ил]пропионата (3,90 г), хлорокиси фосфора (11,5 г) и пиридина (0,98 г) нагревают до 100-105°С и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляют по каплям к воде, нагретой до 30°С, и экстрагируют этилацетатом (150 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), и сушат над безводным сульфатом магния. Органический слой подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и метил 2-хлор-4-(4-трифторметилфенил)-5-оксазолпропионат получают в виде масла желтого цвета (2,66 г, 64%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:4, об./об.).

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 2,77 (2Н, т, J=7 Гц), 3,24 (2Н, т, J=7 Гц), 3,70 (3Н, с), 7,68 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,78 (2Н, д, J=8,5 Гц).

Пример 115

Смесь метил 3-[4-(3,4-дихлорфенил)-2-оксо-4-оксазолин-5-ил]пропионата (9,0 г), хлороксиси фосфора (26,2 г) и пиридина (2,25 г) нагревают до 100-105°С и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь по каплям добавляют к воде, нагретой до 30°С (100 мл), и экстрагируют этилацетатом (150 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Органический слой концентрируют, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и метил 2-хлор-4-(3,4-дихлорфенил)-5-оксазолпропионат получают в виде масла желтого цвета (5,00 г, 52%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:4, об./об.).

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 2,76 (2Н, т, J=7 Гц), 3,20 (2Н, т, J=7 Гц), 3,70 (3Н, с), 7,49 (2Н, д, J=1 Гц), 7,79 (1Н, д, J=1 Гц).

Пример 116

Смесь метил 2-хлор-4-(4-трифторметилфенил)-5-оксазолпропионата (1,33 г), 2-метилимидазола (1,33 г), карбоната калия (2,00 г) и N-метилпирролидона (10 мл) перемешивают при 110°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (100 мл). Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе, получая кристаллы метил 2-(2-метил-1-имидазолил)-4-(4-трифторметилфенил)-5-оксазолпропионата. В результате перекристаллизации из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан, получают призмы бледно-желтого цвета (1,07 г, 71%). Температура плавления 94-95°С.

Пример 117

Смесь метил 2-хлор-4-(3,4-дихлорфенил)-5-оксазолпропионата (1,00 г), 2-метилимидазола (0,82 г), карбоната калия (0,69 г) и N,N-диметилформамида (20 мл) перемешивают при 120°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (100 мл). Выпавшие в осадок кристаллы фильтруют, промывают последовательно водой и изопропиловым эфиром, сушат на воздухе, получая кристаллы метил 4-(3,4-дихлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропионата. В результате перекристаллизации из смеси этилацетат-изопропиловый эфир получают призмы бледно-желтого цвета (0,82 г, 72%). Температура плавления 116-117°С.

Пример 118

Метил 2-(2-метил-1-имидазолил)-4-(4-трифторметилфенил)-5-оксазолпропионат (1,00 г) растворяют в толуоле (15 мл). К полученному раствору при 0°С добавляют по каплям смесь 70% толуольного раствора (1,20 г) дигидробис(2-метоксиэтокси)- алюмината натрия и толуола (5 мл), все это перемешивают при 0°С в течение 30 минут. К реакционной смеси осторожно добавляют 10% водный раствор полутораводного (+)-тартрата натрия калия (50 мл), который перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают последовательно 10% водным раствором полутораводного (+)-тартрата натрия калия, чистой водой, изопропиловым эфиром и сушат на воздухе, получая кристаллы 2-(2-метил-1-имидазолил)-4-(4-трифтор-метилфенил)-5-оксазолпропанола (0,75 г, 81%). В результате перекристаллизации из смеси этилацетат-изопропиловый эфир получают призмы бледно-желтого цвета. Температура плавления 127-129°С.

Пример 119

Метил 4-(3,4-дихлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропионат (0,67 г) растворяют в толуоле (5 мл). К полученному раствору при 0°С добавляют по каплям смесь 70% толуольного раствора (0,81 г) дигидробис(2-метоксиэтокси)алюмината натрия и толуола (5 мл), все это перемешивают при 0°С в течение 1 часа. К реакционной смеси осторожно добавляют 10% водный раствор полутораводного (+)-тартрата натрия калия (50 мл), который перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают последовательно 10% водным раствором полутораводного (+)-тартрата натрия калия, чистой водой и изопропиловым эфиром и сушат воздухом, получая кристаллы 4-(3,4-дихлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанола (0,46 г, 74%). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают призмы бледно-желтого цвета. Температура плавления 140-141°С.

