производные индол-3-ила

Формула изобретения

1. Производные индол-3-ила формулы I

в которой А и В каждый независимо друг от друга представляет собой О, NH, CONH, NHCO или непосредственную связь,

Х обозначает алкилен, содержащий от 1 до 2 атомов углерода, или непосредственную связь,

R¹ обозначает Н, Z или -(СН₂ )_о-Аr,

R² обозначает Н,

R ³ обозначает NHR⁶, -NR⁶-C(=NR ⁶)-NHR⁶, -C(=NR⁶)-NHR⁶ , -NR⁶-C(=NR⁶)-NHR⁶, -C(=NR ⁹)-NHR⁶ или Het¹,

R⁴ и R⁵ каждый независимо друг от друга представляет собой Н, R⁷, -(CH₂)_o-Ar, Het, OR⁶,

R⁶ обозначает Н,

R ⁷ обозначает алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода,

R⁸ обозначает Hal, NO₂, CN, Z, -(CH ₂)_o-Ar, COOR¹, OR¹, CF ₃, OCF₃, NHR¹,

R⁹ обозначает CN или NО₂,

Z обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,

Аr обозначает арил, который может быть незамещенным, или монозамещенным, либо полизамещенным R⁸,

Hal обозначает F, CI, Вr, или 1,

Het обозначает насыщенный, частично или полностью ненасыщенный моноциклический или бициклический гетероциклический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых членов, в котором присутствует 1 или 2 атома N и/или 1 атом S, и гетероциклический радикал может быть монозамещен фенилом,

Het¹ обозначает насыщенный, частично или полностью ненасыщенный моноциклический или бициклический гетероциклический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых членов и от 1 до 4 атомов N, который может быть незамещенным, или монозамещенным NHZ, или оксо,

n обозначает 0, 1 или 2,

m обозначает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,

о обозначает 0, 1 или 2,

и их физиологически приемлемые соли и сольваты.

2. Энантиомеры формулы I по п.1.

3. Соединения формулы I по п.п.1 и 2, отличающиеся тем, что Х обозначает непосредственную связь.

4. Соединения формулы I по п.п.1-3, отличающиеся тем, что

В обозначает О,

R⁴ обозначает R⁷ , (СН₂)_о-Аr или Het,

о обозначает 0 или 1,

R⁵ обозначает Н,

R⁷ обозначает алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода или циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода.

5. Соединения формулы I по п.1

a) 3-фенил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-пропионовая кислота;

b) 3-фенил-3-{6-[4-(пиридин-2-иламино)бутокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовая кислота;

c) 3-фенил-3-{5-[4-(пиридин-2-иламино)бутокси]-1Н-индол-3-ил)пропионовая кислота;

d) 3-фенил-3-{5-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-пропионовая кислота;

e) 3-фенил-3-[6-(пиридин-2-иламидокарбоксиметокси)индол-3-ил]-пропионовая кислота;

f) 3-фенил-3-[6-(бензимидазол-2-иламидокарбоксиметокси)индол-3-ил]пропионовая кислота;

g) 3-фенил-3-[6-(имидазол-2-иламидокарбоксиметокси)индол-3-ил]-пропионовая кислота;

h) 3-{6-[3-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил{-3-фенилпропионовая кислота;

i) 3-(4-фторфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}-пропионовая кислота;

j) 3-(3,5-дихлорфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовая кислота;

k) 3-(4-хлор-5-трифторметилфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)-пропокси]индол-3-ил}пропионовая кислота;

l) 3-циклогексил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}-пропионовая кислота;

m) 3-пиридин-4-ил-3-;6-{3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}-пропионовая кислота;

n) 3-(3-хлорфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}-пропионовая кислота;

о) 3-фенил-3-[6-(3-гуанидинопропокси)индол-3-ил]пропионовая кислота;

р) 3-бензо-1,2,5-тиадиазол-5-ил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-индол-3-ил}пропионовая кислота;

q) 3-(3-гидроксифенил)-3-{6-[3-(3,4,5,6-тетрагидропиридин-2-иламино)-пропокси]индол-3-ил}пропионовая кислота или

r) 3-[4-метоксикарбонилфенил]-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-индол-3-ил}пропионовая кислота;

и их физиологически приемлемые соли и сольваты.

6. Способ получения соединений формулы I по п.1 и их солей и сольватов, отличающийся тем, что соединение формулы I выделяют из одной из его функциональных производных, содержащих одну или несколько соответствующих амино- и/или гидроксилзащитных групп, при помощи обработки сольволизирующим или гидрогенизирующим агентом и/или превращения основания или кислоты формулы I в одну из их солей.

7. Соединения формулы I по п.1 и их физиологически приемлемые соли или сольваты в качестве терапевтически активных ингредиентов, обладающих интегринингибирующим действием.

8. Соединения формулы I по п.1 и их физиологически приемлемые соли или сольваты в качестве ингибиторов интегрина.

9. Фармацевтические препараты, обладающие интегринингибирующим действием, содержащие по крайней мере одно соединение формулы I по п.1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей или сольватов.

10. Соединения формулы IIа

в которой R², R⁴ и R⁵ имеют значения, приведенные в п.1,

Х обозначает связь,

R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо друг от друга представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода.

11. Соединения формулы Х

в которой R², R³, A, n и m имеют значения, приведенные в п.1.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к производным индол-3-ила формулы

в которой

А и В каждый, независимо друг от друга, представляют собой, О, S, NH, NR⁷, CO, CONH, NHCO или непосредственную связь,

Х обозначает алкилен, содержащий от 1 до 2 атомов углерода, который может быть незамещенным или монозамещенным R⁴ или R⁵, или непосредственную связь,

R¹ обозначает Н, Z или -(СН₂ )_о-Аr,

R² обозначает Н, R⁷ или -C(O)Z,

R³ обозначает NHR⁶, -NR⁶-C(=NR⁶)-NHR⁶, -C(=NR ⁶)-NHR⁶, -NR⁶-C(=NR⁹)-NHR ⁶, -C(=NR⁹)-NHR⁶ или Het ¹,

R⁴ и R⁵ каждый, независимо друг от друга, представляют собой, Н, оксо, R⁷, -(CH ₂)_o-Ar, -C(O)-(CH₂)_o -Ar, -C(O)-(CH₂)_o-R⁷, -C(O)-(CH ₂)_o-Het, Het, NHR⁶, NHAr, NH-Het, CONH-R⁷, CONH-(CH₂)_o-Ar, CONH-(CH ₂)_o-Het, OR⁷, OAR, OR⁶ или O-Het,

R⁶ обозначает Н, -C(O)R⁷ , -C(O)-Ar, -C(O)-Het, R⁷, COOR⁷, COO-(CH ₂)o-Ar, COO-(CH₂)_o-Het, SO ₂-Ar, SO₂R⁷ или SO₂-Het,

R⁷ обозначает алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода,

R⁸ обозначает Hal, NO₂, CN, Z, -(CH₂)_o-Ar, COOR¹, OR ¹, CF₃, OCF₃, SO₂ R¹, NHR¹, N(R¹)₂, NH-C(O)R¹, NHCOOR¹, COOH, COOZ, или C(O)R ¹,

R⁹ обозначает CN или NO₂ ,

Z обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,

Аr обозначает арил который может быть незамещенным, или монозамещенным либо полизамещенным R⁸,

Hal обозначает F, Cl, Br или I,

Het обозначает насыщенный, частично или полностью ненасыщенный моноциклический или бициклический гетероциклический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых членов, в котором могут присутствовать 1 или 2 атома N и/или 1 или 2 атома S или О, и гетероциклический радикал может быть монозамещенным или дизамещенным R⁸,

Het¹ обозначает насыщенный, частично или полностью ненасыщенный моноциклический или бициклический гетероциклический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых членов и от 1 до 4 атомов N, который может быть незамещенным, или монозамещенным, либо дизамещенным Hal, R⁷, OR⁷, CN, NHZ, оксо или NO₂,

n обозначает 0, 1 или 2,

m обозначает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и

о обозначает 0, 1 или 2,

и их физиологически приемлемым солям и сольватам.

Некоторые такого типа соединения раскрыты в заявках WO 99/30713 и WO 94/12478.

Предмет изобретения состоял в обнаружении новых соединений, обладающих ценными свойствами, в особенности таких, которые можно применять в производстве медицинских препаратов.

Было обнаружено, что соединения формулы I и их соли высокотолерантны и обладают весьма ценными фармакологическими свойствами. В частности, они действуют как ингибиторы интегрина, эти соединения ингибируют, в частности, взаимодействия рецепторов v-, 3- и 5-интегрина с лигандами, такие как, например, связывание витронектина с рецептором интегрина. Интегрины представляют собой связанные с мембраной гетеродимерные гликопротеины, состоящие из субъединицы и меньшего размера субъединицы . Относительное сродство и специфичность по отношению к образованию связи с лигандом определяется рекомбинацией различных субъединиц и . Особую эффективность соединения по данному изобретению проявляют в случае интегринов v 1, v 3, v 5, llb 3, v 6 и v 8, предпочтительно - v 3, v 5 и llb 3. Соединения по данному изобретению являются особенно перспективными ингибиторами рецептора v 3 и/или v 5 витронектина и/или рецептора llb 3 фибриногена. Особенно предпочтительно, если соединения по данному изобретению являются ингибиторами рецептора v 3 витронектина.

Существенным фактором, от которого зависит активность ингибиторов интегрина, является присутствие кислотной функциональной группы на подходящем расстоянии от основного центра. Активность и специфичность можно регулировать путем изменения расстояния между ними и типа основного центра. Подходящим центральным шаблоном является индол.

v 3 интегрина экспрессируется во многих клетках, например - в клетках эндотелия, клетках гладкой мускулатуры сосудов, например аорты, клетках, разрушающих костный матрикс (остеокласты) или опухолевых клетках.

Действие соединений по данному изобретению можно продемонстрировать, например, по методике, описанной в работе J.W.Smith и др. в J.Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271.

В.Felding-Habermann и D.A.Cheresh в Curr. Opin. Cell. Biol. 1993, 5, 864, описали важную роль интегринов как рецепторов адгезии для широкого многообразия явлений и клинические картины, особенно в связи с рецептором v 3 витронектина.

Зависимость возникновения ангиогенеза от взаимодействия сосудистых интегринов с внешнеклеточными протеинами матрикса была описаны в работе Р.С.Brooks, R.A.Clark и DA Cheresh в Science 1994, 264, 569-571.

Возможность ингибировать эти взаимодействия и, таким образом, инициировать апоптоз (запрограммированную гибель клеток) ангиогенных клеток сосудов при помощи циклических пептидов была описана в работе Р.С.Brooks, A.M.Montgomery, M.Rosenfeld, R.A.Reisfeld, T.Hu, G.Klier и D.A.Cheresh в Cell 1994, 79, 1157-1164. В этой работе описаны, например, антагонисты avp3 или антитела против avp3, которые обуславливают уменьшение опухолей в результате инициирования апоптоза.

Факт, что соединения по данному изобретению предотвращают также присоединение живых клеток к соответствующим протеинам матрикса и, следовательно, предотвращают также присоединение опухолевых клеток к протеинам матрикса, может быть доказан экспериментально при помощи теста по адгезии клеток, методика проведения которого описана в работе F.Mitjans и др., J.Cell Science 1995, 108, 2825-2838.

P.C.Brooks в J.Clin. Invest. 1995, 96, 1815-1822, описал антагонистов _{v 3}, предназначенных для борьбы с раком и для лечения вызванных опухолью ангиогенных заболеваний.

Эти соединения способны ингибировать связывание металлопротеиназ с интегринами и, таким образом, предотвращать использование клетками ферментной активности протеиназы. В качестве примера можно указать способность пептида цикло-RGD ингибировать связывание ММР-2 (матрикс-металлопротеиназа-2) с рецептором v3 витронектина, которая описана в работе P.C.Brooks и др., Cell 1996, 85, 683-693.

Соединения формулы I по данному изобретению можно, таким образом, применять в качестве активных ингредиентов медицинских препаратов, в частности для лечения опухолевых заболеваний, остеопороза, остеолитических заболеваний и для подавления ангиогенеза.

Соединения формулы I, которые блокируют взаимодействие рецепторов интегрина с лигандами, такое, как, например, взаимодействие фибриногена с рецептором фибриногена (гликопротеин llb/llla или ll 3), предотвращают распространение опухолевых клеток путем метастазов, и их можно, таким образом, применять в качестве антиметастатических веществ при операциях по удалению опухолей или при оперативном хирургическом вмешательстве. Этот факт подтверждается следующими наблюдениями.

Распространение опухолевых клеток от локальной опухоли в сосудистую систему происходит через образование микроагрегатов (микротромбов) в результате взаимодействия опухолевых клеток с тромбоцитами крови. Под защитой микроагрегатов опухолевые клетки замаскированы и не распознаются клетками иммунной системы. Микроагрегаты могут присоединяться к стенкам сосудов, что упрощает дальнейшее проникновение опухолевых клеток в ткани. Поскольку образованию микротромбов способствует связывание лигандов с соответствующими рецепторами интегрина, например, v 3 или llb 3, на активированных тромбоцитах крови, в качестве эффективных ингибиторов метастазов трубуется применять соответствующие антагонисты.

Помимо связывания фибриногена, фибронектина и фактора фон Виллебранда с рецепторами фибриногена тромбоцитов крови, соединения формулы I ингибируют также связывание других протеинов адгезии, таких как виктронектин, коллаген и ламинин, с соответствующими рецепторами на поверхности различных типов клеток. В частности, они предотвращают возникновения тромбоза тромбоцитов клеток, и, следовательно, их можно применять для лечения тромбоза, апоплексии, инфаркта миокарда, воспалений и артериосклероза.

Ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов можно продемонстрировать in vitro по методике, описанной в работе Born (Nature 1962, 4832, 927-929).

