лекарственные средства для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний

Формула изобретения

1. Лекарственное средство для предупреждения и лечения шизофрении, которое содержит производное 5-замещенного-3-оксадиазолил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она следующей формулы (I):

в которой Het представляет собой оксадиазолиловую группу;

R¹ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, трифторметильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, низшую алкоксильную группу, низшую алкокси-низшую алкильную группу, низшую гидрокси алкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную гетероарильную группу, где указанная арильная группа представляет собой фенил или нафтил, а указанная гетероарильная группа представляет собой фурил, тиенил или пиридил; и

R² представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, низшую циклоалкилметильную группу, низшую алкенильную группу, низшую циклоалкенильную группу, низшую алкинильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу и замещенную или незамещенную гетероарильную группу, где указанная арильная группа представляет собой фенил или нафтил, а указанная гетероарильная группа представляет собой фурил, тиенил или пиридил;

или его физиологически приемлемую кислотную аддитивную соль.

2. Лекарственное средство для предупреждения и лечения шизофрении по п.1, где R¹ представляет собой алкильную группу С1-С3, циклоалкильную группу С3-С4 или алкенильную группу С2-С3 и R² представляет собой атом водорода, алкильную группу С1-С4, циклоалкильную группу С3-С6, замещенную или незамещенную арильную группу и замещенную или незамещенную гетероарильную группу, где указанная арильная группа представляет собой фенил или нафтил, а указанная гетероарильная группа представляет собой фурил, тиенил или пиридил.

3. Лекарственное средство для предупреждения и лечения шизофрении по п.2, где R¹ представляет собой алкильную группу С1-С3 или циклоалкильную группу С3-С4 и R² представляет собой атом водорода, алкильную группу С1-С3, циклоалкильную группу С3-С4, замещенную или незамещенную фенильную группу и замещенную или незамещенную гетероарильную группу, где гетероарильная группа представляет собой фурил, тиенил или пиридил.

4. Лекарственное средство для предупреждения и лечения шизофрении, которое содержит производное 5-замещенного-3-оксадиазолил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она, выбранное из:

3-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-(2-метилциклопропил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она,

3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-(2-метилфенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она,

3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-(4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она,

3-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-(2-тиенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она,

3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-(4-пиридил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она,

3-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-метил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она,

3-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-(3-фторфенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она,

3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-(3-метилфенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она,

3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-(3-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она,

3-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-(4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она,

3-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-(4-пиридил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она и

3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-(3-тиенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она,

или их физиологически приемлемых кислотных аддитивных солей.

5. Лекарственное средство для предупреждения и лечения шизофрении, которое содержит 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-(3-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он, или его физиологически приемлемую кислотную аддитивную соль.

6. Применение соединения по любому одному из пп.1-4 для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения шизофрении.

7. Применение соединения по п.5 для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения шизофрении.

8. Способ предупреждения и/или лечения шизофрении у млекопитающих, который включает назначение эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-4 указанному млекопитающему, нуждающемуся в таком предупреждении и/или лечении шизофрении.

9. Способ предупреждения и/или лечения шизофрении у млекопитающих, который включает назначение эффективного количества соединения по п.5 указанному млекопитающему, нуждающемуся в таком предупреждении и/или лечении шизофрении.

10. Способ предупреждения и/или лечения по п.9 или 10, в котором млекопитающим является человек.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний, которое содержит в качестве активного компонента производное 5-замещенный-3-оксадиазолил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он или его физиологически приемлемую кислотную аддитивную соль, и к применению указанного соединения для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний.

Уровень техники

По мере старения человеческого общества увеличивается число пациентов, страдающих от нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное нарушение центральной нервной системы, основными симптомами которой являются ослабление и ухудшение памяти. На основании нейрохимических исследований предполагается, что главной причиной этого заболевания является дисфункция путей передачи в множественных системах нейротрансмиттеров, таких как ацетилхолин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), глутаминовая кислота и допамин. На основании того факта, что нейронная дисфункция наблюдается главным образом в холинэргической системе, для этой системы разрабатываются лекарственные средства с целью улучшения дефицита сознания с помощью активации холинэргической системы.