Пример 120

К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-(3-(2-метилфенокси)пропил)оксазола (1,0 г) и ацетона (10 мл) добавляют концентрированный гидрохлорид (0,3 мл), все это оставляют стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают (0,97 г). В результате перекристаллизации из этанола получают гидрохлорид 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-(3-(2-метилфенокси)пропил)оксазола. Элементный анализ (для C23H22ClN3 O·HCl·1/3 H2O).

Рассчитано: С, 61,35; Н, 5,30; N, 9,33.

Найдено: С, 61,61; Н, 5,24; N, 9,37.

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 2,20 (3Н, с), 2,25-2,38 (2Н, м), 3,17 (3Н, с), 3,25 (2Н, т, J=7,2 Гц), 4,08 (2Н, т, J=5,2 Гц), 6,76 (1Н, д, J=8,2 Гц), 6,88 (1Н, т, J=7,2 Гц), 7,13 (2Н, т, J=7,2 Гц), 7,37-7,43 (3Н, м), 7,52-7,61 (3Н, м).

Пример 121

К смеси 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-оксазолпропанола (40,7 г), 2-метилфенола (21,6 г), трибутилфосфина (40,4 г) и тетрагидрофурана (300 мл) постепенно при комнатной температуре добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (50,4 г), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. После фильтрования реакционной смеси оставшуюся твердую часть промывают этилацетатом. Фильтрат и промывки объединяют и концентрируют. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метилфенокси)]оксазола (38,5 г, 71%) получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:6, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан получают бесцветные призмы. Температура плавления 74-75°С.

Пример 122

Смесь 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метилфенокси)-пропил]оксазола (30,0 г), 2-метилимидазола (20,6 г), карбоната калия (34,6 г) и N,N-диметилформамида (50 мл) перемешивают при 125°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (500 мл). Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают последовательно водой и изопропиловым эфиром и сушат на воздухе, получая неочищенные кристаллы 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазола (34,5 г).

Тем же способом неочищенные кристаллы 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазола (27,0 г) получают из 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазола (14,0 г). Аналогичную реакцию проводят снова для получения неочищенных кристаллов 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)-пропил]оксазола (17,0 г) из 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазола (14,0 г).

Неочищенные кристаллы 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазола (всего 78,5 г), полученные в этих трех реакциях, трижды перекристаллизовывают, один раз из смеси ацетон-гексан, дважды из смеси ацетон-изопропиловый эфир, получая 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазол в виде бесцветных призм (53,0 г, общий выход 66%). Температура плавления 111-112°С.

На чертеже представлена дифракционная картина рентгеновских лучей порошка кристаллов настоящего изобретения, которую получают, используя дифрактометр рентгеновских лучей типа RINT Ultima+2100 (продукция Rigakudenki) и используя в качестве источника Cu-Кагент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003 излучение (напряжение: 40 кВ; сила тока: 50 мА).

Результаты дифракции рентгеновских лучей для порошка (средние пики)

Угол дифракции: 2 агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003 (°)Расстояние: величина d (ангстрем)
12,37,21
13,46,62
18,04,93
21,24,18
25,83,45
26,53,36

Сравнительный пример 1

К смеси 2-хлортиофена (36,0 г) и хлорида сложного моноэтилового эфира адипиновой кислоты (36,9 г) постепенно при перемешивании и охлаждении льдом добавляют хлорид алюминия (50,8 г), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (1 л) и экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл × 2). Органический слой промывают 10% водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая этил 6-(5-хлор-2-тиенил)-6-оксогексаноат в виде масла (52,5 г, количественно).

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,26 (3Н, т, J=7 Гц), 1,60-1,90 (4Н, м), 2,55-2,80 (2Н, м), 2,80-2,90 (2Н, м), 4,13 (2Н, кв., J=7 Гц), 6,96 (1Н, д, J=4 Гц), 7,49 (1Н, д, J=4 Гц).