Соединения формулы I можно применять в качестве активных ингредиентов медицинских препаратов в ветеринарии и медицине, в особенности - для профилактики и/или терапии нарушений кровообращения, тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, апоплексии, стенокардии, опухолевых заболеваний, таких как рост опухоли или опухолевые метастазы, остеолитических заболеваний, таких как остеопороз, патологических ангиогенных заболеваний, таких как, например, воспаления, офтальмологических заболеваний, диабетической ретинопатии, вырождения пятна, близорукости, глазного гистоплазмоза, рестеноза, ревматоидного артрита, остеоартрита, глаукомы с диабетическим покраснением радужки, язвенных колитов, болезни Крона, атеросклероза, псориаза, рестеноза после ангиопластики, рассеянного склероза, вирусной инфекции, бактериальной инфекции, грибковой инфекции, острой почечной недостаточности и для лечения ран в качестве средств, способствующих процессу заживления.

Соединения формулы I можно применять в качестве антимикробных веществ при операциях, в которых используются биологические материалы, импланты, катетеры или кардиостимуляторы. В этих случаях они оказывают антисептическое действие. Эффективность антимикробного действия можно продемонстрировать по методике, описанной Р.Valentin-Weigund и др. в Infection and Immunity, 1988, 2851-2855.

Мерой поглощения организмом активного ингредиента медицинского препарата является его биоаккумулирование.

Если активный ингредиент медицинского препарата назначают для внутривенного введения в организм в виде инъекционного раствора, его абсолютное биоаккумулирование, т.е. доля фармацевтического вещества, которое остается неизмененным в кровеносной системе, т.е. вступает в общую циркуляцию, составляет 100%.

При оральном назначении терапевтически активного ингредиента, этот активный ингредиент, в общем случае, находится в препарате в твердом состоянии, и должен сначала раствориться, чтобы преодолеть барьеры, препятствующие проникновению в организм, например, желудочно-кишечный тракт, слизистую оболочку рта, слизистую оболочку носа или кожу, в особенности, слои роговицы, и только после этого он может быть поглощен организмом. Фармакокинетические данные, т.е. данные о биоаккумулировании, можно получить по методике, описанной в работе J.Shaffer и др., J.Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318.

Изобретение относится к соединениям формулы I по Пункту 1 и их физиологически приемлемым солям и/или сольватам как к терапевтически активным ингредиентам.

Следовательно, изобретение относится к соединениям формулы I по Пункту 1 и их физиологически приемлемым солям и/или сольватам как к ингибиторам v-интегрина.

Кроме того, изобретение относится к соединениям формулы I по Пункту 1 и их физиологически приемлемым солям и/или сольватам как к антагонистам GPllb/llla.

Изобретение относится к применению соединений формулы I по Пункту 1 и их физиологически приемлемых солей и/или сольватов для лечения заболеваний.

Соединения формулы I имеют, по крайней мере, один центр хиральности и, следовательно, могут встречаться в большом количестве стереоизомерических форм. Все эти формы (например, формы D и L) и их смеси (например, формы DL) включены в формулу изобретения.

Соединения по данному изобретению, по Пункту 1 охватывают также так называемые производные-предшественники, т.е. соединения формулы I модифицированные, например, алкильной или ацильной группами, сахарами или олигопептидами, которые в организме быстро расщепляются, и в результате получаются действующие соединения по данному изобретению.

Кроме того, могут быть предусмотрены свободные аминогруппы или свободные гидроксильные группы в качестве заместителей соединений формулы I с соответствующими защитными группами.

Термин сольваты соединений формулы I обозначает агрегаты соединений формулы I с молекулами инертного растворителя, которые образуются вследствие их взаимного притяжения. Сольватами являются, например, моно- или дигидраты, или дополнительные соединения со спиртами, с такими как, например, метанол или этанол.

Изобретение относится к соединениям формулы I, а также их солям и сольватам по Пункту 1, и к способу получения соединений формулы I и их солей и сольватов, отличающемуся тем, что

a) соединение формулы I выделяют из одной из его функциональных производных при помощи обработки сольволизирующим или гидрогенолизирующим агентом, или

b) радикал R¹, R², R³, R⁴ , R⁵ и/или R⁶ преобразуют в другой радикал R¹, R², R³, R⁴, R ⁵ и/или R⁶,

при помощи, например,

i) преобразования аминогруппы в гуанидиногруппу в реакции с амидирующим агентом,

ii) омыления эфира,

iii) алкилирования или ацилирования аминогруппы,

iv) преобразования цианогруппы в амидиногруппу,

и/или основание или кислоту формулы I преобразуют в одну из их солей.

В приведенных выше формулах Z обозначает алкил, который может быть линейным или разветвленным и содержит от 1 до 6, предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6, атомов углерода. Z обозначает предпочтительно метил, кроме того, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, сек-бутил или трет-бутил, а также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил.

Z особенно предпочтительно обозначает метил или этил.

Алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, может быть линейным или разветвленным и предпочтительно содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. Алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно обозначает метил, кроме того, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, сек-бутил или трет-бутил, а также n-пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, n-гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, n-гептил, n-октил, n-нонил или n-децил.

Алкилен, содержащий от 1 до 2 атомов углерода, обозначает метилен или этилен, в которых, по крайней мере, одна связь С-Н алкилена может быть замещена связью C-R⁴ или C-R⁵.

Аr обозначает арил, который может быть незамещенным или монозамещенным, дизамещенным или тризамещенным R⁸, и этот арил представляет собой фенил, нафтил, антрил или бифенил. Предпочтительно, Аr обозначает фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых может быть незамещенным или монозамещенным, дизамещенным, либо тризамещенным R⁸ . Особенно предпочтительно, Аr обозначает фенил или бифенил-4-ил, каждый из которых может быть незамещенным или монозамещенным, либо полизамещенным R⁸.

Аr, таким образом, предпочтительно обозначает фенил, о-, m- или р-метилфенил, о-, m- или р-этилфенил, о-, m- или р-пропилфенил, о-, m- или р-изопропилфенил, о-, m- или р-трет-бутилфенил, о-, m- или р-гидроксифенил, о-, m- или р-метоксифенил, о-, m- или р-этоксифенил, о-, m-, р-трифторметилфенил, о-, m-, р-трифторметоксифенил, о-, m- или р-фторфенил, о-, m- или р-хлорфенил, о-, m- или р-бромфенил, о-, m- или р-карбоксифенил, кроме того, предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметилфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дигидроксифенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметоксифенил, З-хлор-4-фторфенил, 4-хлор-З-трифторметилфенил, 3-фтор-4-трифторметилфенил, 4-фтор-2-гидроксифенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-3,6-дифторфенил, 3-циано-4-диметиламино-2-фторфенил или бифенил-4-ил, нафталин-1-ил, нафталин-2-ил или 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-метилнафталин-1-ил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-этилнафталин-1-ил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хлорнафталин-1-ил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фторнафталин-1-ил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-бромнафталин-1-ил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-гидроксинафталин-1-ил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-метилнафталин-2-ил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-этилнафталин-2-ил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хлорнафталин-2-ил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фторнафталин-2-ил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-бромнафталин-2-ил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-гидроксинафталин-2-ил.

Особенно предпочтительно, Аr обозначает фенил, m- или р-трифторметоксифенил, р-изопропилфенил, р-фторфенил, m-хлорфенил, m-гидроксифенил, р-карбоксифенил, 2,4- или 3,5-дихлорфенил, 4-хлор-3-трифторметилфенил, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, З-фтор-4-трифторметилфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-3,6-дифторфенил, 3-циано-4-диметил-амино-2-фторфенил или бифенил-4-ил. Еще более предпочтительно, когда Аr обозначает р-фторфенил.

C(O)Z обозначает алканоил и представляет собой, предпочтительно, формил, ацетил, пропионил, бутирил, пентаноил или гексаноил.

С(O)-Аr обозначает ароил, в котором Аr соответствует приведенным выше определениям. Особое предпочтение отдается бензоилу.

СОО-(СН₂)_о-Аr обозначает арилалкилоксикарбонил, в котором -(СН₂)_о-Аr соответствует приведенным ниже определениям. Особое предпочтение отдается бензилоксикарбонилу.

Циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, представляет собой, предпочтительно, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. Циклоалкил может, аналогичным образом, представлять собой моноциклический или бициклический терпен, предпочтительно р-ментан, ментол, пинан, борнан или камфару, причем эти определения включают все известные стереоизомерические формы, или адамантил. В случае камфары, определение охватывает обе формы, L-камфару и D-камфару.

-(СН₂) _о-Аr обозначает, предпочтительно, Аr если о=0, или бензил, фенилэтил либо нафтилметил, если о=1 или 2. -(СН₂) _о-Аr обозначает, особо предпочтительно, бензил при о=1 или Аr при о=0.

Hal обозначает F, Cl, Вr или I, особенно предпочтительно F, Cl или Вr.

Het обозначает, предпочтительно, замещенный или незамещенный 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изосазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того, предпочтительно, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -4 или -5-ил, 1-или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-2Н-тиопиранил, 2-, 3- или 4-4Н-тиопиранил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7- бензофурил, 2- 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-1H-1-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-изоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бекзотиазолил, 4- или 5-бензотиадиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 1-, 2-, 3-, 4-или 9-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил. Гетероциклические радикалы могут быть также частично или полностью гидрогенизированными. Следовательно, Het может представлять собой также 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или - 3-пирролил, тетрагидро-1-, -2- или 4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- или -7-1Н-индолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1,2,3,6-тетрагидро-1-, -2-, -3, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 1-, 2-, 3- или 4-азепанил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолинил.

Het обозначает, предпочтительно, Z-замещенный или незамещенный морфолин-4-ил, тетрагидропиран-4-ил, пиперидин-4-ил, индол-2-ил, пиррол-2-ил, пиридин-4-ил, тиофен-2-ил, тиазол-2-ил или бензотиадиазол-5-ил. Особенно предпочтительно, Het обозначает незамещенный индол-2-ил, пиррол-2-ил, пиридин-4-ил, тиофен-2-ил, тиазол-2-ил или бензотиадиазол-5-ил.

Het¹ обозначает предпочтительно замещенный или незамещенный 1-, 2-или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 3-или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того, предпочтительно 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-1Н-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил. Гетероциклические радикалы могут также быть частично или полностью гидрогенизированными. Следовательно, Het¹ может представлять собой также 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -3-пирролил, тетрагидро-1-, -2- или 4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-1Н-индолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,5-дигидроимидазол-4-он-2- или -5-ил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1,2,3,6-тетрагидро-1-, -2-, -3, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 1-, 2-, 3- или 4-азепанил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-или -8-изохинолинил.

Упомянутые гетероциклические кольца могут также быть монозамещенными или дизамещенными =O или NHZ.

Het¹ особенно предпочтительно обозначает 3-нитропиридин-2-ил, 3-аминопиридин-2-ил, 3-(N-ацетиламино)пиридин-2-ил, пиридин-2-ил, 1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-ил, бензимидазол-2-ил, имидазол-2-ил, 4,5-дигидроимидазол-2-ил, 3,5-дигидроимидазол-4-он-2-ил, пиримидин-2-ил или 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил.

А и В каждый, независимо друг от друга, представляют собой, О, S, NH, NR⁷ , CO, CONH, NHCO или непосредственную связь, где R⁷ соответствует приведенному ниже определению. А особенно предпочтительно обозначает NH, CONH, NHCO или непосредственную связь, еще более предпочтительно - NH. В особенно предпочтительно обозначает О или непосредственную связь наиболее предпочтительно - О.

Х обозначает алкилен, содержащий от 1 до 2 атомов углерода, который может быть незамещенным или монозамещенный R⁴ или R⁵, где R⁴ и R⁵ соответствуют приведенным ниже определениям, или непосредственную связь. Х особенно предпочтительно обозначает связь или сренил-замещенный метилен. Наиболее предпочтительно, если Х обозначает непосредственную связь.

m обозначает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Особенно предпочтительно, m обозначает 3 или 4. Наиболее предпочтительно, m обозначает 3.

n обозначает 0,1 или 2. Особенно предпочтительно, n обозначает 0.

о обозначает 0, 1 или 2, предпочтительно - 0 или 1, особенно предпочтительно - 0.

R¹ обозначает Н, Z или -(СН₂)_о-Аr, где Z и -(СН₂)_о-Аr соответствуют приведенным выше определениям, особенно предпочтительно, R¹ обозначает Н.

R² обозначает Н, R⁷ или -C(O)Z, где R⁷ соответствует приведенным ниже определениям, и Z соответствует приведенным выше определениям. R² особенно предпочтительно обозначает Н, метил или ацетил. R ² наиболее предпочтительно обозначает Н.

R³ обозначает NHR⁶, -NR⁶-C(=NR⁶ )-NHR⁶, -C(=NR⁶)-NHR⁶, -NR ⁶-C-(=NR⁹)-NHR⁶, -C(=NR⁹ )-NHR⁶ или Het¹, где R⁶ соответствует приведенным ниже определениям и Het¹ соответствует приведенным выше определениям. R³ обозначает предпочтительно аминогруппу, гуанидиногруппу, NHBoc, -C(=N-Boc)-NHBoc, -NH-C(=N-Boc)-NHBoc, -NBoc-C(=N-Boc)-NH₂, где Воc обозначает трет-бутоксикарбонил, -NH-C(=N-CN)-NR⁶ или -NH-C(=N-NO₂)-NR ⁶, где R⁶ соответствует приведенным ниже определениям, или 3-нитропиридин-2-ил, 3-аминопиридин-2-ил, 3-(N-ацетиламино)пиридин-2-ил, пиридин-2-ил, 1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-ил, бензимидазол-2-ил, имидазол-2-ил, 4,5-дигидроимидазол-2-ил, 3,5-дигидроимидазол-4-он-2-ил, пиримидин-2-ил или 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил. R³ особенно предпочтительно обозначает 1 Н-имидазол-2-ил, 4,5-дигидроимидазол-2-ил, 3,5-дигидроимидазол-4-он-2-ил или пиридин-2-ил.

R⁴ и R⁵ каждый, независимо друг от друга, представляют собой, Н, оксо, R⁷, -(СН₂)_о-Аr, -С(O)-(СН₂)_о-Аr, -C(O)-(CH₂) _oR⁷, -C(O)-(CH₂)_o -Het, Het, NHR⁶, NHAr, NH-Het, CONH-R⁷, CONH-(CH₂)_o-Ar, CONH-(CH₂) _o-Het, OR⁷, OAr, OR⁶ или O-Het, где Аr и Het соответствуют приведенным выше определениям, a R ⁶ и R⁷ соответствуют приведенным ниже определениям. -С(O)-(СН₂)_о-Аr обозначает предпочтительно фенилкарбонил, бензилкарбонил или фенилэтилкарбонил.