Кроме того, также предпринимались попытки разработать обращающие эффект агонисты бензодиазепинового (БДЗ) рецептора в качестве терапевтического агента для лечения слабоумия. До сих пор многие исследования проводятся в области взаимосвязи между характером связывания с бензодиазепиновым рецептором и фармакологической активностью, и с учетом фармакологической активности агонистов БДЗ их используют в качестве успокаивающих лекарственных средств (например, диазепам), в качестве снотворных средств (например, триазолам) или в качестве средств против эпилепсии (например, клоназепам).

Однако хорошо известно, что при введении агонистов БДЗ в качестве побочного эффекта возникает амнезия (эффект потери памяти). С другой стороны, поскольку известно, что обращающие агонисты БДЗ оказывают действие, противоположное действию агонистов БДЗ, и усиливают холинэргическую активность, которая в значительной степени связана с функцией сознания, полагают, что обращающий агонист будет оказывать действие против расстройства памяти (эффект против амнезии) и активировать церебральную функцию.

В качестве примера такого соединения в WO 99/03857 раскрыты производные 5-замещенного-3-оксадиазолил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она следующей формулы:

в которой Het представляет собой оксадиазолиловую группу;

R¹ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкоксильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную гетероарильную группу и др.; и

R² представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу и др.

В этом источнике описано, что указанные соединения проявляют селективное и сильное сродство к бензодиазепиновому рецептору и могут применяться в качестве лигандов бензодиазепинового рецептора, особенно в качестве обращающих агонистов; причем можно ожидать, что они будут церебральными активаторами или терапевтическими агентами для лечения старческого слабоумия и болезни Альцгеймера.

Недавно было показано, что шизофрения и болезнь Альцгеймера связаны с гипофункцией рецептора N-метил-D-аспартановой кислоты (в последующем используется сокращение NMDA), который представляет собой подтип рецепторов глутаминовой кислоты. Фенциклидин, неконкурентный антагонист рецептора NMDA, обладает превосходной фармакологической активностью, такой как анестезирующая активность и нейропротекторная активность при острой энцефалопатии, хотя его даже используют для нежелательных целей для обширной токсикомании, в качестве бытового наркотика. После того, как E.D. Luby и др. сообщили, что фенциклидин вызывает галлюцинации типа шизофренических и психическое расстройство у людей (Archives Neurology & Psychiatry, т. 81, с. 363-369 (1959)), к настоящему времени накоплено множество исследований этого вещества. Установлено, что фенциклидин вызывает галлюцинации типа шизофренических и психическое расстройство у людей в большей степени, чем амфетамин или ЛСД (9,10-дидегидро-N,N-диэтил-6-метилэрголин-8-карбоксамид). Кроме того, в случае животных, известно, что антагонисты рецептора NMDA, такие как фенциклидин, МК-801 (дизоцильпин-малеат: (+)-10,11 -дигидро-5-метил-5Н-дибензо[а,d]циклогептен-5,10-имин-малеат) и кетамин, вызывают усиление спонтанной моторной активности и ненормальное поведение, связанное с симптомами психического расстройства, такого как галлюцинации, а также расстройство координации движения, причем такие изменения поведения подавляются лекарственными средствами для шизофрении (например, галоперидол, рисперидон и оланзапин), успокаивающими лекарственными средствами (например, диазепам) и антагонистами глицинового сайта рецептора NMDA (например, НА-966: R(+)-3-амино-1-гидрокси-2-пирролидинон). Также известно, что антагонисты рецептора NMDA (МК-801, фенциклидин и кетамин) вызывают нарушения обучения/запоминания у животных. Следовательно, можно ожидать, что лекарственное подавление гипофункции рецептора NMDA будет эффективным для терапии расстройства памяти и шизофрении.