Сравнительный пример 2

Этил 6-(5-хлор-2-тиенил)-6-оксогексаноат (50,0 г) растворяют в метиленхлориде (150 мл), к этому при перемешивании при комнатной температуре добавляют по каплям бром (24,5 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, после этого осторожно добавляют 10% водный раствор сульфита натрия до исчезновения красного окрашивания брома, все это экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл × 2). Органический слой промывают 10% водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая этил 5-бром-6-(5-хлор-2-тиенил)-6-оксогексаноат в виде масла (64,4 г, >99%).

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,25 (3Н, т, J=7 Гц), 1,55-2,00 (4Н, м), 2,00-2,30 (2Н, м), 2,39 (2Н, т, J=7 Гц), 4,13 (2Н, кв., J=7 Гц), 4,90 (1Н, дд, J=6,8 Гц), 6,99 (1Н, д, J=4 Гц), 7,62 (1Н, д, J=4 Гц).

Сравнительный пример 3

Смесь этил 5-бром-6-(5-хлор-2-тиенил)-6-оксогексаноата (64,4 г), формиата натрия (60,0 г) и метанола (150 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (500 мл) и промывают водой (200 мл × 2). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и этил 6-(5-хлор-2-тиенил)-5-гидрокси-6-оксогексаноат получают в виде масла желтого цвета (21,6 г, 41%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:4, об./об.).

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,24 (3Н, т, J=7 Гц), 1,55-2,05 (4Н, м), 2,37 (2Н, т, J=7 Гц), 3,48 (1Н, д, J=6 Гц), 4,12 (2Н, кв., J=7 Гц), 4,81 (1Н, шир.с), 7,01 (1Н, д, J=4 Гц), 7,59 (1Н, д, J=4 Гц).

Сравнительный пример 4

К смеси этил 6-(5-хлор-2-тиенил)-5-гидрокси-6-оксогексаноата (21,6 г), пиридина (6,4 г) и тетрагидрофурана (100 мл) при перемешивании при охлаждении льдом по каплям добавляют фенил хлоркарбонат (12,7 г). После перемешивания полученной смеси при комнатной температуре в течение 16 часов, реакционную смесь концентрируют, разбавляют этилацетатом (400 мл) и промывают водой (200 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая этил 6-(5-хлор-2-тиенил)-6-оксо-5-феноксикарбонилоксигексаноат в виде масла желтого цвета (30,5 г, количественно).

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,25 (3Н, т, J=7 Гц), 1,85-2,00 (4Н, м), 2,00-2,15 (2Н, м), 4,15 (2Н, кв., J=7,0 Гц), 5,56 (1Н, т, J=6 Гц), 7,00 (1Н, д, J=4 Гц), 7,15-7,45 (5Н, м), 7,70 (1Н, д, J=4 Гц).

Сравнительный пример 5

Смесь этил 6-(5-хлор-2-тиенил)-6-оксо-5-феноксикарбонилоксигексаноата (30,5 г), ацетата аммония (28,6 г) и уксусной кислоты (100 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в 500 мл воды, и полученный твердый остаток отделяют, промывают водой и изопропиловым эфиром и сушат на воздухе, получая кристаллы этил 4-[4-(5-хлор-2-тиенил)-2-оксо-4-оксазолин-5-ил]бутаноата (13,6 г, 58%). В результате перекристаллизации из смеси ацетон-изопропиловый эфир получают призмы бледно-желтого цвета. Температура плавления 95-96°С.

Сравнительный пример 6

К смеси фторбензола (37,3 г) и хлорида сложного моноэтилового эфира адипиновой кислоты (18,0 г) при перемешивании и охлаждении льдом постепенно добавляют хлорид алюминия (26,6 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (500 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл × 2). Органический слой промывают 10% водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая этил 6-(4-фторфенил)-6-оксогексаноат в виде масла (14,1 г, 57%).

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,25 (3Н, т, J=7 Гц), 1,6-1,9 (4Н, м), 2,30-2,40 (2Н, м), 2,90-3,00 (2Н, м), 4,13 (2Н, кв., J=7 Гц), 7,05-7,15 (1Н, м), 8,00-8,10 (1Н, м).