В -C(O)-(CH₂)_o-R⁷, R⁷ соответствует приведенным ниже определениям. -С(O)-(СН₂ )_о-R⁷ обозначает предпочтительно ацетил, пропионил, бутаноил, циклогексилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилметилкарбонил или циклогексилэтилкарбонил. В -C(O)-(CH ₂)_o-Het, Het соответствует приведенным выше определениям. -C(O)-(CH₂)_o-Het обозначает предпочтительно пиридин-4-илкарбонил, пиридин-4-илметилкарбонил или пиридин-4-илэтилкарбонил.

В CONH-R⁷, R ⁷ соответствует приведенным ниже определениям. -CONH-R ⁷ обозначает предпочтительно метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, циклогексиламинокарбонил, циклопентиламинокарбонил, циклогексилметиламинокарбонил или циклогексилэтиламинокарбонил.

CONH-(CH₂) _o-Ar обозначает предпочтительно фениламинокарбонил, бензиламинокарбонил или фенилэтиламинокарбонил.

CONH-(CH ₂)_o-Het обозначает предпочтительно пиридин-4-иламинокарбонил, пиридин-4-илметиламинокарбонил или пиридин-4-илэтиламинокарбонил.

R⁴ и R⁵ каждый, независимо друг от друга, обозначают, предпочтительно, Н, -(CH₂) _o-Ar, R⁷ или Het, где о обозначает 0 или 1. R⁴ особенно предпочтительно обозначает фенил, 3-трифторметоксифенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-гидрофенил, пиридин-4-ил, 3,5-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, циклогексил, 4-хлор-3-трифторметилфенил, бензотиадиазол-4-ил, 2,6-дифторфенил, 2-хлор-3,6-дифторфенил, 2,4,6-трифторфенил или циклогексил R⁵ особенно предпочтительно обозначает Н.

R⁶ обозначает предпочтительно Н, -C(O)R ⁷, -C(O)-Ar, R⁷, COOR⁷, СОО-(CH ₂)_o-Ar, SO₂-Ar, SO₂R ⁷ или SO₂-Het, где Аr и Het соответствуют приведенным выше определениям, и R⁷ обозначает алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода. R⁶ обозначает предпочтительно Н, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил.

R⁷ обозначает алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, где термины алкил и циклоалкил соответствуют приведенным выше определениям. R⁷ обозначает предпочтительно трет-бутил, 2,2-диметилпропил, циклопропил или циклогексил.

R⁸ обозначает Hal, NO₂, CN, Z, -(CH ₂)_o-Ar, COOR¹, OR¹, CF ₃, ОСF₃, SO₂R¹, NHR ¹, N(R¹)₂, NH-C(O)R¹ , NHCOOR¹ или C(O)R¹, где Hal, Z, -(CH ₂)_o-Ar и R¹ соответствуют приведенным выше определениям.

R⁹ обозначает CN или NO ₂, особенно предпочтитительно -CN.

Предпочтительными вариантами заместителя R³-(CH₂)-A-(CH ₂)_m-B-являются

Заместитель R³-(СН₂)_n -А-(СH₂)_m-В- находится предпочтительно на 5- или 6-позиции кольца индола, особенно предпочтительно на 6-позиции.

Следовательно, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I, в которой в которой по крайней мере один из упомянутых радикалов принимает одно из указанных выше предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть выражены представленными ниже подформулами от lа до li, которые соответствуют формуле 1 и в которых радикалы, если это не оговорено особо, принимают значения, указанные в формуле I, но в которых

В la

X обозначает непосредственную связь

В lb

X обозначает непосредственную связь,

R² обозначает Н,

R⁵ обозначает Н,

R⁴ обозначает (СН₂)_о-Аr, и

o обозначает 0

В lс

Х обозначает непосредственную связь,

R⁵ обозначает Н,

R⁴ обозначает (CH ₂)_o-Ar или Het; и

о обозначает 0;

В ld

X обозначает непосредственную связь,

R⁵ обозначает Н,

В обозначает О,

А обозначает NH,

n обозначает 0,

m обозначает 3 или 4,

R ³ обозначает Het¹, и

R⁴ обозначает (СН₂)_о-Аr, и

o обозначает 0

В le

X обозначает непосредственную связь,

R⁵ обозначает Н,

B обозначает О,

А обозначает NH,

n обозначает 0,

m обозначает 3 или 4, и

R³ обозначает Het¹

В If

X обозначает метилен, который может быть незамещенным или замещенным Аr,

R² обозначает Н,

R ⁵ обозначает Н или Аr, и

R⁴ обозначает оксо

В lg

X обозначает метилен,

В lh

X обозначает метилен,

R⁴ обозначает Н или (СH₂)_o-Аr,

R⁵ обозначает Н или (СН₂)_о-Аr,

o обозначает 0, и

R² обозначает Н;

В li

X обозначает метилен,

R⁴ обозначает Н или (СН₂ )_о-Аr,

R⁵ обозначает Н или (СН ₂)_о-Аr,

o обозначает 0,

В обозначает О,

А обозначает NH,

n обозначает 0,

m обозначает 3 или 4,

R³ обозначает Het¹, и

R² обозначает Н

Соединения формулы 1 по Пункту 1, а также исходные вещества для их получения можно, кроме того, приготовить, по методикам, которые сами по себе известны и описаны в литературе (например, в классических работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), при строгом соблюдении реакционных условий, которые известны и пригодны для проведения упомянутых реакций. Можно применять также варианты этих реакций, которые сами по себе известны, но здесь подробно не описываются.

Если это желательно, исходные материалы можно также получать в том же реакторе; в этом случае, их не выделяют из реакционной смеси, а сразу сразу после получения преобразовывают в соединения формулы I по Пункту 1.

Соединения формулы I можно предпочтительно получать путем высвобождения соединений формулы I из одной из их функциональных производных, при помощи их обработки сольволизирующим или гидрогенолизирующим агентом.

Предпочтительными исходными материалами для сольволиза или гидрогенолиза являются такие, которые соответствуют формуле I, но вместо одной или более амино- и/или гидроксильных групп содержат соответствующие защищенные амино- и/или гидроксильные группы, в особенности такие, которые вместо группы H-N имеют группу SG¹-N, где SG¹ обозначает аминозащитную группу, и/или такие, которые вместо атома Н гидроксильной группы имеют гидроксилзащитную группу, например такие, которые соответствуют формуле I, но вместо группы -СООН имеют группу -COOSG² , где SG² обозначает гидроксилзащитную группу.

В молекуле исходного материала могут также присутствовать несколько одинаковых или различных защищенных амино- и/или гидроксильных групп. Если присутствующие защитные группы отличаются друг от друга, то их, во многих случаях, можно удалять избирательно (в качестве сравнения, см. T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2^nd Edn., Wiley, New York 1991, или P.J.Kocienski, Protecting Groups, 1^st Edn., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994, H.Kunz, H.Waldmann in Comprehensive Organic Synthesis, Vol.6 (Eds. B.M.Trost, I.Fleming, E.Winterfeldt), Pergamon, Oxford, 1991, pp.631-701).

Термин "аминозащитная группа" в общем случае известен и относится к группам, которые пригодны для защиты (блокирования) аминогрупп от химических реакций. Типичными примерами таких групп являются, в частности, незамещенные или замещенные ацильная, арильная, аралкоксиметильная или аралкильная группы. Поскольку аминозащитные группы удаляют после проведения целевой реакции (или последовательности реакций синтеза), их тип и размер несущественны; тем не менее, предпочтение отдается таким из них, которые содержат 1-20 атомов углерода. Термин "ацильная группа" в связи с данным способом следует понимать в самом широком смысле. Он охватывает ацильные группы, выделенные из алифатических, аралифатических, алициклических, ароматических и гетероциклических карбоновых кислот и сульфоновых кислот, так же, как, в частности, алкоксикарбонильную, алкенилоксикарбонильную, арилоксикарбонильную и особенно аралкоксикарбонильную группы. Примерами таких ацильных групп являются алканоил, такой как ацетил, пропионил и бутирил; аралканоил, такой, как фенилацетил; ароил, такой как бензоил и толил; арилоксиалканоил, такой как феноксиацетил; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, Вос и 2-иодэтоксикарбонил; алкенилоксикарбонил, такой как аллилоксикарбонил (Aloe), аралкоксикарбонил, такой как CBZ (синоним Z), 4-метоксибензилоксикарбонил (MOZ), 4-нитробензилоксикарбонил и 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc); 2-(фенилсульфонил)-этоксикарбонил; триметилсилилэтоксикарбонил (Теос), и арилсульфонил, такой как 4-метокси-2,3,6-триметилфенилсульфонил (Mtr). Предпочтительными аминозащитными группами являются Воc, Fmoc и Aloс, кроме того, Z, бензил и ацетил.

Аналогичным образом, термин "гидроксилзащитная группа" в общем случае известен и относится к группам, которые пригодны для защиты гидроксильных групп от химических реакций. Типичными примерами таких групп являются указанные выше незамещенные или замещенные арил, аралкил, ароил или ацильные группы, кроме того, также алкильные группы, алкил-, арил- и аралкилсилильные группы, а также О, О- и O,S-ацетали. Природа и размер гидроксилзащитных групп не имеют существенного значения, поскольку их удаляют после проведения целевой химической реакции или последовательности реакций синтеза; предпочтение отдается группам, содержащим 1-20 атомов углерода, в особенности 1-10 атомов углерода. Примерами гидроксилзащитных групп являются, в том числе, аралкильные группы, такие как бензил, 4-метоксибензил и 2,4-диметоксибензил, ароильные группы, такие как бензоил и р-нитробензоил, ацильные группы, таких как ацетил и пивалоил, р-толуолсульфонил, алкильные группы, такие как метил и трет-бутил, а также аллил, алкилсилильные группы, такие как триметилсилил (TMS), триизопропилсилил (TIPS), трет-бутилдиметилсилил (TBS) и триэтилсилил, триметилсилилэтил, аралкилсилильные группы, такие как трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), циклические ацетали, такие как изопропилиденацеталь, циклопентилиденацеталь, циклогексилиденацеталь, бензилиденацеталь, р-метоксибензилиденацеталь и о,р-диметоксибензилиденацеталь, ацикличные ацетали, такие как тетрагидропиранил (ТПр), метоксиметил (MOM), метоксиэтоксиметил (MEM), бензилоксиметил (ВОМ) и метилтиометил (МТМ). Особенно предпочтительными гидроксилзащитными группами являются бензил, ацетил, трет-бутил и TBS.

Высвобождение соединений формулы I из их функциональных производных описано в литературе, посвященной защитным группам, которые используются в каждом случае (например T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2^nd Edn., Wiley, New York, 1991 или P.J.Kocienski, Protecting Groups, 1^st Edn., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994). С этой целью можно применять также варианты упомянутых реакций, которые сами по себе известны, но здесь особо не указаны.

Соединения формулы I, в которой R³=Met¹, В=O, А=NН и n=0 (формула I-1) предпочтительно можно получать по приведенной ниже схеме 1 проведения реакции. SG³ и SG⁴ представляют собой, как определено выше, гидроксилзащитные группы. SG⁵ обозначает, как определено выше, аминозащитную группу. Радикалы X, R¹, R², R⁴ и R⁵, а также переменная m, которые упоминаются в соединениях I-1 и II-VI, соответствуют определениям, приведенным в Пункте 1.

Реакционная схема 1:

После удаления гидроксилзащитной группы SG⁴ из соединения формулы II при соответствующих известных реакционных условиях, с соединением формулы III проводят реакцию при условиях, аналогичных условиям проведения реакций нуклеофильного замещения. При реакционных условиях, известных для реакции Мицунобу [литература: О.Mitsunobu, Synthesis 1981, 1-28], на следующем этапе проводят реакцию с соединением формулы V, и, соответственно, отделяется аминозащитная группа SG⁵. Удаление гидроксилзащитной группы SG³ приводит к получению свободной кислоты формулы l-1 (R¹=Н). Если это желательно, гидроксилзащитную группу SG³ преобразуют в заместитель R¹ .

Изобретение также относится к соединениям формулы IIа

в которой R², R⁴ и R⁵ принимают значение, указанные в Пункте 1,

Х обозначает связь,

R¹⁰ обозначает гидроксилзащитную группу или Н, и

R¹¹ обозначает гидроксилзащитную группу или Н.

R¹⁰ обозначает предпочтительно Н или алкильную группу Z в качестве гидроксилзащитной группы, где Z соответствует приведенным выше определениям.

R¹¹ обозначает предпочтительно Н или аралкильную группу, в качестве гидроксилзащитной группы, как описано выше.

Гидроксильная группа OR¹¹ предпочтительно находится на положении 6 кольца индола.

Соединения формулы На представляют собой ценные промежуточные соединения в синтезе соединения формулы I по данному изобретению, в которых Х обозначает связь.