Известно, что МК-801 представляет собой неконкурентный антагонист рецептора NMDA, который является подтипом глутаматных рецепторов, причем энцефалическая нейронопатия (приводящая к смерти клеток путем клеточной вакуолизации) вызывается систематическим назначением указанного агента животным. Таким образом, в случае одноразового применения МК-801 в умеренных дозах (0,3-1,0 мг/кг) нейронная вакуолизация наблюдается в задней шейке (РС)/расположенной сзади коры пластинчатой кости (RS) (в последующем используется сокращение кора PC/RS), через 4-5 ч после введения, а в случае повышенных доз (3-10 мг/кг) омертвление нейронов и гиперплазия глиальных клеток наблюдается через несколько суток - несколько недель после введения. Кроме того, в случае повторного применения поражение распространяется на парагиппокампальную вентральную зубчатую извилину головного мозга и периферийные области, такие как внутриносовая кора и миндалина. Полагают, что гипофункция рецептора NMDA может вызвать нейродегенеративное заболевание в коре PC/RS по сложному механизму полисинаптической сети (в который вовлечены по меньшей мере 7 рецепторов, т.е. глутаминовая кислота (NMDA и не-NMDA), ацетилхолин-М3, адреналин-2, ГАМК-А, сигма и серотонин 2А), поскольку такое нейродегенеративное заболевание может быть вызвано как неконкурентными антагонистами рецептора NMDA (фенциклидин и кетамин), так и конкурентными антагонистами (например, D-2-амино-5-фосфонопентановая кислота (D-AP5)). Считается, что дисфункция рецептора NMDA, вызванная введением МК-801, может быть непосредственно связана с началом нейродегенеративного заболевания, и поэтому невропатология, вызванная МК-801, может быть использована как патологическая модель нейродегенеративных заболеваний [см. G. Ellison, Brain Research Review, v. 20, p. 250-267 (1995); D.F.Wozniak и др., Brain Research, v. 707, p. 165-179 (1996); J.W. Obey и др., J. Psychiatric Res., v. 33, p. 523-533 (1999); P. Andine и др., J. Pharmacol. Exp. Ther., v. 290, p. 1393-1408 (1999)].

Известно, что лекарственные средства, ингибирующие невропатологию, вызванную МК-801, включают антихолинэргические лекарственные средства (например, скополамин и атропин), барбитуратные снотворные средства (например, фенобарбитал и тиопентал) и производные бензодиазепина (например, диазепам) (см. J.W. Olney и др., Science v. 254, р. 1515-1518 (1991)].

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что производные 5-замещенного-3-оксадиазолил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она формулы (I) или его физиологически приемлемые кислотные аддитивные соли обладают очень мощным ингибирующим действием в отношении вызванной МК-801 невропатологии в коре PC/RS, в результате использования указанной выше патологической модели.

Сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является разработка лекарственного средства для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний, содержащего производное 5-замещенного-3-оксадиазолил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она следующей формулы (I):

в которой Het представляет собой оксадиазолиловую группу;

R¹ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, трифторметильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, низшую алкоксильную группу, низшую алкокси-низшую алкильную группу, низшую гидрокси алкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную гетероарильную группу; и

R² представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, цикло(низшую)алкилметильную группу, низшую алкенильную группу, цикло(низшую)алкенильную группу, низшую алкинильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу и замещенную или незамещенную гетероарильную группу; или его физиологически приемлемую кислотную аддитивную соль.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение применения производной 5-замещенного-3-оксадиазолил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она формулы (I) или его физиологически приемлемой кислотной аддитивной соли для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение способа для предупреждения и/или лечения нейродегенеративных заболеваний у млекопитающих (включая людей), который включает в себя введение эффективного количества производного 5-замещенного-3-оксадиазолил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она формулы (I) или его физиологически приемлемой кислотной аддитивной соли указанным млекопитающим, нуждающимся в таком предупреждении и/или лечении.

Предпочтительные варианты осуществления изобретения

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что производное 5-замещенного-3-оксадиазолил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она указанной выше формулы (I) может быть использовано для предупреждения и/или лечения нейродегенеративных заболеваний с гипофункцией рецептора глутаминовой кислоты, таких как шизофрения или болезнь Альцгеймера, у млекопитающих (включая людей).

Соединения, применяемые для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний настоящего изобретения, представлены формулой (I), причем предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, в которых R¹ представляет собой алкильную группу С1-С3, циклоалкильную группу С3-С4 или алкенильную группу С2-С3; и R ² представляет собой атом водорода, алкильную группу С1-С4, циклоалкильную группу С3-С6, замещенную или незамещенную арильную группу, или замещенную, или незамещенную гетероарильную группу.

Более предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, в которых R¹ представляет собой алкильную группу С1-С3 или циклоалкильную группу С3-С4; и R² представляет собой атом водорода, алкильную группу С1-С3, циклоалкильную группу С3-С4, замещенную или незамещенную фенильную группу, или замещенную, или незамещенную гетероарильную группу.

Еще более предпочтительными соединениями являются следующие:

3-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-(2-метилциклопропил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он,

3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-(2-метилфенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он,

3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-(3-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он,

3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-(4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он,

3-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-(2-тиенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он,

3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-(4-пиридил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он,

3-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-метил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он,

3-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-(3-фторфенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он,

3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-(3-метилфенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он,

3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-(3-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он,

3-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-(4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он,

3 -(3 -этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-(4-пиридил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он и

3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-(3-тиенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он.