Сравнительный пример 7

Этил 6-(4-фторфенил)-6-оксогексаноат (14,0 г) растворяют в метиленхлориде (100 мл), и при перемешивании при комнатной температуре по каплям добавляют бром (8,87 г). После часа перемешивания при комнатной температуре осторожно добавляют 10% водный раствор сульфита натрия до исчезновения красного окрашивания брома, и затем полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (100 мл × 2). Органический слой промывают 10% водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая этил 5-бром-6-(4-фторфенил)-6-оксогексаноат в виде масла (17,6 г, количественно).

ЯМР (CDCl3 ) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,25 (3Н, т, J=7 Гц), 1,6-1,9 (2Н, м), 2,15-2,30 (2Н, м), 2,40 (2Н, т, J=7 Гц), 4,13 (2Н, кв., J=7 Гц), 5,09 (1Н, дд, J=6,8 Гц), 7,05-7,15 (2Н, м), 8,0-8,1 (2Н, м).

Сравнительный пример 8

Смесь этил 5-бром-6-(4-фторфенил)-6-оксогексаноата (17,6 г), формиата натрия (16,9 г) и метанола (150 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (500 мл) и промывают водой (200 мл × 2). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, концентрируют, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и этил 6-(4-фторфенил)-5-гидрокси-6-оксогексаноат получают в виде масла желтого цвета (13,8 г, 96%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:4, об./об.).

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,23 (3Н, т, J=7 Гц), 1,5-2,0 (4Н, м), 2,30-2,45 (2Н, м), 3,64 (1Н, м), 4,13 (2Н, кв., J=7 Гц), 5,05 (1Н, дд, J=3,8 Гц), 7,0-7,2 (2Н, м), 7,9-8,1 (2Н, м).

Сравнительный пример 9

К смеси этил 6-(4-фторфенил)-5-гидрокси-6-оксогексаноата (13,5 г), пиридина (4,40 г) и тетрагидрофурана (100 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям фенил хлоркарбонат (8,67 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Эту реакционную смесь концентрируют, разбавляют этилацетатом (400 мл) и промывают водой (200 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая этил 6-(4-фторфенил)-6-оксо-5-феноксикарбонилоксигексаноат в виде масла желтого цвета (18,1 г, 93%).

ЯМР (CDCl3 ) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,24 (3Н, т, J=7 Гц), 1,8-2,0 (4Н, м), 2,30-2,45 (2Н, м), 4,12 (2Н, кв., J=7,0 Гц), 5,82 (1Н, дд, J=5,8 Гц), 7,1-7,4 (7Н, м), 7,9-8,1 (2Н, м).

Сравнительный пример 10

Смесь этил 6-(4-фторфенил)-6-оксо-5-феноксикарбонилоксигексаноата (18,0 г), ацетата аммония (17,8 г) и уксусной кислоты (100 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду (500 мл) и экстрагируют этилацетатом (200 мл × 2), и полученный экстракт промывают водой (200 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и этил 4-[4-(4-фторфенил)-2-оксо-4-оксазолин-5-ил]бутаноат получают в виде масла (7,67 г, 56%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.).

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,23 (3Н, т, J=7 Гц), 1,9-2,1 (2Н, м), 2,35-2,45 (2Н, м), 2,70 (2Н, т, J=7 Гц), 4,11 (2Н, кв., J=7,0 Гц), 7,1-7,2 (2Н, м), 7,35-7,45 (2Н, м), 10,30 (1Н, шир.с).

Сравнительный пример 11

К смеси 1-фторнафталина (20,0 г) и хлорида сложного моноэтилового эфира адипиновой кислоты (27,5 г) при перемешивании и охлаждении льдом постепенно добавляют хлорид алюминия (38,5 г), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (500 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл × 2). Органический слой промывают 10% водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая этил 6-(4-фтор-1-нафтил)-6-оксогексаноат в виде масла (27,7 г, 67%).

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,25 (3Н, т, J=7 Гц), 1,6-2,0 (4Н, м), 2,37 (2Н, т, J=7 Гц), 3,07 (2Н, т, J=7 Гц), 4,13 (2Н, кв., J=7 Гц), 7,15 (1Н, дд, J=8,10 Гц), 7,55-7,65 (2Н, м), 7,89 (1Н, дд, J=5,8 Гц), 8,1-8,2 (2Н, м), 8,5-8,6 (1Н, м).