Предпочтительными являются следующие соединения формулы IIа:

этил 3-фенил-3-(6-O-бензил-индол-3-ил)пропионат;

этил 3-фенил-3-(6-гидрокси-индол-3-ил)пропионат;

этил 3-фенил-3-(5-O-бензил-индол-3-ил)пропионат;

этил 3-фенил-3-(5-гидрокси-индол-3-ил)пропионат;

этил 3-(4-метилфенил)-3-(6-O-бензил-индол-3-ил)пропионат;

этил 3-(4-метилфенил)-3-(6-гидрокси-индол-3-ил)пропионат;

этил 3-(3-метилфенил)-3-(6-O-бензил-индол-3-ил)пропионат;

этил 3-(3-метилфенил)-3-(6-гидрокси-индол-3-ил)пропионат;

этил 3-(2-метилфенил)-3-(6-O-бензил-индол-3-ил)пропионат;

этил 3-(2-метилфенил)-3-(6-гидрокси-индол-3-ил)пропионат;

этил 3-[(4-трифторметил)фенил]-3-(6-O-бензилиндол-3-ил)пропионат;

этил 3-[(4-трифторметил)фенил]-3-(6-гидроксииндол-3-ил)пропионат;

этил 3-(4-метоксифенил)-3-(6-O-бензилиндол-3-ил)пропионат;

этил 3-(4-метоксифенил)-3-(6-гидроксииндол-3-ил)пропионат;

этил 3-(4-этоксифенил)-3-(6-O-бензилиндол-3-ил)пропионат;

этил 3-(4-этоксифенил)-3-(6-гидроксииндол-3-ил)пропионат;

этил 3-(4-хлорфенил)-3-(6-O-бензилиндол-3-ил)пропионат;

этил 3-(4-хлорфенил)-3-(6-гидроксииндол-3-ил)пропионат;

этил 3-(3-хлорфенил)-3-(6-O-бензилиндол-3-ил)пропионат;

этил 3-(3-хлорфенил)-3-(6-гидроксииндол-3-ил)пропионат;

этил 3-(6-бензилокси-1Н-индол-3-ил)-3-пиридин-4-илпропионат;

этил 3-(6-гидрокси-1Н-индол-3-ил)-3-пиридин-4-илпропионат;

этил 3-бензо-1,2,5-тиадиазол-4-ил-3-(6-бензилокси-1Н-индол-3-ил)пропионат;

этил 3-бензо-1,2,5-тиадиазол-4-ил-3-(6-гидрокси-1Н-индол-3-ил)пропионат;

этил 3-бензо-1,2,5-тиадиазол-5-ил-3-(6-бензилокси-1Н-индол-3-ил)пропионат;

этил 3-бензо-1,2,5-тиадиазол-5-ил-3-(6-гидрокси-1Н-индол-3-ил)пропионат;

этил 3-(6-бензилокси-1Н-индол-3-ил)-3-нафталин-1-илпропионат;

этил 3-(6-гидрокси-1Н-индол-3-ил)-3-нафталин-1-илпропионат;

этил 3-(6-бензилокси-1Н-индол-3-ил)-3-нафталин-2-илпропионат;

этил 3-(6-гидрокси-1Н-индол-3-ил)-3-нафталин-2-илпропионат;

этил 3-(6-бензилокси-1Н-индол-3-ил)-3-(1Н-индол-2-ил)пропионат;

этил 3-(6-гидрокси-1Н-индол-3-ил)-3-(1Н-индол-2-ил)пропионат;

этил 3-(6-бензилокси-1Н-индол-3-ил)-3-(тиофен-2-ил)пропионат;

этил 3-(6-гидрокси-1Н-индол-3-ил)-3-(тиофен-2-ил)пропионат;

этил 3-(6-бензилокси-1Н-индол-3-ил)-3-(1Н-пиррол-2-ил)пропионат;

этил 3-(6-гидрокси-1Н-индол-3-ил)-3-(1Н-пиррол-2-ил)пропионат;

этил 3-(6-бензилокси-1Н-индол-3-ил)-3-(тиазол-2-ил)пропионат;

этил 3-(6-гидрокси-1Н-индол-3-ил)-3-(тиазол-2-ил)пропионат;

этил 3-(6-бензилокси-1Н-индол-3-ил)-3-(1Н-индол-2-ил)пропионат;

этил 3-(6-гидрокси-1Н-индол-3-ил)-3-(1Н-индол-2-ил)пропионат;

этил 3-бифенил-4-ил-3-(6-бензилокси-1Н-индол-3-ил)пропионат;

этил 3-бифенил-4-ил-3-(6-гидрокси-1Н-индол-3-ил)пропионат;

этил 3-(3-циано-4-диметиламино-2-фторфенил)-3-(6-бензилокси-1Н-индол-3-ил)пропионат;

этил 3-(3-циано-4-диметиламино-2-фторфенил)-3-(6-гидрокси-1Н-индол-3-ил)пропионат;

этил 3-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-3-(6-бензилокси-1Н-индол-3-ил)-пропионоат;

этил 3-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-3-(6-гидрокси-1Н-индол-3-ил)-пропионат;

этил 3-(4-изопропилфенил)-3-(6-бензилокси-1Н-индол-3-ил)пропионат;

этил 3-(4-изопропилфенил)-3-(6-гидрокси-1Н-индол-3-ил)пропионат;

этил 3-циклогексил-3-(6-бензилокси-1Н-индол-3-ил)пропионат;

этил 3-циклогексил-3-(6-гидрокси-1Н-индол-3-ил)пропионат;

этил 3-циклопропил-3-(6-бензилокси-1Н-индол-3-ил)пропионат;

этил 3-циклопропил-3-(6-гидрокси-1Н-индол-3-ил)пропионат;

этил 3-(6-бензилокси-1Н-индол-3-ил)-4,4-диметил-пентаноат;

этил 3-(6-гидрокси-1Н-индол-3-ил)-4,4-диметил-пентаноат;

этил 3-(6-бензилокси-1Н-индол-3-ил)-5,5-диметил-гексаноат или

этил 3-(6-гидрокси-1Н-индол-3-ил)-5,5-диметил-гексаноат.

Соединения формулы IIa, как описано выше, можно приготовить по методике, описанной в Примере 1, в соответствии с реакционной схемой Iа, где R⁵ обозначает Н и R¹¹ представляет собой гидроксилзащитную группу SG⁴.

Реакционная схема 1а:

Конденсация соединения формулы (1а-I) с альдегидом XI и 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионом (кислота Мелдрума) при известных для реакций конденсации реакционных условиях приводит к получению соединений формулы (1а-II). Комбинация реакций расщепления эфира/декарбоксилирования/этерификации приводит к получению этилового эфира формулы (1a-III). Гидроксилзащитную группу SG⁴ можно удалить по описанным в литературе методикам, что приводит к получению свободных гидроксильных соединений формулы На. Расщепление эфира соединений формулы (1а-II) или их гидроксильных аналогов приводит к получению свободных кислот формулы IIа.

Соединения формулы I, в которой R³ =Het¹, В=О, А=NHCO и n=0 (Формула I-2) можно, предпочтительно, получать в соответствии с приведенной ниже реакционной схемой 2. SG³, SG⁴ и SG⁶ представляют собой, как определено выше, гидроксилзащитные группы. Радикалы X, R¹, R², R⁴ и R⁵ , а также переменная m, упомянутые в соединениях I-2, II и от VII до IX, соответствуют определениям, приведенным в Пункте 1.

Реакционная схема 2:

После удаления гидроксилзащитной группы SG⁴ из соединения формулы II при соответствующих известных реакционных условиях, проводят реакцию с соединением формулы при условиях, аналогичных условиям проведения реакций нуклеофильного замещения. После удаления гидроксилзащитной группы SG⁶ проводят реакцию соединения формулы IX при реакционных условиях, известных для реакций типа пептидного спаривания.

Удаление гидроксилзащитной группы SG³ приводит к получению свободной кислоты формулы 1-2 (R¹=Н). Если это желательно, гидроксилзащитную группу SG³ преобразуют в заместитель R¹ .

Соединения формулы I, в которой В=О, Х=связь, R¹ =Н и R⁵=Н (формула 1-3) можно, предпочтительно, получать в соответствии с приведенной ниже реакционной схемой 3. Радикалы R³, R² и R⁴, а также переменные А, n и m, которые упоминаются в соединениях Х-ХII, соответствуют определениям, приведенным в Пункте 1, причем свободные аминогруппы в R³ защищены аминозащитными группами на протяжении синтеза, и защитные группы удаляют на последнем этапе проведения реакции.

Реакционная схема 3:

Конденсация соединения формулы Х с альдегидом XI и 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионом при реакционных условиях, которые известны для реакций конденсации, приводит к получению соединений формулы XII. Расщепление эфира и декарбоксилирование приводит к получению свободной кислоты формулы I-3. Если это желательно, гидроксильную группу преобразовывают в заместитель R¹, или кислоту формулы I-3 преобразовывают в физиологически приемлемую соль. Соединения формулы Х получают алкилированием 1Н-индол-6-ола при помощи бромида формулы XIII (R³-(CH₂)_n-A-(CH₂ )_m-Br XIII), упомянутые в которой радикал R³ и переменные А, n и m соответствуют определениям, приведенным в Пункте 1.

Соединения формулы I, в которой R³ =Het¹, R⁵=Н, Х=связь, А=NH, В=О и n=0 (формулы 1-4) можно получать, предпочтительно, по приведенной ниже реакционной схеме 4. В соединениях формулы I, как описывается выше, R ¹⁰ обозначает SG³ и R¹¹ обозначает SG⁴ (формула IIa-1), где SG³ и SG⁴ представляют собой определенные выше гидроксилзащитные группы. SG⁵ обозначает определенную выше аминозащитную группу. Радикалы R¹, R² и R⁴ , а также переменная m, упомянутые в соединениях 1-4 и XV-XVIII, соответствуют определениям, приведенным в Пункте 1.

Реакционная схема 4:

После удаления гидроксилзащитной группы SG⁴ из соединения формулы IIa-1 в реакционной схеме 4 при соответствующих известных реакционных условиях, проводят реакцию с соединением формулы XV при условиях, аналогичных условиям проведения реакции нуклеофильного замещения. На следующем этапе удаляют аминозащитную группу SG⁵, и проводят реакцию свободного амина с тиометиловым или хлорным соединением формулы XVII. Удаление гидроксилзащитной группы SG³ приводит к получению свободной кислоты формулы 1-4 (R¹=Н). Если это желательно, гидроксилзащитную группу SG³ можно преобразовать в заместитель R ¹.

Соединения формулы I, в которой R³=-C(=NR ⁶)-NHR⁶ или –C(=NR⁹)-NHR ⁶, R⁵=Н, Х=связь, А=NH, В=О и n=0 (формула I-5) можно получать, предпочтительно, в соответствии с реакционной схемой 4.

Однако вместо реакции с соединениями формулы XVII (Het ¹-SMe или Het¹-Сl), проводят реакцию с соединением формулы XIX

или с соединением формулы XX

Me-S-C(=NR^6/9 )-SMe XX

С последующим замещением амином формулы XXI

R⁶NH₂ XXI.

Радикалы R⁶ и R⁹, упомянутые в соединениях 1-4 и XIX-XXI соответствуют обозначениям, приведенным в Пункте 1.

Соединения формулы Х

в которой R², R³, A, n и m соответствуют определениям, приведенным в Пункте 1, можно получать в последовательности реакций синтеза по реакционной схеме 4, путем замены соединения IIа-1 на гидроксилзамещенное соединение индола XXII

где R² соответствует обозначению, приведенному в Пункте 1. После реакции гидроксииндола XXII с соединением формулы XV и удаления аминозащитной группы SG⁵ по описанной выше методике можно, в зависимости от заместителя R³ , провести реакцию с соединением формулы XVII или XIX, либо с соединением формулы XX, с последующим проведением реакции с соединением формулы XXI. Свободные аминогруппы в соединениях формулы XVII в процессе синтеза защищены аминозащитными группами.

Изобретение относится также к соединениям формулы Х

в которой

R², R³, А, n и m соответствуют определениям, приведенным в Пункте

1, или их солям.

Предпочтительными соединениями формулы Х являются следующие:

6-(3-(N-бензилпиридиний-2-ил-амино)пропокси)индол;

6-(3-(N-бензилпиридиний-2-ил-амино)пропокси)индола гидробромид;

6-(3-(пиридин-2-ил-амино)пропокси)индол;

6-[3-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил-амино)пропокси]индол или

6-[3-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил-амино)бутокси]индол.

Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол и ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорметан, хлороформ и дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, n-пропанол, n-бутанол и трет-бутанол; эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (THF) и диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликоля монометиловый и моноэтиловый эфир, этиленгликоля диметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон и бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид и диметилформамид (DMF); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (DMSO); дисульфид углерода; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота и уксусная кислота; нитросоединения, таких как нитрометан и нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, и смеси названных растворителей.

Кроме того, радикалы R¹, R² , R ³, R⁴, R⁵ и/или R⁶ можно преобразовать в другие радикалы R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и/или R⁶ .

Таким образом, можно осуществлять омыление сложного эфира формулы I при стандартных условиях, например NaOH в диоксан/вода, 0-60° С.

Преобразование цианогрупп в амидиногруппы можно осуществить, например, при помощи реакции с гидроксиламином, с последующим восстановлением N-гидроксиамидина водородом в присутствии катализаторов, таких как, например, Pd/C.

Чтобы получить амидин формулы I (R³=-C(=NH)-NH₂), нитрил формулы I можно дополнить аммиаком. Аддукцию можно осуществлять, предпочтительно, многоэтапно, по методикам, которые известны сами по себе, путем а) преобразования нитрила в тиоамид при помощи H₂S и последующего преобразования тиоамида в соответствующий S-алкилимидотиоэфир при помощи алкилирующего агента, например СН₃l, и последующего проведения реакции тиоэфира с NН₃, продуктом которой является амидин, b) преобразования нитрила в соответствующий имидоэфир при помощи спирта, например, этанола, в присутствии НСl, и обработки эфира аммиаком, или с) проведения реакции нитрила с бис(триметил-силил)амидом лития, и последующей гидролизации продукта.

Преобразование аминогруппы в гуанидиногруппу можно осуществить при помощи амидирующего агента, например 1-амидино-3,5-диметилпиразола (DPFN), который можно применять, в частности, в виде его нитрата. Это преобразование преимущественно проводят с добавлением основания, такого как триэтиламин или этилдиизопропиламин, в инертном растворителе или смеси растворителей, например, вода/диоксан, при температурах от, примерно, 0 до 120° С, предпочтительно от 60 до 120° С.

Кроме того, свободные аминогруппы можно ацилировать обычным способом, при помощи кислого хлорида или ангидрида, либо алкилировать при помощи незамещенного или замещенного алкилгалида, преимущественно в инертном растворителе, таком как дихлорметан или THF, и/или в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температурах от -60 до +30° С.