Подходящими примерами физиологически приемлемых кислотных аддитивных солей соединений формулы (I) являются соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат или фосфат, и соли органических кислот, такие как оксалат, малеат, фумарат, малонат, лактат, малат, цитрат, тартрат, бензоат, метансульфонат или тозилат.

Термины "низшая алкильная группа" и "низший алкил" в описании настоящего изобретения означают алкильную группу нормального или разветвленного строения, имеющую 1-6 атомов углерода, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа и гексильная группа.

Термин " низшая цикло алкильная группа" означает циклоалкильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода, такую как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа и циклогексильная группа, причем эти циклы необязательно могут быть замещены алкильной группой С1-С3 или атомом галогена.

"Низшая алкенильная группа" и "низшая алкинильная группа" имеют прямую или разветвленную углеродную цепочку, содержащую 2-6 атомов углерода, и включают, например, аллильную группу, 1-пропенильную группу, пропаргильную группу и 2-метил-1 -этинильную группу.

Термин" низшая цикло алкенильная группа" означает циклоалкенильную группу, имеющую 5-6 атомов углерода, такую как циклогексенильная группа.

Термины "низшая алкокси-группа" и "низший алкокси " означают алкокси-группу нормального или разветвленного строения, имеющую 1-6 атомов углерода, такую как метокси-группа, этокси-группа, пропокси-группа, изопропилокси-группа, бутилокси-группа, изобутилокси-группа, трет-бутилокси-группа, пентилокси-группа и гексилокси-группа.

Термины "арильная группа" и "арил" означают фенильную группу или нафтильную группу, причем указанное кольцо необязательно может иметь 1 - 3 заместителя, выбранных из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, трифторметильной группы, гидрокси-группы, C1-С3-алкокси-группы, трифторметокси- группы, циано-группы и нитро-группы.

Термин "гетероарильная группа" означает 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-2 гетероатома, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из атома азота, атома кислорода или атома серы, и включают, например, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиридазинил, и пиримидинил, в которых такая гетероциклическая группа необязательно может иметь 1 - 3 заместителя, выбранных из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, гидрокси-группы, C1-С3-алкокси-группы и амино-группы.

Кроме того, термин "атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.

Соединения формулы (I) могут быть получены по способу, описанному в W099/03857.

Фармакологические эксперименты

Полезность соединений формулы (I) в качестве лекарственного средства для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний будет проиллюстрирована следующими фармакологическими испытаниями с использованием модели для невропатологии, вызванной МК-801, и результатами испытаний, относящихся к типичным соединениям формулы (I).

В качестве испытуемого соединения используют 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-(3-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (в последующем именуется как "соединение А"). Это соединение может быть получено по способу, описанному в публикации документа РСТ W099/03857.

Кроме того, МК-801 (дизоцилпин-малеат) описан, например, в справочнике Merck Index, 12-е издание, 3451 (1996), и имеется в продаже (например, (+)МК-801, произведенный на фирме Research Biochemical International).

Эксперимент 1. Эффект ингибирования нейродегенеративного заболевания, вызванного МК-801

Фармакологическое испытание проводят по методике D.F.Wozniak и др., описанной в Brain Research, v. 707, р. 165-179 (1996).

Растворяют в физиологическом солевом растворе МК-801 (в концентрации 0,1 мг/мл) и вводят подкожно (п.к.) трем мышам (самцы мыши Std-ddY, с массой тела 39,9-45,8 г); величина дозы составляет 0,1 мл на 10 г массы тела, т.е. 1 мг/кг. Соединение А суспендируют в 0,5%-ном растворе трагаканта, в концентрации 0,1 мг/мл, и полученную суспензию вводят мышам через рот (п.о.); величина дозы составляет 0,1 мл на 10 г массы тела, т.е. 1 мг/кг, за 30 минут до введения МК-801.