Сравнительный пример 12

Этил 6-(4-фтор-1-нафтил)-6-оксогексаноат (27,7 г) растворяют в метиленхлориде (100 мл), и при перемешивании при комнатной температуре добавляют по каплям бром (14,6 г). После часа перемешивания при комнатной температуре осторожно добавляют 10% водный раствор сульфита натрия до исчезновения красного окрашивания брома, затем экстрагируют диэтиловым эфиром (300 мл × 2). Органический слой промывают 10% водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая 5-бром-6-(4-фтор-1-нафтил)-6-оксогексаноат в виде масла (34,9 г, количественно).

ЯМР (CDCl3 ) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,26 (3Н, т, J=7 Гц), 1,6-2,0 (4Н, м), 2,42 (2Н, т, J=7 Гц), 4,15 (2Н, кв., J=7 Гц), 5,21 (1Н, дд, J=6,8 Гц), 7,15 (1Н, дд, J=8,10 Гц), 7,60-7,80 (2Н, м), 7,92 (1Н, дд, J=5,8 Гц), 8,1-8,2 (1Н, м), 8,5-8,6 (1Н, м).

Сравнительный пример 13

Смесь этил 5-бром-6-(4-фтор-1-нафтил)-6-оксогексаноата (34,3 г), формиата натрия (34,0 г) и метанола (150 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (500 мл) и промывают водой (200 мл × 2). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и этил 6-(4-фтор-1-нафтил)-5-гидрокси-6-оксогексаноат получают в виде масла желтого цвета (19,0 г, 65%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:4, об./об.).

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,13 (3Н, т, J=7 Гц), 1,5-2,0 (4Н, м), 2,15-2,30 (2Н, м), 3,89 (1Н, д, J=6 Гц), 4,00 (2Н, кв., J=7 Гц), 7,20 (1Н, дд, J=8,10 Гц), 7,6-7,8 (2Н, м), 7,83 (1Н, дд, J=5,8 Гц), 8,1-8,2 (1Н, м), 8,5-8,6 (1Н, м).

Сравнительный пример 14

К смеси этил 6-(-4-фтор-1-нафтил)-5-гидрокси-6-оксогексаноата (19,0 г), пиридина (5,50 г) и тетрагидрофурана (100 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям фенил хлоркарбонат (10,8 г). После 16 часов перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют, разбавляют этилацетатом (400 мл) и промывают водой (200 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая этил 6-(4-фтор-1-нафтил)-6-оксо-5-феноксикарбонилоксигексаноат в виде масла желтого цвета (26,3 г, 9%).

ЯМР (CDCl 3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,18 (3Н, т, J=7 Гц), 1,8-2,0 (4Н, м), 2,25-2,35 (2Н, м), 4,07 (2Н, кв., J=7,0 Гц), 5,86 (1Н, т, J=6 Гц), 7,25-7,35 (4Н, м), 7,35-7,45 (2Н, м), 7,60-7,70 (2Н, м), 7,98 (1Н, дд, J=5,8 Гц), 8,15-8,20 (1Н, м), 8,50-8,55 (1Н, м).

Сравнительный пример 15

Смесь этил 6-(4-фтор-1-нафтил)-6-оксо-5-феноксикарбонилоксигексаноата (18,0 г), ацетата аммония (17,8 г) и уксусной кислоты (100 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду (500 мл), экстрагируют этилацетатом (200 мл × 2), и полученный экстракт промывают водой (200 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и кристаллы этил 4-[4-(4-фтор-1-нафтил)-2-оксо-4-оксазолин-5-ил]бутаноата (3,64 г, 18%) получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (2:3, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси гексан-этилацетат получают призмы бледно-желтого цвета. Температура плавления 70-73°С. Кристаллы этил 5-[4-(4-фтор-1-нафтил)-2-оксо-4-оксазолин-4-ил]бутаноата (4,09 г, 18%) получают из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (3:2, об./об.). В результате перекристаллизации из смеси гексан-этилацетат получают призмы бледно-желтого цвета. Температура плавления 77-79°С.