Основание формулы I можно преобразовать в ассоциированную соль с кислотным остатком при помощи кислоты, например в реакции эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, таком как этанол, с последующим выпариванием. Подходящими для этой реакции кислотами являются, в частности, такие, которые приводят к получению физиологически приемлемых солей. Таким образом, можно применять неорганические кислоты, например, серную кислоту, сернистую кислоту, дитионовую кислоту, азотную кислоту, гидрогалогенидные кислоты, такие как соляная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты, такие как, например, ортофосфорная кислота, сульфаминовая кислота, кроме того, органические кислоты, в особенности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические моноосновные или полиосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, октановая кислота, декановая кислота, гексадекановая кислота, октадекановая кислота, триметилуксусная кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, виннокаменная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, триметоксибензойная кислота, адамантанкарбоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота, гликолевая кислота, эмбоновая кислота, хлорфеноксиуксусная кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, пролин, глиокеиловая кислота, пальмитиновая кислота, парахлорфеноксиизомасляная кислота, циклогексанкарбоновая кислота, глюкоза 1-фосфат, нафталинмоно- и -дисульфоновые кислоты или лаурилсерная кислота. Соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например пикраты, можно применять для выделения и/или очистки соединений формулы I. С другой стороны, соединения формулы I могут быть преобразованы в соответствующие соли металлов, в частности, в соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, или в соответствующие соли аммония, при помощи оснований (например, гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия или карбоната калия). Подходящими солями являются, кроме того, замещенные соли аммония, например, диметил-, диэтил- и диизопропиламмониевые соли, моноэтанол-, диэтанол- и диизопропаноламмониевые соли, циклогексил- и дициклогексиламмониевые соли, дибензилэтилендиаммониевые соли, кроме того, например, соли с аргинином или лизином.

Соединения формулы I содержат по крайней мере один центр хиральности и, следовательно, могут существовать в рацемической или оптически активной форме. Полученные рацематы можно разделить на изомеры известными механическими или химическими способами. Диастереомеры предпочтительно получают из рацемической смеси при помощи реакции с оптически активным разделяющим агентом. Примерами подходящих разделяющих агентов являются оптически активные кислоты, такие как D и L формы виннокаменной кислоты, диацетилвиннокаменной кислоты, дибензоилвиннокаменной кислоты, манделовой кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, или различные оптически активные камфарасульфоновые кислоты, такие как р-камфарасульфоновая кислота. Преимущественным является также разделение энантиомеров при помощи колонки, заполненной оптически активным разделяющим агентом (например, динитробензоилфенилглицин); примером подходящего элюэнта смесь является гексан/изопропанол/ацетонитрил, например, в объемном соотношении 82:15:3.

Разделение диастереомеров можно также осуществить при помощи стандартных способов очистки, таких как, например, хроматография или фракционная кристаллизация.

Разумеется, оптически активные соединения формулы I можно получить также по описанным выше способам, при помощи применения исходных материалов, которые уже являются оптически активными.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим препаратам, содержащим по крайней мере одно соединение формулы I и/или его физиологически приемлемую соль или сольват, приготовленные, в частности, нехимическими способами. Соединения формулы I можно вводить в эти препараты в подходящих дозах вместе с по крайней мере одним твердым, жидким и/или полужидким эксципиентом или вспомогательным веществом, и, если это желательно, в комбинации с одним или более других активных ингредиентов.

Эти препараты можно применять в качестве медикаментов в медицине и ветеринарии. Подходящими эксципиентами являются органические или неорганические вещества, которые пригодны для энтерального (например, орального), парентерального или местного назначения и не вступают в реакцию с новыми соединениями, например вода, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глицеролтриацетат, желатин, углеводы, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк или вазелин. Подходящими для орального назначения являются, в частности, таблетки, пилюли, таблетки с покрытием, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, соки или капли, подходящими для ректального назначения являются суппозитории, подходящими для парентерального назначения являются растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, кроме того, суспензии, эмульсии или импланты, и подходящими для местного назначения являются мази, кремы или порошки. Новые соединения можно, также, лиофилизировать, и полученные лиофилизаты применять, например, для приготовления инъекционных препаратов. Указанные препараты могут быть стерилизованы и/или включать вспомогательные вещества, такие как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для корректировки осмотического давления, буферные вещества, красители, отдушки и/или множество активных ингредиентов, например один или более витаминов.

При назначении путем ингаляций можно применять аэрозоли, в которых активный ингредиент либо растворен, либо суспендирован в газе-вытеснителе или в смеси газов-вытеснителей (например, СО₂ или хлорфторкарбонах). В этих аэрозолях активный ингредиент применяется, преимущественно, в тонкоизмельченном виде, в этом случае могут присутствовать один или более дополнительных физиологически приемлемых растворителя, например, этанол. Ингаляционные растворы можно назначать для введения при помощи обычных ингаляторов.

Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли можно применять в качестве ингибиторов интегрина для лечения заболеваний, в особенности - тромбоза, инфаркта миокарда, коронарно-сердечных заболеваний, артериосклероза, опухолей, остеопороза, воспалений и инфекций.

Соединения формулы I по Пункту 1 и/или их физиологически приемлемые соли можно также применять при паталогических процессах, которые сохраняются или распространяются в результате ангиогенеза, в особенности, при опухолях, рестенозе, диабетической ретинопатии, болезни диабетического вырождения пятна или ревматоидном артрите.

Вещества по данному изобретению назначают, в общем случае, аналогично другим известным имеющимся в продаже пептидам, но в особенности - аналогично соединениям, описанным в заявках WO 99/30713 и WO 94/12478, предпочтительно, в дозах от, примерно, 0,05 до 500 мг, в особенности от 0,5 до 100 мг, на одну дозу. Дневная доза составляет, предпочтительно, от, примерно, 0,01 до 2 мг/кг веса тела. Тем не менее, специфическая доза для каждого пациента зависит от множества факторов, например, от эффективности конкретного применяемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени и способа назначения, от скорости экскреции, комбинации медикаментов и степени тяжести конкретного заболевания, для лечения которого применяется терапия. Парентеральные назначения являются предпочтительными. Показатели биологической активности соединений 1 приведены в табл.1.

Выше и ниже все температуры приведены в ° С. В приведенных ниже примерах, термин "обычная обработка" означает, что органическую фазу промывают насыщенным раствором NaHCO ₃, если требуется - водой и насыщенным раствором NaCl, производят разделение фаз, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают, и продукт очищают хроматографией на силикагеле, при помощи препаративной жидкостной хроматографии высокого разрешения (HPLC), и/или кристаллизацией. Если требуется, очищенные соединения сушат сублимацией.

HPLC: элюэнт А = вода + 0,3% TFA, элюэнт В = ацетонитрил/вода + 0,3% TFA в соотношении 4:1. R_t обозначает время отстаивания. R_f обозначает коэффициент отстаивания.

Пример1:

1. 5-[Фенил(6-O-бензилиндол-3-ил)метил]-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион

5 г (22,4 ммоля) 6-бензилоксииндола вместе с 2,26 мл (22,4 ммоля) бензальдегида и 3,23 г (22,4 ммоля) кислоты Мелдрума (2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион) растворили в 100 мл безводного ацетонитрила и перемешивали при 30° С в присутствии 129 мг (1,1 ммоля) L-пролина до завершения реакции (3 часа, TLC контроль). Смеси дали остыть до комнатной температуры, образовавшийся осадок отфильтровали с отсосом и промыли эфиром. После полного высушивания проводили дальнейшую реакцию нерафинированного продукта 5-[фенил(6-O-бензилиндол-3-ил)метил]-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона без дополнительной очистки.

HPLC: (RP-18, градиент А/В 50:50 1:99 за 1 час, где А = вода + 0,3% TFA, В = ацетонитрил/вода + 0,3% TFA 4:1) R_t=41,4 мин; TLC: Si-60, толуол/ацетон 4:1, R_f=0,3;

FAB-MS:(M+1)=456.

2. Этил 3-фенил-3-(6-0-бензилиндол-3-ил)пропионат

5 г (11 ммолей) ввели в 30 мл безводного пиридина вместе с 300 мг медного порошка и 3 мл высушенного этанола, и the mixture обозначает дефлегмировали при перемешивании в течение 3 часов (TLC контроль). Далее смесь профильтровали через кизельгур, раствор выпарили, и осадок перенесли в этилацетат. Провели обычную обработку и получили этил 3-фенил-3-(6-O-бензилиндол-3-ил)пропионат, который очистили хроматографией на силикагеле со смесью толуол/ацетон 20:1 в качестве элюэнта.

HPLC: (RP-18, градиент А/В 50:50 1:99 за 1 час как выше) R_t=54 мин; TLC: Si-60, толуол/ацетон 4:1, R_f=0,7;

FAB-MS:(M+1)=400.

3. Этил 3-фенил-3-(6-гидроксииндол-3-ил)пропионат

3,7 г (9,26 ммоля) растворили в 60 мл этанола и гидрогенизировали в течение 2,5 часов при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 900 мг палладий/10% на активированном угле. Когда весь бензил был удален, катализатор отфильтровали и промыли в небольшом количестве этанола, далее раствор выпарили и получили этил 3-фенил-3-(6-гидроксииндол-3-ил)пропионат.

HPLC: (RP-18, градиент А/В 99:1 1:99 за 1 час) R_t=40,3 мин; TLC: Si-60, толуол/ацетон 4:1, R_f=0,2;

FAB-MS:(M+1)=310.

4. Этил 3-фенил-3-[6-(3-гидроксипропокси)индол-3-ил]пропионат

1,2 г (3,88 ммоля) дефлегмировали в течение ночи в 30 мл ацетона вместе с 0,66 мл (7,6 ммоля) 3-бром-1-пропанола и 2,1 г (15,2 ммоля) карбоната калия. После охлаждения нерастворимый осадок отфильтровали и фильтрат выпарили. Нерафинированный продукт может быть очищен хроматографией на силикагеле (градиент элюэнта толуол/ацетона 9:1 4:1); в результате был получен этил 3-фенил-3-[6-(3-гидроксипропокси)индол-3-ил]пропионат.

HPLC: (RP-18, градиент А/В 99:1 1:99 за 1 час) R_t=42,4 мин; TLC: Si-60, толуол/ацетон 4:1, R_f=0,1;

FAB-MS:(M+1)=368.

5. Этил 3-фенил-3-(6-{3-[(пиридин-2-ил)(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-амино]пропокси}индол-3-ил)пропионат

500 мг (1,36 ммоля) , 550 мг (2,04 ммоля) 2-(2,2,2-трихлор-этоксикарбониламино)пиридина и 907 мг (2,72 ммоля) трифенилфосфина (полимерно связанного) ввели в 7,5 мл безводного THF, и при комнатной температуре капельно в течение 30 минут добавили раствор 0,32 мл (2,04 ммоля) диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты (диэтилазодикарбоксилат, DEAD) в 7,5 мл THF. TLC контроль показал, что через 1,5 часа преобразование прошло до конца. Полимер отфильтровали и раствор промыли в небольшом количестве воды, затем высушили и выпарили. Осадок можно очистить хроматографией на силикагеле (градиент элюэнта толуол/ацетона 20:1 4:1), и получить этил 3-фенил-3-(6-{3-[(пиридин-2-ил)(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)амино]пропокси}индол-3-ил)пропионат.

HPLC: (RP-18, градиент А/В 99:1 1:99 за 1 час) R_t=56,1 мин

TLC: Si-60, толуол/ацетон 4:1, R_f=0,5;

FAB-MS:(M+1)=619.

6. Этил 3-фенил-3-{6-[(3-пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионат

275 мг (0.44 ммоля) перемешивали в течение 2,5 часов при комнатной температуре с 500 мг цинковой пыли, 0,5 мл воды и 0,5 мл уксусной кислоты в 5 мл THF. Когда реакция прошла до конца, цинк отфильтровали, раствор выпарили и осадок очистили препаративной HPLC на RP-18 (градиент элюэнта вода/ацетонитрила 99:1 1:99); в результате получили этил 3-фенил-3-{6-[(3-пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионата трифторацетат.

HPLC: (RP-18, градиент А/В 99:1 1:99 за 1 час) R_t=42,8 мин;

FAB-MS:(M+1)=444.

7. 3-Фенил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовая кислота

80 мг (0,18 ммоля) растворили в 2 мл диоксана, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре с 0,9 мл 1 N NaOH (0,9 ммоля). Когда расщепление эфира прошло до конца, раствор нейтрализовали небольшим количеством уксусной кислоты и получили 3-фенил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. При помощи препаративной HPLC получили 3-фенил-3-{6-[3-(пиридин-2-ил-амино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат; т.пл. 232° (разл.).

HPLC: (RP-18, градиент А/В 99:1 1:99 за 1 час) R_t=34,7 мин;

FAB-MS:(M+1)=416.

Пример2

1. Этил 3-фенил-3-(6-{3-[(имидазол-2-ил)(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-амино]пропокси}индол-3-ил)пропионат

В соответствии с Примером 1.5, 907 мг (2,72 ммоля) трифенилфосфина (полимерно связанного) добавили к раствору 500 мг (1,36 ммоля) , 527 мг (2,04 ммоля) и 2-(2,2,2-трихлорэтоксикарбониламино)имидазола в 7,5 мл безводного THF, и затем при комнатной температуре капельно, медленно добавили 0,32 мл (2,04 ммоля) DEAD. Раствор перемешивали в течение ночи, затем отфильтровали полимер, и промыли раствор THF водой, высушили над MgSO₄ и выпарили. Нерафинированный продукт очистили препаративной HPLC, и получили этил 3-фенил-3-(6-{3-[(имидазол-2-ил)(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)амино]пропокси}индол-3-ил)пропионата трифторацетат.

HPLC: (RP-18, градиент А/В 99:1 1:99 за 1 час) R_t=47,5 мин;

FAB-MS:(M+1)=608.

2. Этил 3-фенил-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионат

В соответствии с Примером 1.6, провели реакцию 185 мг (0,304 ммоля) с 400 мг цинковой пыли и 0,4 мл уксусной кислоты в 4 мл THF, и произвели обработку смеси. Провели очистку при помощи препаративной HPLC на RP-18, и получили этил 3-фенил-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионата трифторацетат.

HPLC: (RP-18, градиент А/В 99:1 1:99 за 1 час) R_t=40,9 мин;

FAB-MS:(M+1)=433.

3. 3-Фенил-3-{6-[3-{имидазол-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовая кислота

25 мг (0,058 ммоля) перемешивали при 70° С в течение 36 часов в 1 мл диоксана вместе с 0,3 мл 1 N HCl (0,3 ммоля), и получили 3-фенил-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. В результате проведения препаративной HPLC получили 3-фенил-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат.

HPLC: (RP-18, градиент А/В 99:1 1:99 за 1 час) R,=33,4 мин;

FAB-MS:(M+1)=405.

Пример 3:

Аналогично Примеру 1, реакция 6-бензилоксииндола

с 4-метилбензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(4-метилфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(4-метилфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

с 3-метилбензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(3-метилфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(3-метилфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

с 2-метилбензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(2-метилфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(2-метилфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

с 4-трифторметилбензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(4-трифторметилфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(4-трифторметилфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

с 4-метоксибензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(4-метоксифенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(4-метоксифенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

с 4-этоксибензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(4-этоксифенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(4-этоксифенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

с 4-хлорбензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(4-хлорфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(4-хлорфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

с 3-хлорбензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(3-хлорфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(3-хлорфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

HPLC: (RP-18, градиент А/В 99:1 1:99 за 1 час) R_t=34,3 мин; FAB-MS:(M+1)=450.

с пиридин-4-карбальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-пиридин-4-ил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-пиридин-4-ил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

HPLC: (RP-18, градиент А/В 99:1 1:99 за 1 час) R_t=20,7 мин; FAB-MS:(M+1)=417.

с бензо-1,2,5-тиадиазол-4-карбальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-бензо-1,2,5-тиадиазол-4-ил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-бензо-1,2,5-тиадиазол-4-ил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

с нафталин-1-карбальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-нафталин-1-ил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-нафталин-1-ил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат оr

с нафталин-2-карбальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-нафталин-2-ил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-нафталин-2-ил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат.

Пример 4:

Аналогично Примеру 2, реакция 6-бензилоксииндола

с 4-метилбензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(4-метилфенил)-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(4-метилфенил)-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

с 3-метилбензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(3-метилфенил)-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(3-метилфенил)-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

с 2-метилбензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(2-метилфенил)-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(2-метилфенил)-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

с 4-трифторметилбензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(4-трифторметилфенил)-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(4-трифторметилфенил)-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

с 4-метоксибензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(4-метоксифенил)-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(4-метоксифенил)-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

с 4-этоксибензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(4-этоксифенил)-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(4-этоксифенил)-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

с 4-хлорбензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(4-хлорфенил)-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(4-хлорфенил)-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

с 4-фторбензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(4-фторфенил)-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(4-фторфенил)-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

с пиридин-4-карбальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-пиридин-4-ил-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-пиридин-4-ил-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

с бензо-1,2,5-тиадиазол-4-карбальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-бензо-1,2,5-тиадиазол-4-ил-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-бензо-1,2,5-тиадиазол-4-ил-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-пропионовой кислоты трифторацетат;

с нафталин-1-карбальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-нафталин-1-ил-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-нафталин-1-ил-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат или

с нафталин-2-карбальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-нафталин-2-ил-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-нафталин-2-ил-3-{6-[3-(имидазол-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат.

Пример 5:

1. Этил 3-фенил-3-[6-(4-гидроксибутокси)индол-3-ил]пропионат

Аналогично Примеру 1.4, провели реакцию 1,2 г (3,88 ммоля) этил 3-фенил-3-(6-гидроксииндол-3-ил)пропионата с 1,16 г (7,6 ммоля) 4-бром-1-бутанолом в присутствии 2,1 г (15,2 ммоля) карбоната калия в 30 мл ацетона, и получили этил 3-фенил-3-[6-(4-гидроксибутокси)индол-3-ил]пропионат.

HPLC: (RP-18, градиент А/В 99:1 1:99 за 1 час как выше) R_t=43,4 мин;

TLC; Si-60, толуол/ацетон 4:1, R_f=0,13;

FAB-MS:(M+1)=382.

2. Этил 3-фенил-3-(6-{4-[(пиридин-2-ил)(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-амино]бутокси}индол-3-ил)пропионат

Реакция 170 мг (0,45 ммоля) с 178 мг (0,66 ммоля) 2-(2,2,2-трихлорэтоксикарбониламино)пиридина в присутствии 293 мг (0,88 ммоля) трифенилфосфина (полимерно связанного) и 0,103 мл (0,66 ммоля) DEAD в 6 мл THF, в соответствии с Примером 1.5, приводит, после обычной обработки и хроматографии, к получению этил 3-фенил-3-(6-{4-[(пиридин-2-ил)(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)амино]бутокси}индол-3-ил)пропионата.

HPLC: (RP-18, градиент А/В 99:1 1:99 за 1 час, как и выше) R_t=57,4 мин;

TLC: Si-60, толуол/ацетон 4:1, R_f=0,47;

FAB-MS:(M+1)=633.

3. Этил 3-фенил-3-{6-[4-(пиридин-2-иламино)бутокси]индол-3-ил}пропионат

Аналогично Примеру 1.6, удаление Тrос при помощи цинка в смеси уксусная кислота/THF приводит к получению этил 3-фенил-3-{6-[4-(пиридин-2-иламино)бутокси]индол-3-ил}пропионата.

HPLC: (RP-18, градиент А/В 99:1 1:99 за 1 час, как и выше) R_t=44,3 мин;

FAB-MS:(M+1)=458.

4. 3-Фенил-3-{6-[4-(пиридин-2-иламино)бутокси]индол-3-ил}пропионовая кислота

Аналогично Примеру 1.7, расщепление этилового эфира в щелочной среде при помощи 1 N раствора гидроксида натрия в диоксане приводит к получению 3-фенил-3-{6-[4-(пиридин-2-иламино)бутокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты. Препаративная HPLC позволяет получить 3-фенил-3-{6-[4-(пиридин-2-иламино)бутокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат.

HPLC: (RP-18, градиент А/В 99:1 1:99 за 1 час, как и выше) R_t=36,1 мин.

FAB-MS:(M+1)=430.

Пример 6:

1. Аналогично Примеру 1, реакция 5-бензилоксииндола с бензальдегидом и кислотой Мелдрума и последующее проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить 3-фенил-3-{5-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-фенил-3-{5-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат, т.пл. 240° (разл.).

HPLC: (RP-18, градиент А/В 99:1 1:99 за 1 час, как и выше) R_t=33,5 мин;

FAB-MS:(M+1)=416.

2. Аналогично Примеру 1, реакция 5-бензилоксииндола с бензальдегидом и кислотой Мелдрума и последующее проведение последовательности реакций синтеза с 4-бром-1-бутанолом позволяет получить 3-фенил-3-{5-[4-(пиридин-2-иламино)бутокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-фенил-3-{5-[4-(пиридин-2-ил-амино)бутокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат.

HPLC: (RP-18, градиент А/В 99:1 1:99 за 1 час как и выше) R_t=35,1 мин;

FAB-MS:(M+1)=430.

Пример 7:

1. Этил 3-фенил-3-[6-(трет-бутоксикарбонилметокси)индол-3-ил]пропионат

Соединение этил 3-фенил-3-(6-гидроксииндол-3-ил)пропионат , полученное по методике, описанной в Примерах 1.1-1.3 (3,23 ммоля), перемешивали в течение ночи при 60° С с 0,94 мл (6,4 ммоля) трет-бутил бромацетата и 1,8 г (13 ммолей) карбоната калия в 20 мл ацетона. Когда реакция прошла до конца (TLC контроль толуол/ацетон 4:1), осадок отфильтровали, раствор выпарили, и нерафинированный продукт очистили хроматографией на силикагеле (элюэнт толуол/ацетон 9:1), что позволило получить этил 3-фенил-3-[6-(трет-бутоксикарбонилметокси)индол-3-ил]пропионат.

TLC: Si-60, толуол/ацетон 4:1, R_f=0,56;

FAB-MS:(M+1)=424.

2. Этил 3-фенил-3-(6-карбоксиметоксииндол-3-ил)пропионат

1 г (2,36 ммоля) растворили в 20 мл дихлорметана и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов с 2 мл трифторуксусной кислоты. Затем раствор выпарили, осадок очистили препаративной HPLC на RP-18, и получили этил 3-фенил-3-(6-карбоксиметоксииндол-3-ил)пропионата трифторацетат.

HPLC: (RP-18, градиент А/В 99:1 1:99 за 1 час) R_t=40,72 мин;

FAB-MS:(M+1)=368.

3. Этил 3-фенил-3-[6-(пиридин-2-иламидокарбоксиметокси)индол-3-ил]-пропионат

100 мг (0,27 ммоля) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре с 51 мг (0,54 ммоля) 2-аминопиридина в присутствии 112 мг (0,35 ммоля) TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат), 11 мг (81 мкмоль) НОВТ (1-гидроксибензотриазола гидрат) и 90 мкл (0,82 ммоля) 4-метилморфолина в 5 мл DMF. Когда реакция прошла до конца, реакционный раствор залили в 100 мл воды и экстрагировали этилацетатом. После обычной обработки получили этил 3-фенил-3-[6-(пиридин-2-иламидокарбоксиметокси)индол-3-ил]пропионат.

HPLC: (RP-18, градиент А/В 99:1 1:99 за 1 час) R_t=40,96 мин;

FAB-MS:(M+1)=444.

4. 3-Фенил-3-[6-(пиридин-2-иламидокарбоксиметокси)индол-3-ил]пропионовая кислота

Реакция 50 мг (113 мкмолей) с 0,15 мл 1 N NaOH в 1 мл диоксана при комнатной температуре позволила получить, через 24 часа, 3-фенил-3-[6-(пиридин-2-иламидокарбоксиметокси)индол-3-ил]пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-фенил-3-[6-(пиридин-2-иламидокарбоксиметокси)индол-3-ил]-пропионовой кислоты трифторацетат.

HPLC: (RP-18, градиент А/В 99:1 1:99 за 1 час) R_t=32,1 мин;

FAB-MS:(M+1)=416.

Пример 8:

1. Аналогично Примеру 7.3, провели реакцию этил 3-фенил-3-(6-карбоксиметоксииндол-3-ил)пропионата с 2-аминоимидазолом. Омыление полученного эфира при условиях, описанных в Примере 7.4, позволило получить 3-фенил-3-[6-(бензимидазол-2-ил-амидокарбоксиметокси)индол-3-ил]пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-фенил-3-[6-(бензимидазол-2-иламидокарбоксиметокси)индол-3-ил]пропионовой кислоты трифторацетат.

HPLC: (RP-18, градиент А/В 99:1 1:99 за 1 час) R_t=35,4 мин;

FAB-MS:(M+1)=455.

1. Аналогично Примеру 7.3, провели реакцию этил 3-фенил-3-(6-карбоксиметоксииндол-3-ил)пропионата с 2-аминобензимидазолом. Омыление эфира при условиях, описанных в Примере 7.4, позволило получить 3-фенил-3-[6-(имидазол-2-ил-амидокарбоксиметокси)индол-3-ил]пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-фенил-3-[6-(имидазол-2-иламидокарбоксиметокси)индол-3-ил]пропионовой кислоты трифторацетат.

HPLC: (RP-18, градиент А/В 99:1 1:99 за 1 час) R_t=29,3 мин;

FAB-MS: M+1=(405).

Пример 9:

1.6-(3-бензилоксикарбониламинопропокси)индол

10 г (75 ммолей) 6-гидроксииндола и 21,5 г (79 ммолей) 3-бензилокси-карбониламинопропилбромида растворили в 150 мл ацетонитрила и перемешивали при 80° С в течение 12 часов с 31,1 г (225 ммолей) карбоната калия. Когда реакция прошла до конца (TLC контроль: силикагель Si-60 с толуол/ацетон 10:1), нерастворимый осадок отфильтровали, раствор выпарили, и продукт очистили хроматографией на силикагеле смеси толуол/ацетон 10:1 в качестве элюэнта.

HPLC/MS: (Хромолит RP-18, градиент А:В от 80:20 0:100 за 3,5 мин при помощи А = вода + 0,01% ofTFA, В = ацетонитрил) R_t=2,13 мин;

TLC: Si-60, толуол/ацетон 6:1, R_f=0,31;

FAB-MS:(M+1)=325.

2. 6-(3-Аминопропокси)индол

15 г (46 ммолей) 22 растворили в 100 мл этанола и гидрогенизировали при комнатной температуре (RT) при атмосферном давлении с применением 2 г катализатора палладий/активированный уголь (10%). По прошествии 4 часов катализатор отфильтровали и раствор выпарили. Нерафинированный продукт можно применять в последующих реакциях без дополнительной очистки.

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t=19,1 мин;

TLC: Si-60, этилацетат/метанол/вода 4:3:2, R_f=0,07;

FAB-MS:(M+1)=191.

3. 6-(3-(N-бензилпиридиний-2-иламино)пропокси)индол гидробромид

3,5 г (18,4 ммоля) перемешивали в течение 12 часов при RT в атмосфере защитного газа (азот) с 5,2 г (18,4 ммоля) N-бензил-2-хлорпиридиния гидробромида в присутствии 11 г (129 ммолей) гидрогенкарбоната натрия в 200 мл этанола. Когда реакция прошла до конца, неорганические соли соли отфильтровали, и раствор выпарили при пониженном давлении.

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t=35,6 мин;

TLC: Si-60, дихлорметан/метанол 6:1, R_f=0,55;

FAB-MS: M⁺=438.

4. 3-[(1-(4-фторфенил)-2-(4,6-диоксо-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)этил]-6-[3-(N-бензилпиридиний-2-иламино)пропокси]индол гидробромид

500 мг (1,05 ммоля) перемешивали в течение 12 часов при 30° С с 110 мкл (1,05 ммоля) 4-фторбензальдегида, 150 мг (1,05 ммоля) кислоты Мелдрума (2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион) и 6 мг (0,05 ммоля) L-пролина в 4 мл ацетонитрила. После выпаривания раствора, нерафинированный продукт растерли в порошок с МТВ эфиром (метил-трет-бутиловым эфиром), и кристаллический осадок отфильтровали с отсосом. Далее его можно применять непосредственно для расщепления эфира и декарбоксилирования.

HPLC-MS: (Хромолит RP-18, градиент А:В от 80: 20 0:100 за 3,5 мин, где А = вода + 0,01% TFA, В = ацетонитрил), R_t=1,77 мин;

М⁺=608.

5. 3-(4-Фторфенил)-3-{6-[3-(N-бензилпиридиний-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат

295 мг (0,43 ммоля) растворили в 3,5 мл DMSO и перемешивали в течение 12 часов при 100° С с 36 мг (0,85 ммоля) хлорида лития и 9 мкл воды. Когда реакция прошла до конца (HPLC/MS контроль), раствор выпарили, и осадок очистили препаративной HPLC на RP-18. После сублимирующей сушки раствора HPLC, получили продукт в виде белой аморфной твердой фазы в форме трифторацетата.

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t=38,1 мин;

FAB-MS: W=524.

6. 3-(4-фторфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовая кислота

60 мг (94 мкмолей) растворили в 5 мл ацетона и гидрогенизировали в течение 10 часов при RT и атмосферном давлении в присутствии 40 мг (0,48 ммоля) гидрогенкарбоната натрия и 20 мг катализатора палладий/активированный уголь (10%). После удаления катализатора фильтрацией и выпаривания раствора получили 3-(4-фторфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)-пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. Препаративная HPLC на RP-18 дает 3-(4-фторфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат.

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t= 31,6 мин;

FAB-MS: (M+1)= 434.

Пример 10:

Аналогично Примеру 9, реакция 6-(3-(N-бензилпиридиний-2-ил-амино)пропокси)индола гидробромида

с 3,5-бис(трифторметил)бензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}-пропионовой кислоты трифторацетат;

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t=36,5 мин;

FAB-MS: (M+1)= 594.

с 3,5-дихлорбензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(3,5-дихлорфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}-пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(3,5-дихлорфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t= 37,2 мин;

FAB-MS:(M+1)=485.

с 4,6-дихлорбензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(4,6-дихлорфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}-пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(4,6-дихлорфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t=37,3 мин;

FAB-MS:(M+1)=485.

с 4-хлор-5-трифторметилбензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(4-хлор-5-трифторметилфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(4-хлор-5-трифторметилфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t=38,7 мин;

FAB-MS:(M+1)=518.

с 3-циклогексилбензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-циклогексил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-циклогексил-3-{6-[3-(пиридин-2-ил-амино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t=37,2 мин;

FAB-MS:(M+1)=422.

с бензо-1,2,5-тиадиазол-5-карбальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-бензо-1,2,5-тиадиазол-5-ил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-бензо-1,2,5-тиадиазол-5-ил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t=30,7 мин;

FAB-MS:(M+1)=474.

с 2,6-дифторбензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(2,6-дифторфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}-пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(2,6-дифторфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t=32,6 мин; FAB-MS:(M+1)=452.

с 2-хлор-3,6-дифторбензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(2-хлор-3,6-дифторфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(2-хлор-3,6-дифторфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t=34,6 мин; FAB-MS:(M+1)=486.

с 2,4,6-трифторбензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(2,4,6-трифторфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(2,4,6-трифторфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат.

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t=33,8 мин;

FAB-MS:(M+1)=470.

с 4-метоксикарбонилбензальдегидом и затем проведение

последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(4-метоксикарбонилфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}-пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(4-метоксикарбонилфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат.

Пример 11:

1. 6-[3-(Пиридин-2-иламино)пропокси]индол

6 г (12,9 ммоля) 6-(3-(N-бензилпиридиний-2-иламино)пропокси)индол гидробромида (приготовленного аналогично Примеру 9.1-9.3] растворили в 300 мл ацетона и гидрогенизировали в течение 8 часов при RT и атмосферном давлении в присутствии 2 г катализатора палладий/активированный уголь (10%). После того, как катализатор отфильтровали, раствор выпарили, и и получили нерафинированный продукт в виде белой твердой фазы.

TLC: SI-60, дихлорметан/метанол 6:1, R _f=0,67;

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t=28,6 мин;

FAB-MS:(M+1)=268.

2. 3-[(1-(4-трифторметоксифенил)-2-(4,6-диоксо-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)этил]-6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол

350 мг (1,3 ммоля) перемешивали в течение 12 часов при RT с 190 мкл (1,3 ммоля) 4-трифторметоксибензальдегида, 190 мг (1,3 ммоля) кислоты Мелдрума и 9 мг (0,07 ммоля) пролина в 5 мл ацетонитрила. Когда реакция прошла до конца (контроль HPLC/MS), раствор выпарили, и продукт применили для расщепления эфира и декарбоксилирования без дополнительной очистки.

HPLC/MS: (Хромолит RP-18, градиент А:В от 80:20 0:100 за 3,5 мин, где А = вода + 0,01% TFA, В = ацетонитрил), R_t=1,71 мин;

(М+1)=544.

3. 3-(4-Трифторметоксифенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]" индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат

В соответствии с Примером 9.5, 760 мг (1,3 ммоля) перемешивали в течение 12 часов при 100° С в 4 мл DMSO с 110 мг хлорида лития и 29 мкл воды. Когда реакция прошла до конца, раствор выпарили, и получили 3-(4-Трифторметоксифенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. Препаративная HPLC на RP-18 позволила получить 3-(4-трифторметоксифенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)-пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат.

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t=36,7 мин;

FAB-MS:(M+1)=498.

Аналогично Примеру 11, реакция 6-[3-(пиридин-2-иламино)-пропокси]индола

с 3-трифторметоксибензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(3-трифторметоксифенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-индол-3-ил}пропионовую кислоту. Препаративная HPLC позволяет получить 3-(3-трифторметоксифенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат.

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t=40,2 мин;

FAB-MS:(M+1)=500

Пример 12:

1. 6-[3-(4,5-дигидро-1 Н-имидазол-2-иламино)пропокси]индол .

500 мг (2,6 ммоля) 6-(3-аминопропокси)индола [приготовленного в соответствии с Примером 9.1] растворили в 10 мл DMF вместе с 0,97 г (3,9 ммоля) 2-(3,5-диметилпиразолил)-4,5-дигидроимидазола гидробромида и 1,7 мл (11,9 ммоля) триэтиламина, и раствор перемешивали при 60° С в течение 12 часов. После выпаривания раствора, нерафинированный продукт очистили препаративной HPLC.

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t=26,7 мин;

FAB-MS:(M+1)=259.

2. 3-[(1-(Бензо-1,2,5-тиадиазол-7-ил)-2-(4,6-диоксо-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)этил]-6-[3-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)пропокси]-индол

В соответствии с Примером 11.2, провели реакцию 100 мг (0,33 ммоля) с 53 мг (0,33 ммоля) 5-формилбензо-1,2,5-тиадиазолом, 46 м (0,33 ммоля) кислоты Мелдрума и 2 мг L-пролина в 4 мл ацетонитрила при 30° С. Выпаривание приводит к получению осадка, который можно применять в последующих реакциях без дополнительной очистки.

HPLC/MS: (Хромолит RP-18, градиент А:В от 80:20 0:100 за 3,5 мин, где А = вода + 0,01% TFA, В = ацетонитрил) R_t=1.,9 мин; (М+1)=549.

2. 3-(Бензо-1,2,5-тиадиазол-7-ил)-3-{6-[3-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовая кислота

Нерафинированный продукт перемешивали в течение 12 часов при 100° С в 4 мл DMSO вместе с 27 мг хлорида лития и 7 мкл воды, и затем выпарили и получили 3-(бензо-1,2,5-тиадиазол-7-ил)-3-{6-[3-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. Очистка препаративной HPLC позволяет получить 3-(бензо-1,2,5-тиадиазол-7-ил)-3-{6-[3-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат.

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t=28,1 мин;

FAB-MS:(M+1)=465.

Пример 13:

Аналогично Примеру 12, реакция 6-[3-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)пропокси]индола

с 4-фторбензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-{6-[3-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-3-(4-фторфенил)пропионовую кислоту. Препаративная HPLC позволяет получить 3-{6-[3-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-3-(4-фторфенил)пропионовой кислоты трифторацетат;

с бензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-{6-[3-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-3-фенилпропионовую кислоту. Препаративная HPLC позволяет получить 3-{6-[3-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)пропокси]-1 Н-индол-3-ил}-3-фенилпропионовой кислоты трифторацетат;

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t=29,8 мин;

FAB-MS:(M+1)=407.

с пиридин-4-карбальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-пиридин-4-ил-3-{6-[3-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)-пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовую кислоту. Препаративная HPLC позволяет получить 3-пиридин-4-ил-3-{6-[3-(3,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат.

Аналогично Примеру 12, реакция 6-[3-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)бутокси]индола, полученного аналогично Примеру 9.1-9.3 в реакции с 4-бензилоксикарбониламинобутилбромидом,

с бензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-{6-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)бутокси]-1Н-индол-3-ил}-3-фенилпропионовую кислоту. Препаративная HPLC позволяет получить 3-{6-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)бутокси]-1Н-индол-3-ил}-3-фенилпропионовой кислоты трифторацетат.

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t=30,5 мин;

FAB-MS:(M+1)=421.

Пример 14:

1. Этил 3-фенил-3-[6-(3-фталимидопропокси)индол-3-ил]пропионат

25 г (81 ммоль) этил 3-фенил-3-(6-гидроксииндол-3-ил)пропионата [приготовленного в соответствии с Примером 1.1-1.2] растворили в 250 мл ацетонитрила вместе с 30,3 г (113 ммолей) N-(3-бромпропил)фталимида, 26,4 г (80,6 ммоля) карбоната цезия и добавили 0,67 г (4 ммоля) иодида калия, затем смесь дефлегмировали в течение 12 часов. Реакционной смеси дали остыть, профильтровали через слой кизельгура, и фильтрат выпарили. Нерафинированный продукт может быть перекристаллизован из горячего этанола.

Т.пл.: 95° С,

TLC: Si-60, толуол/МТВ эфир 4:1, R_f=0,31,

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_f=49,9 мин,

FAB-MS:(M+1)=497.

2. Этил 3-фенил-3-[6-(3-аминопропокси)индол-3-ил]пропионата гидрохлорид

34,6 г (69,7 ммоля) растворили в 350 мл этанола и дефлегмировали с 5,1 мл (104,5 ммоля) гидразингидрата до полного завершения реакции, которое произошло через 2,5 часа. После охлаждения раствора на ледяной бане, осадившийся фталогидразид отфильтровали, и раствор подкислили при помощи этаноловой HCl. Новый осадок фталогидразида гидрохлорида опять отфильтровали с отсосом, и раствор сконцентрировали до, примерно, 100 мл. Продукт кристаллизуется этанолового раствора при 0° С в форме гидрохлорида.

Т.пл.: 158° С,

TLC: Si-60, дихлорметан/метанол/аммиак 4:1:0,1, R _f=0,33;

FAB-MS:(M+1)=367.

3. 3-Фенил-3-[6-(3-аминопропокси)индол-3-ил]пропионовая кислота

1,6 г (4 ммоля) растворили в 10 мл диоксана и перемешивали в течение 2 дней при RT с 10 мл 2N раствора гидроксида натрия. Когда реакция прошла до конца, раствор нейтрализовали при помощи 2N HCl, и продукт осадили в ацетоне. Дальнейшие реакции с этим продуктом можно проводить без дополнительной очистки.

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t=25,8 мин; FAB-MS:(M+1)=339.

4. 3-Фенил-3-[6-(3-гуанидинопропокси)индол-3-ил]пропионовая кислота

250 мг (0,74 ммоля) перемешивали в течение 12 часов при 60° С с 223 мг (1,11 ммоля) 3,5-диметил-1-пиразоилформамидиния нитратом и 0,31 мл (2,22 ммоля) триэтиламина в 10 мл DMF. Когда реакция прошла до конца (HPLC/MS контроль), раствор выпарили, и получили 3-фенил-3-[6-(3-гуанидинопропокси)индол-3-ил]пропионовую кислоту. Очистка при помощи препаративной HPLC позволяет получить 3-фенил-3-[6-(3-гуанидинопропокси)индол-3-ил]пропионовой кислоты трифторацетат.

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t=28,9 мин;

FAB-MS:(M+1)=381.

Пример 15:

Аналогично Примеру 14, реакция этил 3-фенил-3-(6-гидроксииндол-3-ил)пропионата с N-(4-бромбутил)фталимидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-[6-(4-гуанидинобутокси)-1Н-индол-3-ил]-3-фенилпропионовую кислоту. Препаративная HPLC позволяет получить 3-[6-(4-гуанидинбутокси)-1 Н-индол-3-ил]-3-фенил-пропионовой кислоты трифторацетат,

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t=30,6 мин;

FAB-MS:(M+1)=395.

Пример 16:

3-Фенил-3-{6-[3-(1,5-дигидроимидазол-4-он-2-иламино)пропокси]-индол-3-ил}пропионовая кислота

130 мг (0,29 ммоля) , приготовленного аналогично Примеру 14, перемешивали в течение 24 часов при RT с 115 мг (0,87 ммоля) 2-метилсульфанил-1,5-дигидроимидазол-4-она и 0,12 мл (0,87 ммоля) триэтиламина в смеси 2 мл этанола и 1 мл DMF, и получили 3-фенил-3-{6-[3-(1,5-дигидроимидазол-4-он-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. Очистка препаративной HPLC на RP-18 дает 3-фенил-3-{6-[3-(1,5-дигидроимидазол-4-он-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат.

FAB-MS:(M+1)=421.

Пример 17:

Аналогично Примеру 16, реакция 3-(4-фторфенил)-3-[6-(3-аминопропокси)индол-3-ил]пропионовой кислоты (приготовленной аналогично Примеру 1.1-1.2 и 15) с 2-метилсульфанил-1,5-дигидроимидазол-4-оном и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(4-фторфенил)-3-{6-[3-(4-оксо-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)-пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовую кислоту. Препаративная HPLC позволяет получить 3-(4-фторфенил)-3-{6-[3-(4-оксо-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат.

Аналогично Примеру 16, реакция 3-[6-(3-аминопропокси)-1Н-индол-3-ил]-3-пиридин-4-илпропионовой кислоты (приготовленной аналогично Примеру 1.1-1.2 и 15) с 2-метилсульфанил-1,5-дигидроимидазол-4-оном и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-{6-[3-(4-оксо-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-3-пиридин-4-илпропионовую кислоту. Препаративная HPLC позволяет получить 3-{6-[3-(4-оксо-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-3-пиридин-4-ил-пропионовой кислоты трифторацетат.

Аналогично Примеру 16, реакция 3-[6-(3-аминопропокси)-1Н-индол-3-ил]-3-бензо-1,2,5-тиадиазол-5-илпропионовой кислоты (приготовленной аналогично Примеру 1.1-1.2 и 15) с 2-метилсульфанил-1,5-дигидроимидазол-4-оном и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-бензо-1,2,5-тиадиазол-5-ил-3-{6-[3-(4-оксо-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовую кислоту. Препаративная HPLC позволяет получить 3-бензо-1,2,5-тиадиазол-5-ил-3-{6-[3-(4-оксо-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил-амино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат.

Пример 18:

Этил 3-фенил-3-{6-[3-(пиримидин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионат

1 г (2,48 ммоля) , приготовленного в соответствии с Примером 14.2, растворили в 30 мл безводного этанола вместе с 426 мг (3,72 ммоля) 2-хлорпиримидина и 1 мл (7,44 ммоля) триэтиламина, и раствор дефлегмировали в течение 20 часов. После выпаривания осадок подвергли хроматографии на силикагеле (элюэнт этилацетат).

TLC: Si-60, этилацетат, R_f=0,42;

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t=39,0 мин;

FAB-MS:(M+1)=445.

Расщепление эфира при помощи раствора гидроксида натрия в диоксане при RT позволило получить свободную кислоту 3-фенил-3-{6-[3-(пиримидин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту.

FAB-MS:(M+1)=417.

Пример 19:

Этил 3-фенил-3-{6-[3-(3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-иламино)пропокси]-индол-3-ил}пропионат

200 мг (0,45 ммоля) растворили в 10 мл этанола и гидрогенизировали в течение 3 часов при RT и атмосферном давлении в присутствии 0,68 мл (1,35 ммоля) 2N HCl и 60 мг катализатора палладий/активированный уголь (10%). Когда реакция прошла до конца, катализатор отфильтровали, раствор выпарили, и осадок очистили препаративной HPLC на RP-18.

TLC: Si-60, этил ацетат/метанол 4:1, R_f=0,08;

HPLC/MS: (Хромолит RP-18, градиент А:В от 80:20 0:100 за 3,5 мин, где А = вода + 0,01% TFA, В = ацетонитрил) R_f=1,39 мин; FAB-MS:(M+1)=449.

Эфирное расщепление этилового эфира при помощи гидроксида натрия в диоксане при RT позволило получить свободную кислоту 3-фенил-3-{6-[3-(3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил-амино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту.

FAB-MS: М+1=421.

Пример 20:

1. Этил 3-фeнил-3^:{6-[3-(3,4,5,6-тeтpaгидpoпиpидин-2-ил)aминoпpoпoкcи]-индол-3-ил}пропионат

В соответствии с Примером 19, 200 мг этил 3-фенил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионат гидрогенизировали в присутствии 2N соляной кислоты и катализатора палладий/активированный уголь (10%), в результате получили . FAB-MS: (M+1)=448.

Расщепление эфира при помощи раствора гидроксида натрия в диоксане при RT позволило получить свободную кислоту 3-фенил-3-{6-[3-(3,4,5,6-тетрагидропиридин-2-ил)аминопропокси]-индол-3-ил}пропионовую кислоту.

FAB-MS:(M+1)=420.

2. Аналогично Примеру 9, провели реакцию соединения с 3-гидроксибензальдегидом, и затем, в последовательности реакций синтеза, получили метил 3-(3-гидроксифенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-пропионат.

Аналогично Примеру 19, метил 3-(3-гидроксифенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионат гидрогенизировали, и получили метил 3-(3-гидроксифенил)-3-{6-[3-(3,4,5,6-тетрагидропиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионат.

Расщепление эфира при помощи раствора гидроксида натрия в диоксане при RT позволяет получить свободную кислоту 3-(3-гидроксифенил)-3-{6-[3-(3,4,5,6-тетрагидропиридин-2-иламино)-пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовую кислоту.

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_f=26,6 мин;

FAB-MS:(M+1)=436.

Пример 21:

1. 3-Фенил-3-{6-[3-(тиометил-N-цианоиминометил)аминопропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту

1 г (2,9 ммоля) перемешивали в течение 20 часов при 80° С с 1,3 г (8,7 ммоля) диметил N-цианодитиоиминокарбоната в 10 мл DMF. Когда реакция прошла до конца, раствор выпарили, и нерафинированный продукт очистили хроматографией на силикагеле при помощи толуол/этилацетата 1:1 в качестве элюэнта.

TLC: Si-60, толуол/метанол 3:1, R_f=0,55;

HPLC/MS: (Хромолит RP-18, градиент А:В от 80:20 0:100 за 3,5 мин, где А = вода + 0,01% TFA, В = ацетонитрил) R_t=1,75 мин; М+1=437.

2. Фенил-3-{6-[3-(N'-метил-N"-цианогуанидино)пропокси]индол-3-ил}-пропионовая кислота

100 мг (0,23 ммоля) растворили в 2 мл DMF, и раствор перемешивали в течение 12 часов при 60° С с 1 мл раствора метиламина (33% в этаноле). Затем раствор выпарили,и получили фенил-3-{6-[3-(N'-метил-N"-цианогуанидино)пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту. Очистка препаративной HPLC на RP-18 позволила получить фенил-3-{6-[3-(N'-метил-N"-цианогуанидино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат.

TLC: Si-60, дихлорметан/метанол 1:1, R_f=0,53;

HPLC/MS: (Хромолит RP-18, градиент А:В от 80:20 0:100 за 3,5 мин, где А = вода + 0,01% TFA, В = ацетонитрил) R_t=1,49 мин; М+1=420.

Пример 22:

Аналогично Примеру 1, реакция 6-бензилоксииндола

с 1Н-индол-2-карбальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(1Н-индол-2-ил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(1Н-индол-2-ил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

с тиофен-2-карбальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-3-тиофен-2-ил-пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-3-тиофен-2-илпропионовой кислоты трифторацетат;

с 1Н-пиррол-2-карбальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-3-(1Н-пиррол-2-ил)-пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-3-(1Н-пиррол-2-ил)пропионовой кислоты трифторацетат;

с тиазол-2-карбальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-3-тиазол-2-илпропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-3-тиазол-2-илпропионовой кислоты трифторацетат;

с бифенил-4-карбальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-бифенил-4-ил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-бифенил-4-ил-3-{6-[3-(пиридин-2-ил-амино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

с 6-диметиламино-2-фтор-3-формилбензонитрил и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(3-циано-4-диметиламино-2-фторфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)-пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(3-циано-4-диметиламино-2-фторфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

с 3-фтор-4-трифторметилбензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

с 4-изопропилбензальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-(4-изопропилфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-(4-изопропилфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-пропионовой кислоты трифторацетат;

с циклопропанкарбальдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

3-циклопропил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-пропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-циклопропил-3-{6-[3-(пиридин-2-ил-амино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовой кислоты трифторацетат;

с 2,2-диметилпропиональдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

4,4-диметил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}пентановую кислоту. После препаративной HPLC: 4,4-диметил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)-пропокси]-1Н-индол-3-ил}пентановой кислоты трифторацетат;

с 2,2-диметилбутиральдегидом и затем проведение последовательности реакций синтеза позволяет получить

5,5-диметил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}гексановую кислоту. После препаративной HPLC: 5,5-диметил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)-пропокси]-1Н-индол-3-ил}гексановой кислоты трифторацетат;

Пример 23:

Аналогично Примеру 1.7, этил 4-(2-этоксикарбонил-1-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}этил)бензоат, приготовленный аналогично Примеру 1.1-1.6, перемешивали с диоксан/1N NaOH, и получили 4-(2-карбокси-1-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}этил)бензоевую кислоту.

Пример 24:

Аналогично Примеру 18, провели реакцию соединения , приготовленного в соответствии с Примером 14.2, с 2-хлор-3-нитропиридином и триэтил-амином, в результате получили 3-{6-[3-(3-нитропиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-3-фенилпропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-{6-[3-(3-нитропиридин-2-ил-амино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-3-фенилпропионовой кислоты трифторацетат.

TLC: Si-60, толуол/метанол 4:1, R_f=0,36;

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t=43,5 мин;

FAB-MS:(M+1)=461.

Восстановление нитрогруппы каталитической гидрогенизацией (палладий/активированный уголь, водород, этанол) позволило получить 3-{6-[3-(3-аминопиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-3-фенилпропионовую кислоту.

После препаративной HPLC: 3-{6-[3-(3-аминопиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-3-фенилпропионовой кислоты трифторацетат.

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t=33,3 мин;

FAB-MS:(M+1)=431.

N-Ацетилирование аминогрупп при помощи уксусного ангидрида позволило получить 3-{6-[3-(3-ацетиламинопиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-3-фенилпропионовую кислоту. После препаративной HPLC: 3-{6-[3-(3-ацетиламинопиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-3-фенилпропионовой кислоты трифторацетат.

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час) R_t=31,7 мин;

FAB-MS:(M+1)=473.

Пример 25:

1. (3S)-3-Фенил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовая кислота

50 г (0,113 моля) этил 3-фенил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионата , приготовленного в соответствии с Примером 1, разделили на два энантиомера при помощи непрерывной хроматографии на модифицированной целлюлозной подложке (Chiralcel OD-H) в смеси изопропанол/п-гептан 30:70. Выход: 24,5 г (98% теоретического) активного энантиомера S. HPLC: Chiralcel OD-H, i-пропанол/п-гептпн 30/70, R_t =14,08 мин.

Для расщепления эфира, 24,4 г (55 ммолей) энантиомера S растворили в 100 мл этанола и перемешивали в течение 12 часов при 60° С с 110 мл (110 ммолей) 1N NaOH. Когда реакция прошла до конца, реакционному раствору дали остыть и подкислили до рН 6 при помощи 1N HCI. Полученный осадок отфильтровали с отсосом, промыли водой, а затем эфиром МТВ и высушили, в результате получили (3S)-3-фенил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)-пропокси]индол-3-ил}пропионовую кислоту.

Т.пл.: 137° С

HPLC: (RP-18, градиент А:В от 99:1 1:99 за 1 час), где А = вода + 0,3% TFA, В = ацетонитрил/вода +0,3% TFA 4:1) R_t=31,1 мин; хиральная HPLC: Chirobiotic V, вода (+ 1% триэтиламмония ацетат/метанол 65:35, R_t =21,15 мин.

2. (3S)-3-Фенил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}-пропионовой кислоты гидрохлорид

2 г (4,8 ммоля) внутренней соли растворили в 5 мл диоксана и перемешивали в течение 2 часов при RT с 20 мл (20 ммолей) 1N HCl.

Далее раствор подвергли сублимирующей сушке, и получили (3S)-3-фенил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)-пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты гидрохлорид.

Анализ: расчет: 66,4% С, 5,80% Н, 9,30% N, 7,84% Cl

измерения: 65,9% С, 5,91% Н, 9,11% N, 7,44% Cl.

3. (3S)-3-Фенил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}-пропионовой кислоты метансульфонат

2 г (4,8 ммоля) внутренней соли растворили в 5 мл диоксана и перемешивали в течение 2 часов при RT с 310 мкл (4,8 ммоля) метансульфоновой кислоты 5 мл воды. Затем раствор выпарили, и получили (3S)-3-фенил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовой кислоты метансульфонат после сублимирующего высушивания от смеси ацетонитрил/вода.

Анализ: расчет: 61,04% С, 5,71% Н, 8,21% N, 6,26% S

измерения: 60,90% С, 5,99% Н, 8,01% N, 5,92% S.

Приведенные ниже примеры относятся к фармацевтическим препаратам:

Пример А: Инъекционные флаконы

Раствор 100 г активного ингредиента формулы I и 5 г динатриевого гидрогенфосфата в 3 л бидистиллированной воды привели к рН 6,5 при помощи 2N соляной кислоты, стерилизовали фильтрацией, залили в инъекционные флаконы, лиофилизировали в стерильных условиях и закупорили в стерильных условиях. Каждый инъекционный флакон содержит 5 мг активного ингредиента.

Пример В: Суппозитории

Смесь 20 г активного ингредиента формулы 1 сплавили с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, расфасовали по формам и дали остыть. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного ингредиента.

Пример С: Раствор

Раствор приготовили из 1 г активного ингредиента формулы I, 9,38 г NaH₂PO₄· 2H₂O, 28,48 г Na₂HPO₄ · 12НаО и 0,1 г хлорида бензалкония в 940 мл бидистиллированной воды. Привели рН к 6,8, довели объем до 1 л и стерилизовали облучением. Этот раствор можно применять в виде глазных капель.

Пример D: Мазь

500 мг активного ингредиента формулы I смешали с 99,5 г вазелина при асептических условиях.

Пример Е: Таблетки

Смесь 1 кг активного ингредиента формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессовали в таблетки по обычной методике таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного ингредиента.

Пример F: Таблетки с покрытием

Таблетки прессовали аналогично Примеру Е, после чего по обычной методике нанесли покрытие из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.

Пример G: Капсулы

2 кг активного ингредиента формулы 1 ввели в твердые желатиновые капсулы по обычной методике таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного ингредиента.

Пример Н: Ампулы

Раствор 1 кг активного ингредиента формулы I в 60 л бидистиллированной воды стерилизовали фильтрацией, разлили по ампулам, лиофилизировали в стерильных условиях и закупорили в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного ингредиента.

Пример I: Аэрозоль для ингаляций

14 г активного ингредиента формулы I растворили в 10 л изотонического раствора NaCl и разлили раствор в аэрозольные контейнеры с помповым дозатором, которые имеются в продаже. Раствор можно распылять в рот или в нос. Одна порция аэрозоля (около 0,1 мл) соответствует дозе около 0,14 мг.