Через 5 часов после ввода МК-801 мышей подвергают перфузии и фиксируют 10% нейтральным буферным раствором формалина под эфирным наркозом. Головной мозг разрезают поперек, от передней оконечности, приблизительно на 4 мм к задней оконечности, и затем заливают в холодную полимерную смолу (Technovit 7100, производство фирмы Kulzer, Германия). Срезы, содержащие кору PC/RS, получают на четырех передних-задних уровнях с интервалом 300 мкм от открытого сечения блока, причем на каждом уровне последовательно получают два среза толщиной 3 мкм. Гистологические изменения (на гематоксилине и образце, окрашенном эозином), и количество вакуолизированных нейронов (на образце, окрашенном Nissl) исследуют под оптическим микроскопом, соответственно на каждом из четырех срезов. Результаты приведены в таблице.

В таблице приведено количество вакуолизированных нейронов в коре PC/RS для необработанной контрольной группы мышей, в группе, обработанной только МК-801, и в группе, обработанной соединением А, до МК-801.

Как видно из таблицы, в группе, обработанной МК-801 (1 мг/кг), в течение 5 ч, наблюдается значительная вакуолизация в слоях III-IV, причем среднее количество вакуолизированных нейронов у одной мыши существенно возрастает от 0 (в необработанной контрольной группе) до 30,8 в расчете на срез. Напротив, в группе, обработанной соединением А (1 мг/кг), до МК-801, это количество значительно снижается до 4,3, а у некоторых мышей вакуолизация вообще не наблюдается.

Таблица
Испытуемая группа	№ животного	Вакуолизация
		№ среза				Среднее (на срез)
		1	2	3	4	Индивидуально	В группе
Необработанная контрольная группа	01М01	0	0	0	0	0,0	0,0
	01М02	0	0	0	0	0,0
	01М03	0	0	0	0	0,0
Группа МК-801, 1 мг/кг (п.к.), 5 ч	02М01	41	50	34	19	36.0	30,8
	02М02	23	39	42	40	36,0
	02М03	26	24	14	17	20,3
Группа с соединением А, 1 мг/кг (п.о.), + МК-801, 1 мг/кг (п.к.), 5 ч	03М01	0	0	0	0	0,0	4,3
	03М02	20	12	10	5	11,8
	03М03	0	0	2	2	1,0

Как видно из приведенных выше результатов, соединение А проявляет сильное торможение или ингибирование нейродегенеративного заболевания в коре PC/RS, вызванного МК-801. В соответствии с этим соединения (I) настоящего изобретения являются полезными для лечения болезни Альцгеймера или шизофрении, в качестве лекарственного средства для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний на основе ингибирующего действия в отношении нейродегенерации, по механизму, который отличается от используемого современной медициной для улучшения гипофункции путем активации холинэргической функции.

Применение соединений этого изобретения в качестве лекарственного средства

Соединения формулы (I) можно использовать в качестве лекарственного средства для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний. Они могут вводиться пациенту любым путем перорально, парэнтерально и внутриректально, предпочтительно пероральным путем. Дозировка соединений может изменяться в зависимости от способа введения, типа заболевания, подлежащего лечению, симптомов и возраста пациента, способа обращения (предупреждение или лечение) и др., но обычно доза составляет от 0,01 до 10 мг/кг в сутки, предпочтительно от 0,02 до 5 мг/кг в сутки, причем ее можно вводить за один прием или раздельно, в несколько приемов.

Соединения формулы (I) можно использовать в качестве лекарственного средства для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний как таковые, или в виде фармацевтической композиции, которую обычно получают посредством смешивания с фармацевтически приемлемым носителем. Эта фармацевтическая композиция может иметь такую форму дозировки, как таблетки, капсулы, гранулы, порошки, сиропы, суспензии, свечи, гели, препараты с поддерживаемым уровнем выделения и препараты для инъекции.

Эти фармацевтические композиции могут быть получены традиционным способом. Фармацевтически приемлемым носителем может быть любой традиционный носитель, который обычно применяется в фармацевтической области и не взаимодействует с соединениями настоящего изобретения. Подходящими примерами являются лактоза, глюкоза, маннит, декстрин, крахмал, кукурузный крахмал, сахароза, полисахарид, алюмометасиликат магния, синтетический алюмосиликат, кристаллическая целлюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, кальций-карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропил-крахмал, ионообменные смолы, метилцеллюлоза, желатин, смола акации, гидроксипропилцелюлоза, гидроксипропилцелюлоза с низкой степенью замещения, гидроксипропилметилцелюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, светлая безводная кремниевая кислота, стеарат магния, тальк, карбоксивиниловый полимер, оксид титана, эфир сорбита и жирной кислоты, лаурилсульфат натрия, глицерин, эфир глицерина и жирной кислоты, очищенный ланолин, глицерожелатин, полисорбат, макрогол, растительное масло, воск, жидкий парафин, белый петролатум, неионогенное поверхностно-активное вещество, пропиленгликоль и вода.