Сравнительный пример 16

Смесь этил 4-[5-(4-фтор-1-нафтил)-2-оксо-4-оксазолин-4-ил]бутаноата (3,09 г), хлороксиси фосфора (6,00 г) и пиридина (0,80 г) нагревают до 120-130°С и перемешивают в течение 45 минут. Реакционную смесь выливают в 100 мл ледяной воды и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой промывают последовательно 10% водным раствором бикарбонатом натрия (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Органический слой концентрируют, остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и этил 2-хлор-5-(4-фтор-1-нафтил)-4-оксазолбутаноат получают в виде масла желтого цвета (903 мг, 28%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:4, об./об.).

ЯМР (CDCl3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,13 (3Н, т, J=7 Гц), 1,9-2,05 (2Н, м), 2,29 (2Н, т, J=7 Гц), 2,55 (2Н, т, J=7 Гц), 3,99 (2Н, кв., J=7 Гц), 7,21 (1Н, дд, J=6,8 Гц), 7,47 (1Н, дд, J=6,8 Гц), 7,6-7,7 (2Н, м), 7,8-7,9 (1Н, м), 8,1-8,2 (1Н, м).

Сравнительный пример 17

Смесь этил 2-хлор-5-(4-фтор-1-нафтил)-4-оксазолбутаноата (700 мг), 2-метилимидазола (821 мг), карбоната калия (1,38 г) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивают при 120-130°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (150 мл × 2). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, и этил 5-(4-фтор-1-нафтил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-4-оксазолбутаноат получают в виде масла (675 мг, 77%) из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.).

ЯМР (CDCl 3) агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий   производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения   на их основе, патент № 2260003: 1,16 (3Н, т, J=7 Гц), 1,95-2,1 (2Н, м), 2,32 (2Н, т, J=7 Гц), 2,78 (3Н, с), 2,80 (2Н, т, J=7 Гц), 4,02 (2Н, кв., J=7 Гц), 7,00 (1Н, д, J=2 Гц), 7,20 (1Н, дд, J=8,10 Гц), 7,44 (1Н, дд, J=6,8 Гц), 7,54 (1Н, д, J=2 Гц), 7,55-7,65 (2Н, м), 8,0-8,1 (1Н, м), 8,15-8,2 (1Н, м).

Сравнительный пример 18

Этил 5-(4-фтор-1-нафтил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-4-оксазолбутаноат (401 мг) растворяют 10 мл тетрагидрофурана, к этому при охлаждении льдом постепенно добавляют литийалюминийгидрид (50 мг), и эту смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционной смеси осторожно добавляют воду (0,1 мл), затем фильтруют. Остаток на фильтровальной бумаге промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют, получая кристаллы 5-(4-фтор-1-нафтил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-4-оксазолбутанола. В результате перекристаллизации из смеси ацетон-диэтиловый эфир получают бесцветные призмы (294 мг, 82%). Температура плавления 107-109°С.

Сравнительный пример 19

Смесь 2-бром-4'-трифторметилацетофенона (40,0 г), формиата натрия (40,0 г) и метанола (200 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрируют и выливают в воду (500 мл). Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе, получая кристаллы 2-гидрокси-4'-трифторметилацетофенона (24,5 г, 80%). Температура плавления 112-114°С.

Сравнительный пример 20

К смеси 2-гидрокси-4'-трифторметилацетофенона (24,0 г), пиридина (10,3 г) и тетрагидрофурана (200 мл) при охлаждении льдом добавляют по каплям фенил хлоркарбонат (20,4 г), все это перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют, выливают в воду (500 мл) и экстрагируют этилацетатом (150 мл × 2). Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, все это сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток кристаллизуют, добавляя изопропиловый эфир (100 мл), в результате чего получают кристаллы 2-оксо-2-(4-трифторметилфенил)этил фенил карбоната (18,9 г, 53%). Температура плавления 134-135°С.

Сравнительный пример 21

Смесь 2-оксо-2-(4-трифторметилфенил)этилфенилкарбоната (18,0 г), ацетата аммония (20 г) и уксусной кислоты (100 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют и выливают в ледяную воду (200 мл). Твердый остаток отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе, получая кристаллы 4-(4-трифторметилфенил)-2-оксазолона (10,8 г, 85%). Температура плавления (с разложением) при 250°С или выше.

Сравнительный пример 22

Смесь 4-(4-трифторметилфенил)-2-оксазолона (10,8 г), метилакрилата (8,10 г), комплекса трехфтористый бор-диэтиловый эфир (6,86 г) и толуола (50 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют и выливают в ледяную воду (200 мл). Твердый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. В результате перекристаллизации из смеси изопропиловый спирт-изопропиловый эфир получают метил 3-[2-оксо-4-(4-трифторметилфенил)-4-оксазолин-5-ил]пропионат в виде призм бледно-желтого цвета (4,00 г, 27%). Температура плавления 156-157°С.

Сравнительный пример 23

Смесь 2-бром-3',4'-дихлорацетофенона (78,0 г), формиата натрия (68,0 г) и метанола (300 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют и выливают в воду (1 л). Твердый осадок отфильтровывают, промывают водой и изопропиловым эфиром и сушат на воздухе. Остаток сушат при пониженном давлении, получая кристаллы 2-гидрокси-3',4'-дихлорацетофенона (25,0 г, 42%). В результате перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан получают призмы бледно-желтого цвета. Температура плавления 115-118°С.

Сравнительный пример 24

Смесь 2-гидрокси-3',4'-дихлорацетофенона (10,3 г), цианида калия (8,1 г) и 2-пропанола (100 мл) нагревают до 50°С, и к этому постепенно добавляют по каплям уксусную кислоту (6,0 г) и перемешивают при 50°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют и выливают в ледяную воду (200 мл). Твердый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат воздухом, получая кристаллы 4-(3',4'-дихлорфенил)-2-оксазолона (6,0 г, 52%). В результате перекристаллизации из смеси тетрагидрофуран-гексан получают призмы бледно-желтого цвета. Температура плавления 262-263°С.

Сравнительный пример 25

Смесь 4-(3',4'-дихлорфенил)-2-оксазолона (8,9 г), метилакрилата (13,2 г), комплекса трехфтористый бор-диэтиловый эфир (8,5 г) и толуола (100 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрируют и выливают в ледяную воду (500 мл). Твердый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе, получая кристаллы метил 3-[2-оксо-4-(3',4'-дихлорфенил)-4-оксазолин-5-ил]пропионата (9,0 г, 75%). В результате перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан получают призмы бледно-желтого цвета. Температура плавления 129-130°С.

Промышленная применимость

Препараты настоящего изобретения обладают активностью, промотирующей продуцирование/секрецию нейротропина и низкой токсичностью, и могут быть использованы, например, как профилактические/терапевтические агенты при периферической невропатии (например, диабетической невропатии, невропатии, связанной с лечением рака), как профилактические/терапевтические агенты при диабетической кардиомиопатии, как профилактические/терапевтические агенты при поражениях периферических нервов, как профилактические/терапевтические агенты при поражениях позвоночника, как профилактические/терапевтические агенты при амиопатическом латеральном склерозе, (ALS), как профилактические/терапевтические агенты при рассеянном склерозе, как профилактические/терапевтические агенты при церебральных ишемических заболеваниях, как профилактические/терапевтические агенты при старческой деменции типа Альцгеймера, как профилактические/терапевтические агенты при болезни Паркинсона или хорее Хантингтона, как профилактические/терапевтические агенты при депрессиях, как профилактические/терапевтические агенты при воспалительных заболеваниях кишечника, как агенты, облегчающие хронические боли, как агенты, облегчающие периферическую невропатию, или агенты, облегчающие церебральные метаболические расстройства.

Исследование

Определение активности соединений в соответствии с данным изобретением, выражающейся в промотировании продуцирования/секреции нейротрофина, проводили следующим образом.

Самцов крыс линии Sprague-Dawley возрастом семь недель (Clea Japan, Inc.) подвергали эфирной анастезии и умерщвляли кровопусканием из аорты. Удаляли внутренние органы, вскрывали позвоночный столб, обеспечивая доступ к спинному мозгу. Обе стороны ганглия L3-6 извлекали в холодную среду Игла, модифицированную по Дульбекко (DMEM, Flow Laboratories). Ганглий под микроскопом освобождали от вентрального корня и частей фасцикул. Затем при 37°С в течение 1,5 часов обрабатывали 3 мг/мл коллагеназы в 15 мл DMEM. После центрифугирования при 900 мин-1 при 4°С в течение 3 минут надосадочную жидкость заменяли 10 мл 2,5% (об./мас.) раствора трипсина (Roche) с последующим инкубированием при 37°С в течение 0,5 часа. Добавляли 1 мл фетальной бычьей сыворотки (FBS, Gibco BRL) и клетки суспендировали пятикратным пилотированием пипеткой объемом 10 мл. После центрифугирования при 900 мин-1 при 4°С в течение 5 минут надосадочную жидкость отбрасывали, а клетки ресуспендировали в среде А (15% FBS, 10 мкмоль/л цитарабина в DMEM) в соотношении 1 мл/ганглион. Суспензию клеток распределяли по 48-луночному планшету для культивирования, покрытому поли-L-лизином, по 0.3 мл/лунка. Планшет инкубировали при 37°С и 5% СО2 в течение суток, среду для культивирования заменяли средой В (10 мкмоль/л цитарабина в 50% минимально-достаточной среде Игла + 50% среда F-12 Хэма, Flow Laboratories), содержащей 1% дополнения N-2 (Gibco BRL) и 50 нг/мл фактора роста нервов (NGF, Wako). После инкубирования в течение 3 дней среду заменяли средой В, содержащей 0,05% N,N-диметилформамида в качестве растворяющего носителя или 5 мкмоль/л исследуемого соединения (n=4). Планшет инкубировали еще в течение 3 дней. Собранную надосадочную жидкость культуры хранили при -80°С до проведения исследований содержания BDNF. Количество BDNF в надосадочной жидкости культуры определяли с помощью доступной в продаже системы твердофазного иммуноферментного анализа (ТИФА) (Promega). Результаты приведены в Таблице 5.

Таблица 5

Номер примераПовышение уровня BDNF no отношению к контролю, %
1 155,3
5858,5
59225,3
64132,5
6568,5
6641,7
6880,6
78 259,4

Как видно из Таблицы 5, у соединения в соответствии с данным изобретением проявляют активность, выражающуюся в промотировании продуцирования/секреции нейротрофина (BDNF).

Класс C07D263/32 только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

1н-хиназолин-2,4-дионы -  патент 2509764 (20.03.2014)
спиросоединения и их фармацевтическое применение -  патент 2490250 (20.08.2013)
новые соединения -  патент 2480453 (27.04.2013)
производное циклогексана и его фармацевтическое применение -  патент 2478621 (10.04.2013)
нападизилатная соль антагониста мускаринового м3-рецептора -  патент 2459810 (27.08.2012)
азольные и тиазольные производные и их применения -  патент 2436779 (20.12.2011)
агент, активирующий рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом -  патент 2435764 (10.12.2011)
ингибиторы тирозинфосфатазы белка человека и способы применения -  патент 2435763 (10.12.2011)
соединение оксазола и фармацевтическая композиция -  патент 2418793 (20.05.2011)
способ получения диарилциклоалкилпроизводных -  патент 2414459 (20.03.2011)

Класс C07D263/48 атомы азота, не входящие в нитрогруппы

Класс C07D263/46 атомы серы

Класс C07D413/04 связанные непосредственно

Класс C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца

модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака -  патент 2527952 (10.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
соединения азаазулена -  патент 2524202 (27.07.2014)
замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы -  патент 2523544 (20.07.2014)
новые противомикробные средства -  патент 2522582 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
органические соединения -  патент 2518462 (10.06.2014)
производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов -  патент 2517181 (27.05.2014)

Класс A61K31/422  не конденсированные и содержащие другие гетероциклические кольца

Класс A61K31/427  не конденсированные и содержащие другие гетероциклические кольца

Класс A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы

внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин, обладающий антидепрессантным и противострессорным действием -  патент 2529817 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
нейропротекторное фармакологическое средство -  патент 2528914 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
способ увеличения скорости психомоторных реакций анксиолитиком афобазол -  патент 2528110 (10.09.2014)
жировая эмульсия для искусственного питания тяжелобольных, нуждающихся в интенсивной терапии -  патент 2528108 (10.09.2014)
Наверх