Жидкие препараты могут находиться в форме, которая растворима или суспендирована в воде или другой подходящей среде, если она используется. Более того, таблетки и гранулы могут быть покрыты традиционным образом. В случае свеч их основа включает масло какао, эфир глицерина и насыщенной жирной кислоты, глицерожелатин, макрогол и т.п., причем в эти препараты необязательно может быть добавлено поверхностно-активное вещество или предохранитель. Препараты для инъекции могут быть получены путем растворения физиологически приемлемой кислотной аддитивной соли соединения формулы (I) в дистиллированной воде для инъекции или физиологическом растворе, и туда же необязательно могут быть добавлены стабилизатор, изотонический агент, агент, регулирующий рН, буферный агент, болеутоляющий агент или предохранитель.

Эти фармацевтические композиции обычно могут содержать соединение формулы (I) в качестве активного компонента, в количестве, по меньшей мере 0,01 вес. %, предпочтительно от 0,05 до 70 вес. %. Эти фармацевтические композиции необязательно могут содержать другие терапевтически эффективные соединения.

Препараты

Фармацевтические композиции лекарственного средства для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний согласно настоящему изобретению иллюстрируются следующими препаратами.

Препарат 1. Капсулы

3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-(3-метоксифенил)-
1,6-нафтиридин-2(1 Н)-он	5 г
Кукурузный крахмал	57 г
Лактоза	10 г
Кристаллическая целлюлоза	25 г
Гидроксипропилцеллюлоза	2 г
Светлая безводная кремниевая кислота	0,5 г
Стеарат магния	0,5 г

Среди указанных выше компонентов активное вещество, кукурузный крахмал, лактозу, и кристаллическую целлюлозу смешивают, и к смеси добавляют растворенную в воде гидроксипропилцеллюлозу; смесь вымешивают, сушат и гранулируют. К этим гранулам добавляют стеарат магния и светлую безводную кремниевую кислоту и перемешивают. Этой смесью наполняют 1000 капсул, получая капсульные препараты, каждый весом по 100 мг.

Препарат 2. Таблетки

3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-(3-метоксифенил)-
1,6-нафтиридин-2(1Н)-он	5 г
Кукурузный крахмал	20 г
Лактоза	19 г
Кристаллическая целлюлоза	10 г
Гидроксипропилцеллюлоза	5 г
Гидроксипропилцелюлоза с низкой степенью замещения	10 г
Стеарат магния	0,5 г
Светлая безводная кремниевая кислота	0,5 г

Среди указанных выше компонентов активное вещество, кукурузный крахмал, лактозу, гидроксипропилцелюлозу с низкой степенью замещения и кристаллическую целлюлозу смешивают, и к смеси добавляют растворенную в воде гидроксипропилцеллюлозу; смесь вымешивают, сушат и гранулируют. К этим гранулам добавляют стеарат магния и светлую безводную кремниевую кислоту, и смесь прессуют, чтобы получить массу таблеток, имеющих весовое содержание активного вещества 5 мг (альтернативно указывается вес каждой таблетки - 70 мг). Затем указанную массу таблеток покрывают обычным образом, чтобы получить таблетки с пленочным покрытием, используя гидроксипропилцеллюлозу, макрогол, оксид титана, тальк и светлую безводную кремниевую кислоту.

Препарат 3. Капсулы

3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-(3-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он	5 г
Кукурузный крахмал	150 г
Лактоза	250 г
Гидроксипропилцеллюлоза	20 г
Светлая безводная кремниевая кислота	75 г

Обычным образом смешивают указанные выше компоненты, гранулируют и измельчают, используя гранулятор с высоким сдвигом. Затем в эту смесь добавляют светлую безводную кремниевую кислоту, чтобы получить 1%-ный порошок.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Как отмечалось выше, соединения формулы (I) проявляют очень сильное торможение или ингибирование нейродегенеративного заболевания из-за гипофункции рецептора глутаминовой кислоты, а также обладают низкой токсичностью. Поэтому они могут применяться для предупреждения и/или лечения нейродегенеративного заболевания, такого как болезнь Альцгеймера или шизофрения, у млекопитающих (включая людей), в качестве лекарственного средства для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний.