хинолиновые и хиназолиновые производные
| Классы МПК: | C07D215/26 спирты; их простые эфиры C07D239/88 атомы кислорода C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы A61K31/47 хинолины; изохинолины A61K31/4709 не конденсированные хинолины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца A61K31/517 орто- или пери- конденсированные с карбоциклическими системами, например хиназолин, перимидин A61K31/5377 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол A61P35/00 Противоопухолевые средства A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза |
| Автор(ы): | КУБО Казуо (JP), ФУДЗИВАРА Ясунари (JP), ИСОЕ Тосиюки (JP) |
| Патентообладатель(и): | КИРИН БИР КАБУСИКИ КАЙСЯ (JP) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2000-01-20 публикация патента:
20.07.2005 |
Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:
где Х представляет собой СН или N; Z представляет собой СН; R1 представляет собой атом водорода; R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой C1-6алкокси, который необязательно замещен атомом галогена, гидроксилом, C1-4алкокси, C1-4алкоксикарбонилом, аминогруппой, один или два атома водорода которой необязательно заменены на C1-4 алкил, который необязательно замещен гидроксилом или C1-4 алкокси, группой R12R13N-C(=O)-O-, где R12 и R13, которые могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом или C1-4 алкокси, или группой R14-(S)m-, где R14 представляет собой фенил или насыщенную или ненасыщенную пяти-семичленную гетероциклическую группу, необязательно замещенную C1-4алкилом, и m равно 0 или 1; R4 представляет собой атом водорода; R5, R6, R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, атом галогена, С1-4 алкил, C1-4алкокси или нитро, при условии, что R 5, R6, R7 и R8 одновременно не представляют собой атом водорода; R9 представляет собой атом водорода, C1-6алкил или С1-4 алкилкарбонил, где алкильный фрагмент указанных C1-6 алкила или C1-4алкилкарбонила необязательно замещен C1-4алкокси; R10 представляет собой атом водорода или C1-6алкил; и R11 представляет собой C1-6алкил, С2-6алкенил или С 2-6алкинил (где каждый C1-6алкил, С2-6 алкенил и С2-6алкинил необязательно замещен атомом галогена или C1-6алкокси), или R15-(CH 2)n-, где n является целым числом от 0 до 3, и R15 представляет собой нафтил или шестичленную насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или насыщенную или ненасыщенную пяти-семичленную гетероциклическую группу, которые необязательно замещены атомом галогена, C1-6алкилом или C1-6 алкокси. Кроме того, изобретение относится к вариантам соединений формулы (I). Соединения настоящего изобретения обладают противоопухолевой активностью и не влияют на цитоморфоз. Объектами изобретения также являются фармацевтическая композиция на основе вышеописанных соединений, способ лечения ряда заболеваний, таких как злокачественная опухоль, диабетическая ретинопатия, хронический ревматизм, псориаз, атеросклероз, саркома Капоши и способ ингибирования ангиогенеза кровеносных сосудов. 6 н. и 16 з.п. ф-лы, 4 табл.
Формула изобретения
1. Соединение, представленное формулой (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
где
Х представляет собой СН или N;
Z представляет собой СН;
R1 представляет собой атом водорода;
R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой C1-6алкокси, который необязательно замещен атомом галогена, гидроксилом, C1-4 алкокси, C1-4алкоксикарбонилом, аминогруппой, один или два атома водорода которой необязательно заменены на C1-4алкил, который необязательно замещен гидроксилом или C1-4алкокси, группой R12R13 N-C (=O)-О-, где R12 и R13, которые могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-4алкил, необязательно замещенный гидроксилом или C1-4алкокси, или группой R14-(S) m-, где R14 представляет собой фенил или насыщенную или ненасыщенную пяти-семичленную гетероциклическую группу, необязательно замещенную C1-4алкилом, m равно 0 или 1;
R 4 представляет собой атом водорода;
R5 , R6, R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-4алкил, C1-4алкокси или нитро, при условии, что R5, R6, R7 и R8 одновременно не представляют собой атом водорода;
R9 представляет собой атом водорода, C1-6алкил или C1-4алкилкарбонил, где алкильный фрагмент указанных C1-6алкила или C1-4алкилкарбонила необязательно замещен C1-4алкокси;
R10 представляет собой, атом водорода или C1-6алкил;
R11 представляет собой C1-6алкил, С 2-6алкенил или С2-6алкинил (где каждый C 1-6алкил, С2-6алкенил и С2-6алкинил необязательно замещен атомом галогена или C1-6алкокси), или R15-(CH2)n-, где n является целым числом от 0 до 3, и R15 представляет собой нафтил или шестичленную насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или насыщенную или ненасыщенную пяти-семичленную гетероциклическую группу, которые необязательно замещены атомом галогена, C 1-6алкилом или C1-6алкокси.
2. Соединение по п.1, где R9 и R10 представляют собой атом водорода.
3. Соединение, представленное формулой (la), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
где Х представляет собой СН или N;
R21 и R22, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой незамещенный C1-6алкокси или группу R31-(СН2)р-O-, где R31 представляет собой атом галогена, гидроксил, C1-4 алкокси, C1-4алкоксикарбонил, аминогруппу, у которой один или два атома водорода необязательно заменены на C1-4 алкилом, который необязательно замещен гидроксилом или C1-4алкокси, группу R12R13N-C(=O)-О-, где R12 и R13, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или C1-4 алкил, где алкил необязательно замещен гидроксилом или C1-4алкокси, или группу R14-(S)m -, где R14 представляет собой фенил или насыщенную или ненасыщенную пяти-семичленную гетероциклическую группу, необязательно замещенную C1-4алкилом, и m равно 0 или 1; р является целым числом от 1 до 6;
R23, R24, R25 и R26, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-4алкил, C1-4алкокси или нитро, при условии, что R23, R24, R25 и R26 одновременно не представляют собой атом водорода;
R27 представляет собой атом водорода, C1-6 алкил или C1-4алкилкарбонил, где алкильный фрагмент указанных C1-6алкила или C1-4алкилкарбонила необязательно замещен C1-4алкокси;
R28 представляет собой атом водорода или C1-6алкил; R 29 представляет собой C1-6алкил, С 2-6алкенил или С2-6алкинил (каждый из данных C1-6алкила, С2-6алкенила или С2-6 алкинила необязательно замещен атомом галогена или C1-4 алкокси), или R32-(CH2)q-, где q представляет собой целое число от 0 до 4, R32 представляет собой нафтил или насыщенную или ненасыщенную шестичленную карбоциклическую или гетероциклическую группу, которые необязательно замещены атомом галогена, C1-4алкилом или C1-4алкокси.
4. Соединение по п.3, где R21 и R22 представляют собой незамещенную C1-4алкоксильную группу.
5. Соединение по п.3, где один из R21 и R22 представляет собой незамещенную C1-4 алкоксильную группу и другой представляет собой группу R 31-(CH2)p-O-.
6. Соединение по п.3, где по меньшей мере один из R23, R24 , R25 и R26 представляет собой атом галогена.
7. Соединение по п.3, где по меньшей мере один из R 23, R24, R25 и R26 представляет собой атом хлора или атом фтора.
8. Соединение по п.3, где по меньшей мере один из R23, R24, R 25, и R26 представляет собой C1-4 алкил.
9. Соединение по п.3, где два из R23, R24, R25 и R26 представляют собой метил и остальные два представляют собой атом водорода.
10. Соединение по п.3, где по меньшей мере один из R 23, R24, R25 и R26 представляет собой нитро или C1-4алкокси.
11. Соединение по п.3, где R23, R25 и R26 представляют собой атом водорода, и R24 представляет собой атом галогена, C1-4алкил, C1-4алкокси или нитро.
12. Соединение по п.3, где оба R27 и R 28 представляют собой атом водорода.
13. Соединение по п.3, где
Х представляет собой СН или N;
R 21 и R22 представляют собой незамещенный C 1-4алкокси;
R23, R25 и R 26 представляют собой атом водорода;
R24 представляет собой атом галогена, C1-4алкил, C 1-4алкокси или нитро;
R27 и R28 представляют собой атом водорода; R29 представляет собой C1-6алкил, С2-6алкенил или С 2-6алкинил (где каждый из C1-6алкила, С 2-6алкенила и С2-6алкинила необязательно замещен атомом галогена или C1-4алкокси), или -(CH2 )q-R32, где q представляет собой целое число, равное 0 или 1, и R32 представляет собой фенил, пиридил или нафтил, где фенил, пиридил и нафтил необязательно замещены атомом галогена, C1-4алкилом или C1-4 алкокси.
14. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений, или его фармацевтическая соль или сольват:
(1) N-(2,4-дифторбензил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторфенил}мочевина;
(2) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторфенил}-N’-(2-фторэтил)мочевина;
(3) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторфенил}-N’-(2-пиридилметил)мочевина;
(4) N-аллил-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторфенил)мочевина;
(5) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторфенил}-N’-пропилмочевина;
(6) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторфенил}-N’-(4-фторбутил)мочевина;
(7) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторфенил}-N’-(2-пропинил)мочевина;
(8) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторфенил}-N’-этилмочевина;
(9) N-бутил-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторфенил}мочевина;
(10) N-(фтор-бутил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторфенил}мочевина;
(11) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторфенил}-N’-изобутилмочевина;
(12) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторфенил}-N’-(1,2-диметилпропил)мочевина;
(13) N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил}-
N’-пропилмочевина;
(14) N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-(4-фтор-2-метилфенил)мочевина;
(15) N-(5-бром-6-метил-2-пиридил)-N’-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил}мочевина;
(16) N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-(5-хлор-2-пиридил)мочевина;
(17) N-(5-бром-2-пиридил)-N’-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил}мочевина;
(18) N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-(2-метоксифенил)мочевина;
(19) N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-(2-метилфенил)мочевина;
(20) N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-(5-метил-2-пиридил)мочевина;
(21) N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-(6-метил-2-пиридил)мочевина;
(22) гидрохлорид N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-(4-метоксифенил)мочевины;
(23) N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-(1-нафтил)мочевина;
(24) N-(2,4-дифторфенил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметилфенил}мочевина;
(25) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметилфенил}-N’-(4-фтор-2-метилфенил)мочевина;
(26) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-
диметилфенил}-N’-(3-фтор-2-метоксифенил)мочевина;
(27) N-(5-бром-6-метил-2-пиридил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметилфенил}мочевина;
(28) N-(5-хлор-2-пиридил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметилфенил}мочевина;
(29) N-(5-бром-2-пиридил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметилфенил}мочевина;
(30) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметилфенил}-N’-(2-метоксифенил)мочевина;
(31) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметилфенил}-N’-(2-метилфенил)мочевина;
(32) N-(4-хлор-2-метилфенил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметилфенил}мочевина;
(33) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметилфенил}-N’-(2-пиридил)мочевина;
(34) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметилфенил}-N’-(5-метил-2-пиридил)мочевина;
(35) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметилфенил}-N’-(6-метил-2-пиридил)мочевина;
(36) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметилфенил}-N’-(4-метоксифенил)мочевина;
(37) N-(2,4-дифторфенил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметилфенил}мочевина;
(38) N-{4-[(6,7-химетокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметилфенил}-N’-пропилмочевина;
(39) N-(4-хлор-2-метилфенил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-
хинолил)окси]-2,5-диметилфенил}мочевина;
(40) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметилфенил}-N’-(4-фтор-2-метилфенил)мочевина;
(41) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметилфенил}-N’-(3-фтор-2-метоксифенил}мочевина;
(42) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметилфенил}-N’-(2-метилфенил)мочевина;
(43) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметилфенил}-N’-(2-метоксифенил)мочевина;
(44) N-(5-бром-6-метил-2-пиридил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметилфенил}мочевина;
(45) N-(2,6-диметокси-3-пиридил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметилфенил}мочевина;
(46) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметилфенил}-N’-(4-метоксифенил)мочевина;
(47) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-нитрофенил}-N’-пропилмочевина;
(48) N-(2,4-дифторфенил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-нитрофенил}мочевина;
(49) N-{3,5-дихлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина;
(50) N-(2,4-дифторфенил)-N’-(2-фтор-4-{[6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)-4-хинолил]окси}фенил)мочевина;
(51) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина;
(52) N-(2,4-дифторфенил)-N’-(4-{[6-метокси-7-(2-
морфолиноэтокси)-4-хинолил]окси}-2,5-диметил-фенил)мочевина;
(53) N-(4-{[6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)-4-хинолил]окси}-2,5-диметилфенил)-N’-(2-метоксифенил)мочевина;
(54) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина;
(55) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-(2-метоксифенил)мочевина;
(56) N-(2,4-дифторфенил)-N’-(4-{[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-хинолил]окси}-2,3-диметилфенил)мочевина;
(57) N-(4-{[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-хинолил]окси}-2,3-диметилфенил)-N’-(2-метоксифенил)мочевина;
(58) N-(2,4-дифторфенил)-N’-(4-{[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси-4-хинолил]окси}-2,5-диметилфенил)мочевина;
(59) N-(4-{[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-хинолил]окси}-2,5-диметилфенил)-N’-(2-метоксифенил)мочевина;
(60) N-(4-{[7-(бензилокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2,3-диметилфенил)-N’-(2-метоксифенил)мочевина;
(61) N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина;
(76) N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-этилмочевина;
(77) N-бутил-N’-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]фенил}мочевина;
(78) N-{2-xnop-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-]N’-пентилмочевина;
(79) N-(втор-бутил)-N’-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]фенил}мочевина;
(80) N-аллил-N’-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]фенил}мочевина;
(81) N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-(2-пропинил)мочевина;
(82) N-{2-xлop-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-(2,4-дифторбензил)мочевина;
(83) N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-(2-пиридилметил)мочевина;
(85) N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-(4-фторфенил)мочевина;
(86) N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-(2-метоксифенил)мочевина;
(87) N-{2-xnop-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-(5-хлор-2-пиридил)мочевина;
(88) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-фторфенил}-N’-пропилмочевина;
(89) N-бутил-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-фторфенил}мочевина;
(90) N-(втор-бутил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-фторфенил}мочевина;
(91) N-аллил-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-фторфенил}мочевина;
(92) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-фторфенил}-N’-(2-пропинил)мочевина;
(93) N-(2,4-дифторбензил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-фторфенил}мочевина;
(94) N-(2,4-дифторфенил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-фторфенил}мочевина;
(95) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-фторфенил}-N’-(2-метилфенил)мочевина;
(96) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-фторфенил}-N’-(2-метоксифенил)мочевина;
(97) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-3-метилфенил}-N’-пропилмочевина;
(98) N-бутил-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-3-метилфенил}мочевина;
(99) N-(2,4-дифторфенил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-3-метилфенил}мочевина;
(100) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-3-метилфенил)-N’-(4-фторфенил)мочевина;
(101) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-3-метилфенил}-N’-(2-метоксифенил)мочевина;
(102) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-метилфенил}-N’-пропилмочевина;
(103) N-бутил-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-метилфенил}мочевина;
(104) N-(2,4-дифторфенил)-N’-(4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-метилфенил}мочевина;
(105) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-метилфенил}-N’-(4-фторфенил)мочевина;
(106) N-{4-[(6r7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-метилфенил}-N’-(2-метоксифенил)мочевина;
(107) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-нитрофенил}-N’-пропилмочевина;
(108) N-бутил-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-нитрофенил}мочевина;
(117) N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-метилмочевина;
(119) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
(120) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
(121) N-(2-хлор-4-{[7-(3-гидроксипропокси)-6-метокси-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
(122) N-(2-хлор-4-{[7-(2-гидроксиэтокси)-6-метокси-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
(123) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(4-пиридилметокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
(124) N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[(5-морфолинопентил)окси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;
(125) N-{2-хлор-4-[(6-метокси-7-{[5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пентил]окси]-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина;
(127) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(4-морфолинобутокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
(128) N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(4-метилпиперазин)-этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;
(129) N-{2-хлор-4-[(7-{2-[(2-гидроксиэтил)(метил)-амино]этокси}-6-метокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина;
(130) N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин)пропокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;
(133) N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[3-(4-пиридилтио)пропокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;
(134) N-{2-хлор-4-[(6-метокси-7-{3-[(1-метил-1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио]пропокси}-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина;
(135) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
(136) N-[2-хлор-4-({7-метокси-6-[2-(4-метилпиперазин)-этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;
(137) N-[2-хлор-4-({7-метокси-6-[3-(4-метилпиперазин)пропокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;
(138) N-(2-хлор-4-{[7-метокси-6-(2-пиридилметокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
(139) N-(2-хлор-4-{[7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
(140) N-{2-хлор-4-[(6-{3-(2-гидроксиэтил)-(метил)-амино]пропокси}-7-метокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина;
(141) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(2-пиридил-метокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
(142) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-пиридилметокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
(143) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(4-пиридилметокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
(144) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
(145) N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;
(146) N-[2-хлор-4-({7-[2-(1H-1-имидазолил)этокси]-6-метокси-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;
(147) N-(2-хлор-4-{[7-(3-гидроксипропокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
(148) N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(4-метилпиперазин)-этокси]-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;
(149) N-(2-хлор-4-{[7-(2-гидроксиэтокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
(150) N-{2-хлор-4-[(7-{2-[(2-гидроксиэтил)-(метил)-амино]этокси}-6-метокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина;
(151) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
(152) N-[2-хлор-4-(6-метокси-7-{[3-(4-метилпиперазин)пропокси]-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;
(153) N-[2-хлор-4-(6-метокси-7-{[3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пропокси]-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;
(154) N-[2-хлор-4-({7-[3-(1H-1-имидазолил)пропокси]-6-метокси-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;
(155) N-{2-хлор-4-[(7-{2-[ди(2-гидроксиэтил)амино]-этокси}-6-метокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина;
(156) N-{2-хлор-4-[(7-{3-[ди(2-гидроксиэтил)амино]-пропокси}-6-метокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина;
(157) N-{2-хлор-4-[(7-{3-[(2-гидроксиэтил)-(метил)амино]-пропокси}-6-метокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина;
(158) N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бутокси]-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;
(159) N-{2-хлор-4-[(6-метокси-7-{[5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пентил]окси}-4-хинолил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина;
(160) N-[2-хлор-4-({7-[4-(1H-1-имидазолил)бутокси]-6-метокси-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;
(161) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(4-пиридилметокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифтор-фенил)мочевина;
(162) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина;
(163) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина;
(164) N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазино)пропокси]-4-хиназолинил}окси)фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина;
(165) N-{2-хлор-4-[(7-{3-[(2-гидроксиэтил)-(метил)амино]-пропокси}-6-метокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина;
(166) N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(4-метилпиперазино)-этокси]-4-хинолил}окси)фенил]-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина;
(167) N-{2-xлop-4-[(7-{2-[(2-гидроксиэтил)-(метил)-амино]этокси}-6-метокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина;
(168) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина;
(169) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-пиридилметокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина;
(170) N-(2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]-4-хинолил}окси)фенил]-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина;
(171) N-(2-метокси-4-{[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
(172) N-(2,4-дифторфенил)-N’-(2-метокси-4-{[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хиназолинил]окси}-фенил)мочевина;
(173) N-(2-метокси-4-{[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
(174) N-(2-метокси-4-{[6-метокси-7-(4-пиридилметокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
(175) N-этил-N’-(4-{[6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)-4-хинолил]окси}-2,5-диметилфенил)мочевина;
(176) N-[4-({6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин)пропокси]-4-хинолил}окси)-2,5-диметилфенил]-N’-пропилмочевина;
(177) N-(2,4-дифторфенил)-N’-[4-({6-метокси-7-[2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]-4-хинолил}окси)-2,5-диметилфенил]мочевина;
(184) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-метилмочевина;
(185) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-этилмочевина;
(186) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(4-пиридилметокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина.
15. Соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват в качестве активного ингредиента терапевтического агента для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей злокачественную опухоль, диабетическую ретинопатию, хронический ревматизм, псориаз, атеросклероз и саркому Капоши.
16. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активацию митоген-активированной протеинкиназы, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
17. Фармацевтическая композиция по п.16 для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей злокачественную опухоль, диабетическую ретинопатию, хронический ревматизм, псориаз, атеросклероз и саркому Капоши.
18. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей злокачественную опухоль, диабетическую ретинопатию, хронический ревматизм, псориаз, атеросклероз и саркому Капоши, включающий стадию введения млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп.1-14, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
19. Способ ингибирования ангиогенеза целевых кровеносных сосудов, включающий стадию приведения в контакт соединения по любому из пп.1-14, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, с эндотелиальными клетками целевых кровеносных сосудов.
20. Соединение, представленное формулой (Iа), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
где Х представляет собой N; R21 и R22, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой незамещенную C1-6алкокси; R23, R25 и R26 представляют собой атом водорода, R 24 представляет собой атом галогена; R27 и R 28 представляют собой атом водорода; R29 представляет собой C1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил.
21. Соединение по п.20, где R21 и R22 представляют собой метокси.
22. Соединение по п.20, представляющее собой N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-пропилмочевину или ее фармацевтическую соль или сольват.
Описание изобретения к патенту
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к хинолиновым и хиназолиновым производным, обладающим противоопухолевой активностью. Более конкретно, настоящее изобретение относится к хинолиновым и хиназолиновым производным, которые могут применяться для лечения таких заболеваний, как опухоль, диабетическая ретинопатия, хронический ревматизм, псориаз, атеросклероз и саркома Капоши.
Уровень техники
В WO 97/17329 описаны хинолиновые и хиназолиновые производные, обладающие противоопухолевой активностью. Однако в WO 97/17329 не описаны ни влияние данных хинолиновых и хиназолиновых производных на цитоморфоз, ни соединения настоящего изобретения.
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что группа хинолиновых и хиназолиновых производных обладает противоопухолевой активностью и, в то же время, не оказывает значительного влияния на цитоморфоз. Активность, приводящая к увеличению размера клеток может относиться к активности, индуцирующей тканевые нарушения.
Объектом настоящего изобретения являются соединения, обладающие противоопухолевой активностью, и, в то же время, не оказывающие значительного влияния на цитоморфоз.
В соответствии с настоящим изобретением, предложено соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
где Х и Z, каждый, обозначают СН или N;
R1 , R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают атом водорода, C1-6алкил, C1-6алкокси, С2-6алкенил, С2-6 алкинил, нитро или амино, причем C1-6алкил, C 1-6алкокси, С2-6алкенил и С2-6алкинил необязательно замещены атомом галогена; гидроксил; C1-4 алкокси; C1-4алкоксикарбонил; аминогруппу, один или два атома водорода которой необязательно заменены на C1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом или C1-4 алкокси; группу R12R13N-C(=O)-О-, где R12 и R13, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают атом водорода или C1-4алкил, причем алкил необязательно замещен гидроксилом или C1-4 алкокси; или группу R14-(S)m-, где R 14 обозначает насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или гетероциклическую группу, имеющую в цикле от трех до семи атомов, необязательно замещенную C1-4алкилом, и m равно 0 или 1;
R4 обозначает атом водорода;
R5, R6, R7 и R8 , которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают атом водорода, атом галогена, C1-4алкил, C1-4 алкокси, C1-4алкилтио, нитро или амино, при условии, что R5, R6, R7 и R8 не обозначают одновременно атом водорода;
R9 и R10, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают атом водорода, C1-6алкил или C1-4 алкилкарбонил, причем алкильный фрагмент данных C1-6 алкила или C1-4алкилкарбонила необязательно замещен атомом галогена; C1-4алкокси; аминогруппой, которая необязательно замещена C1-4алкилом, необязательно замещенным C1-4алкокси; или насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или гетероциклическую группу, имеющую в цикле от трех до семи атомов; и
R11 обозначает C 1-6алкил, С2-6алкенил, или С2-6алкинил (причем каждый C1-6алкил, C2-6алкенил и С2-6алкинил необязательно замещен атомом галогена или C1-6алкокси), или R15-(СН2 )n-, где n является целым числом от 0 до 4, и R 15 обозначает насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или гетероциклическую группу, имеющую в цикле от трех до семи атомов, которая необязательно замещена атомом галогена, C 1-6алкилом или C1-6алкокси, и необязательно конденсирована с другой насыщенной или ненасыщенной карбоциклической или гетероциклической структурой, имеющей в цикле от трех до семи атомов, с образованием бициклической структуры.
Соединение в соответствии с настоящим изобретением может применяться, например, для лечения опухоли, диабетической ретинопатии, хронического ревматизма, псориаза, атеросклероза, саркомы Капоши и солидной опухоли.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединение
Как здесь используется, термин "C1-6алкил" и "C1-6алкокси" в качестве группы или фрагмента группы, соответственно, обозначает алкил с прямой или разветвленной цепью и алкокси, имеющий от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода.
Как здесь используется термин "С 2-6алкенил" и "С2-6алкинил" в качестве группы или фрагмента группы, соответственно, обозначает алкенил с прямой или разветвленной цепью и алкинил, имеющий от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода.
Примеры C1-6алкила включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.
Примеры C1-6алкокси включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.
Примеры С2-6алкенила включают аллил, бутенил, пентенил и гексенил.
Примеры С2-6 алкинила включают 2-пропинил, бутинил, пентинил и гексинил.
Термин "атом галогена" обозначает атом фтора, хлора, брома или иода.
Насыщенная или ненасыщенная карбоциклическая или гетероциклическая структура, имеющая в цикле от трех до семи атомов, предпочтительно представляет собой пяти-семичленную, более предпочтительно пяти- или шестичленную, насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или гетероциклическую структуру.
Примеры насыщенных или ненасыщенных карбоциклических групп, имеющих в цикле от трех до семи атомов, включают фенил, циклогептил, циклогексил и циклопентил.
Насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая структура, имеющая в цикле от трех до семи атомов, содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, азота и серы. Термин "гетероатом", используемый здесь, обозначает кислород, азот или атом серы. Примеры насыщенных или ненасыщенных гетероциклических групп, имеющих в цикле от трех до семи атомов, включают пиридил, пиперидин, пиперазин, морфолин, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, пирролидинил и пиразолил.
Насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа, которая может быть представлена R 15 и R32, может быть конденсирована с другой насыщенной или ненасыщенной гетероциклической структурой с образованием бициклического кольца. Такие конденсированные циклические группы включают нафтил, инданил, хинолил и хиназолинил.
R 1 предпочтительно представляет собой атом водорода.
R2 и R3 предпочтительно представляют собой необязательно замещенный C1-6алкокси.
C1-6алкил, C1-6алкокси, С2-6 алкенил и С2-6алкинил, которые могут быть представлены R1, R2 и R3, могут быть замещены группой R14-(S)m-.
Карбоциклическая или гетероциклическая группа, которая может быть представлена R14, предпочтительно обозначает насыщенную или ненасыщенную пяти- или шестичленную карбоциклическую или гетероциклическую группу. Карбоциклическая группа более предпочтительно представляет собой фенил. Гетероциклическая группа более предпочтительно представляет собой насыщенную или ненасыщенную пятичленную гетероциклическую группу, содержащую от одного до четырех атомов азота, или насыщенную или ненасыщенную шестичленную гетероциклическую группу (предпочтительно, пиридил), содержащую один или два гетероатома, выбранных из атомов азота и кислорода. Более конкретно, гетероатомом, входящим в состав шестичленной гетероциклической группы, может быть один атом азота и один атом кислорода, или один или два атома азота.
Если m равно 0 (нулю), -(S)m- обозначает связь.
Замещенная C1-6алкоксильная группа, которая может быть представлена R1, R2 и R 3, предпочтительно представлена группой R31-(CH 2)p-O-, где R31 обозначает атом галогена, гидроксил, C1-4алкокси, C1-4алкоксикарбонил, аминогруппу, у которой один или каждый из двух атомов водорода необязательно заменены на C1-4алкил, необязательно замещенный гидроксилом или C1-4алкоксильной группой, группу R12R13N-С(=O)-О-, где R12 и R13 являются такими, как определены в формуле (I), или группу R14-(S)m-, где R14 может быть таким, как определен в формуле (I); p является целым числом от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, более предпочтительно р равно 1 или 2, особенно предпочтительно 1.
Группа предпочтительных соединений, представленных формулой (I), включает:
соединения, в которых R1 обозначает атом водорода, а R2 и R3 обозначают C1-4алкоксильную группу, предпочтительно метоксильную;
соединения, в которых R 1 обозначает атом водорода, R2 обозначает замещенную C1-4алкоксильную группу, предпочтительно группу R 31-(СН2)p-O-, и R3 обозначает незамещенную C1-4алкоксильную группу, предпочтительно метоксильную, и
соединения, в которых R1 обозначает атом водорода, R2 обозначает незамещенную C1-4 алкоксильную группу, предпочтительно метоксильную, и R 3 обозначает замещенную C1-4алкоксильную группу, предпочтительно группу R31-(CH2)p -O-.
Другая группа предпочтительных соединений, представленных формулой (I), включает:
соединения, в которых по меньшей мере один из R5, R6, R7 и R 8 обозначает атом галогена, предпочтительно атом хлора или атом фтора;
соединения, в которых по меньшей мере один из R5, R6, R7 и R8 обозначает C1-4алкил;
соединения, в которых два из R5, R6, R7 и R8 обозначают метил и два остальных обозначают атом водорода;
соединения, в которых по меньшей мере один из R5 , R6, R7 и R8 обозначают нитро, амино, C1-4алкокси или C1-4алкилтио;
соединения, в которых R5, R7 и R 8 обозначают атом водорода, а R6 обозначает атом галогена, более предпочтительно атом хлора или атом фтора;
соединения, в которых R5 и R6 обозначают C1-4алкил, более предпочтительно метил, и R7 и R8 обозначают атом водорода;
соединения, в которых R5 и R8 обозначают атом водорода, а R6 и R7 обозначают C1-4алкил, более предпочтительно метил; и
соединения, в которых R 5, R7 и R8 обозначают атом водорода, а R6 обозначает C1-4алкил, C1-4 алкокси, C1-4алкилтио, нитро или амино.
В R 9 и R10 насыщенная или ненасыщенная карбоциклическая или гетероциклическая группа, имеющая от трех до семи атомов в цикле, в качестве заместителя предпочтительно представляет собой насыщенную или ненасыщенную пяти- или шестичленную карбоциклическую или гетероциклическую группу.
R9 и R10 предпочтительно обозначают атом водорода, метил, этил, пропил, метоксиметил, формил, ацетил, бензил или фенетил.
Следующая группа предпочтительных соединений, представленных формулой (I), включает:
соединения, в которых R1, R9 и R10 представляют собой атом водорода; и
соединения, в которых R1 обозначает атом водорода, и любой из R9 и R10, или они оба, обозначают группу, отличную от атома водорода.
В группе R15-(CH 2)n-, которая может быть представлена R 11, n предпочтительно представляет собой целое число от 0 до 2, более предпочтительно 0 или 1. Предпочтительные примеры R15 включают необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную шестичленную карбоциклическую группу, более предпочтительно фенил, и необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную шестичленную гетероциклическую группу, более предпочтительно пиридил. Гетероатом(ы), входящий в состав шестичленной гетероциклической группы, особенно, может включать один атом азота, или один атом азота и один атом кислорода.
Следующая группа предпочтительных соединений, представленных формулой (I), включает соединения, в которых Х представляет собой N или СН, a Z представляет собой СН.
Следующая группа предпочтительных соединений, представленных формулой (I), включает соединения, представленные формулой (Ia):
где X представляет собой СН или N;
R21 и R22, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой незамещенную C1-6алкокси, или группу R31-(СН2)p-O-, где R31 обозначает атом галогена, гидроксил, C1-4алкокси, C1-4 алкоксикарбонил, аминогруппу, у которой один или два атома водорода необязательно замещены C1-4 алкилом, необязательно замещенным гидроксилом или C1-4 алкокси, группу R12R13N-C(=O)-О-, где R 12 и R13, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают атом водорода или C1-4алкил, причем алкил необязательно замещен гидроксилом или C1-4 алкокси, или группу R14-(S)m-, где R 14 обозначает насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или гетероциклическую группу, имеющую в цикле от трех до семи атомов, необязательно замещенную C1-4алкилом, и m равно 0 или 1, а р является целым числом от 1 до 6;
R 23, R24, R25 и R26, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-4алкил, C1-4 алкокси, C1-4алкилтио, нитро или амино, при условии, что R23, R24, R25 и R26 одновременно не обозначают атом водорода;
R 27 и R28, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, C1-6 алкил или C1-4алкилкарбонил, алкильный фрагмент данных C1-6алкила или C1-4алкилкарбонила необязательно замещен атом галогена; C1-4алкокси; аминогруппу, которая необязательно замещена C1-4алкилом, необязательно замещенным C1-4алкокси; или насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или гетероциклическую группу, имеющую от трех до семи атомов в цикле; и
R29 представляет собой C1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6 алкинил (каждый из данных C1-6алкила, С2-6 алкенила или С2-6алкинила необязательно замещен атомом галогена или C1-4алкокси), или R32-(СН 2)q-, где q представляет собой целое число от 0 до 4, а R32 представляет собой насыщенную или ненасыщенную шестичленную карбоциклическую или гетероциклическую группу, которая необязательно замещена атом галогена, C1-4алкилом или C1-4алкокси, и является необязательно конденсированной с другой насыщенной или ненасыщенной пяти- или шестичленной карбоциклической или гетероциклической структурой с образованием бициклической структуры.
R21 и R22 могут представлять собой незамещенный C1-6алкокси, предпочтительно метокси.
Любой из R21 и R22 может представлять собой незамещенную C1-6алкоксильную группу, предпочтительно метоксильную, и другой представляет собой группу R31 -(СН2)p-O-.
В группе R31 -(СН2)p-О-, р предпочтительно равен числу от 1 до 4, более предпочтительно 1 или 2, особенно предпочтительно 1.
Группа предпочтительных соединений, представленных формулой (Iа), включает:
соединения, в которых по меньшей мере один из R23, R24, R25 и R26 представляет собой атом галогена, предпочтительно атом хлора или атом фтора;
соединения, в которых по меньшей мере один из R23, R24, R25 и R26 представляет собой C1-4алкил;
соединения, в которых два из R23, R24, R25 и R26 представляют собой метил и остальные два представляют собой атом водорода;
соединения, в которых по меньшей мере один из R23, R24, R25 и R 26 представляет собой нитро, амино, C1-4алкокси, или C1-4алкилтио;
соединения, в которых R 23, R25 и R26 представляют собой атом водорода и R24 представляет собой атом галогена, более предпочтительно атом хлора или атом фтора;
соединения, в которых R23 и R24 представляют собой C1-4алкил, более предпочтительно метил, а R25 и R26 представляют собой атом водорода;
соединения, в которых R23 и R26 представляют собой атом водорода, a R24 и R25 представляют собой C1-4алкил, более предпочтительно метил; и
соединения, в которых R23, R25 и R 26 представляют собой атом водорода, а R24 представляет собой C1-4алкил, C1-4алкокси, C1-4 алкилтио, нитро или амино.
Другая группа предпочтительных соединений, представленных формулой (Iа), включает соединения, в которых R27 и R28 представляют собой атом водорода.
Очередная группа предпочтительных соединений, представленных формулой (Iа), включает соединения, в которых любой из R27 и R28, или оба, представляют собой группу, отличную от атома водорода.
В группе R 32-(СН2)q-, которая может быть представлена R29, q предпочтительно представляет собой целое число от 0 до 2, более предпочтительно 0 или 1. Примеры предпочтительного R32 включают необязательно замещенный фенил и необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную шестичленную гетероциклическую группу, более предпочтительно пиридил. Гетероатом(ы), входящие в состав шестичленной гетероциклической группы, в частности, могут включать один атом азота или один атом азота и один атом кислорода. Насыщенная или ненасыщенная шестичленная карбоциклическая или гетероциклическая группа, которая может быть представлена R32, предпочтительно является конденсированной с насыщенной или ненасыщенной шестичленной карбоциклической или гетероциклический структурой с образованием бициклического кольца.
Следующая группа предпочтительных соединений, представленных формулой (Iа), включает:
соединения, в которых
Х представляет собой СН или N, R21 и R22 представляют собой незамещенную C1-4 алкокси,
R23, R 25 и R26 представляют собой атом водорода,
R24 представляет собой атом галогена, C 1-4алкил, C1-4алкокси или нитро,
R 27 и R28 представляют собой атом водорода, и
R29 представляет собой C1-6алкил, С2-6алкенил или C2-6алкинил (причем каждый из C1-6алкила, С2-6алкенила и C2-6 алкинила необязательно замещен атомом галогена или C 1-4алкокси), или -(CH2)q-R32 , где q представляет собой целое число, равное 0 или 1, а R32 представляет собой фенил, пиридил или нафтил, причем фенил, пиридил и нафтил являются необязательно замещенными атомом галогена, C1-4алкилом или C1-4алкокси;
соединения, в которых
Х представляет собой СН или N,
R21 и R22 представляют собой незамещенную C1-4алкокси, R23, R25 и R 26 представляют собой атом водорода,
R24 представляет собой атом галогена, C1-4алкил, C 1-4алкокси или нитро,
любой из R27 и R 28, или оба, представляют собой группу, отличную от атома водорода, и
R29 представляет собой C 1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил (причем каждый из C1-6алкила, С2-6алкенила и С2-6алкинила необязательно замещен атомом галогена или C1-4алкокси), или -(CH2)q -R32, где q представляет собой целое число, равное 0 или 1, а R32 представляет собой фенил, пиридил или нафтил, причем фенил, пиридил и нафтил необязательно замещены атомом галогена, C1-4алкилом или C1-4алкокси;
соединения, в которых
Х представляет собой СН или N,
R21 и R22 представляют собой незамещенную C1-4алкокси,
R23, R25 и R26 представляют собой атом водорода,
R 24 представляет собой атом галогена, C1-4алкил, C1-4алкокси или нитро,
R27 представляет собой атом водорода,
R28 представляет собой группу, отличную от атома водорода, и
R29 представляет собой C1-6алкил, С2-6алкенил или С 2-6алкинил (причем каждый из C1-6алкила, С 2-6алкенила и С2-6алкинила необязательно замещены атомом галогена или C1-4алкокси), или - (CH2 )q-R32, где q представляет собой целое число, равное 0 или 1, а R32 представляет собой фенил, пиридил или нафтил, причем фенил, пиридил и нафтил необязательно замещены атомом галогена, C1-4алкилом или C1-4 алкокси;
соединения, в которых
Х представляет собой СН или N,
любой из R21 и R22 представляет собой незамещенную C1-4алкокси, а другой представляет собой группу R31-(CH2) p-O-, предпочтительно R21 представляет собой незамещенную C1-4алкокси, а R22 представляет собой группу R31-(CH2)p-O-,
R23, R25 и R26 представляют собой атом водорода,
R24 представляет собой атом галогена, C1-4алкил, C1-4алкокси или нитро,
R27 и R28 представляют собой атом водорода, и
R29 представляет собой C 1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил (причем каждый из C1-6алкила, С2-6алкенила и С2-6алкинила необязательно замещен атомом галогена или C1-4алкокси), или -(CH2)q -R32, где q представляет собой целое число, равное 0 или 1, а R32 представляет собой фенил, пиридил или нафтил, причем фенил, пиридил и нафтил необязательно замещены атомом галогена, C1-4алкилом или C1-4алкокси;
соединения, в которых
Х представляет собой СН или N,
любой из R21 и R22 представляет собой незамещенную C1-4алкокси, а другой представляет собой группу R31-(CH2)p-O-, предпочтительно R21 представляет собой незамещенную C1-4алкокси, а R22 представляет собой группу R31-(СН2)p-O-,
R23 , R25 и R26 представляют собой атом водорода,
R24 представляет собой атом галогена, C1-4алкил, C1-4алкокси или нитро,
любой из R27 и R28 представляет собой группу, отличную от атома водорода, и
R29 представляет собой C1-6алкил, С2-6алкенил или С 2-6алкинил (причем каждый из C1-6алкила, С 2-6алкенила и С2-6алкинила необязательно замещен атомом галогена или C1-4алкокси), или -(CH2 )q-R32, где q представляет собой целое число, равное 0 или 1, а R32 представляет собой фенил, пиридил или нафтил, причем фенил, пиридил и нафтил необязательно замещены атомом галогена, C1-4алкилом или C1-4 алкокси;
соединения, в которых
Х представляет собой СН или N,
любой из R21 и R22 представляет собой незамещенную C1-4алкокси, а другой представляет собой группу R31-(CH2) p-O-, предпочтительно R21 представляет собой незамещенную C1-4алкокси, а R22 представляет собой группу R31-(СН2)p-O-,
R23, R25 и R26 представляют собой атом водорода,
R24 представляет собой атом галогена, C1-4алкил, C1-4алкокси или нитро,
R27 представляет собой атом водорода,
R28 представляет собой группу, отличную от атома водорода, и
R29 представляет собой C 1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил (причем каждый из C1-6алкила, C2-6алкенила и C2-6алкинила необязательно замещен атомом галогена или C1-4алкокси), или -(CH2)q -R32, где q представляет собой целое число, равное 0 или 1, а R32 представляет собой фенил, пиридил или нафтил, причем фенил, пиридил и нафтил необязательно замещены атомом галогена, C1-4алкилом или C1-4алкокси;
соединения, в которых
Х представляет собой СН или N,
любой из R21 и R22 представляет собой незамещенную C1-4алкокси, а другой представляет собой группу R31-(CH2)p-O-, предпочтительно R21 представляет собой незамещенную C1-4алкокси, а R22 представляет собой группу R31-(СН2)p-O-,
R23 и R26 представляют собой атом водорода,
R24 и R25 представляет собой атом галогена, C1-4алкил, C1-4алкокси или нитро,
R27 и R28 представляют собой атом водорода, и
R29 представляет собой C1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил (причем каждый из C1-6алкила, С2-6алкенила и С2-6 алкинила необязательно замещен атомом галогена или C 1-4алкокси), или -(CH2)q-R32 , где q представляет собой целое число, равное 0 или 1, а R32 представляет собой фенил, пиридил или нафтил, причем фенил, пиридил и нафтил необязательно замещены атомом галогена, C1-4алкилом или C1-4алкокси.
Примеры предпочтительных соединений в соответствии с настоящим изобретением включают соединения, описанные в примерах 1-186.
Другие примеры предпочтительных соединений в соответствии с настоящим изобретением включают следующие соединения:
N-{2-хлор-4-[(6,7-диметил-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-изобутилмочевина;
N-(4-{[7-(бензилокси)-6-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлорфенил)-N’-пропилмочевина;
N-(4-{[6-(бензилокси)-7-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлорфенил)-N’-пропилмочевина;
N-(2-хлор-4-{[7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(lH-1-имидазолил)этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-этилмочевина;
N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-этилмочевина;
N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-пропокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-этилмочевина;
N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(4-метилпиперазино)-этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-этилмочевина;
N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(2-морфолинэтокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-этилмочевина;
N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-этилмочевина;
N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(диметиламино)-этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-этилмочевина;
N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(1H-1-имидазолил)-этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;
N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;
N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пропокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;
N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(диметиламино)этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;
N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(1H-1-имидазолил)этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-бутилмочевина;
N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-бутилмочевина;
N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-пропокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-бутилмочевина;
N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(4-метил-пипераэино)этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-бутилмочевина;
N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-бутилмочевина;
N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-бутилмочевина;
N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(диметиламино)этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-бутилмочевина; и
N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(диметиламино)этокси]-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина.
Примеры особенно предпочтительных соединений в соответствии с настоящим изобретением включают:
(13) N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина;
(51) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(2-морфолинэтокси)-4-хинолил]-окси}фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)
(62) N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-пропилмочевина;
(76) N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-этилмочевина;
(117) N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-метилмочевина;
(119) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
(135) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-пиперидинпропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
(142) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-пиридилметокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
(143) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(4-пиридилметокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
(144) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(2-морфолинэтокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
(145) N-[2-хлор-4-([6-метокси-7-[2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;
(146) N-[2-хлор-4-((7-[2-(1Н-1-имидазолил)этокси]-6-метокси-4-хинолил]окси)фенил]-N’-пропилмочевина;
(148) N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(4-метилпиперазино)-этокси]-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;
(149) N-(2-хлор-4-{[7-(2-гидроксиэтокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
(151) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;
(152) N-[2-хлор-4-(6-метокси-7-{[3-(4-метилпиперазин)-пропокси]-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;
(153) N-[2-хлор-4-(6-метокси-7-{[3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пропокси]-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;
(157) N-{2-хлор-4-[(7-{3-[(2-гидроксиэтил)-(метил)амино]-пропокси}-6-метокси-4-хинолил)окси]-фенил}-N’-пропилмочевина;
(159) N-{2-хлор-4-[(6-метокси-7-{[5-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пентил]окси}-4-хинолил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина;
(160) N-[2-хлор-4-({7-[4-(1Н-1-имидазолил)бутокси]-6-метокси-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;
(162) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(2-морфолинэтокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина;
(163) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина;
(164) N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазино)-пропокси]-4-хиназолинил]окси)фенил]-N’-(2,4-дифторфенил)-мочевина;
(165) N-{2-хлор-4-[(7-{3-[(2-гидроксиэтил)-(метил)амино]-пропокси}-6-метокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина;
(168) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина;
(169) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-пиридилметокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина;
(170) N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]-4-хинолил}окси)фенил]-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина;
(184) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-пиперидинпропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-метилмочевина;
(185) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-пиперидинпропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-этилмочевина; и
(186) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(4-пиридилметокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина.
Примеры более предпочтительных соединений в соответствии с настоящим изобретением включают следующие соединения:
(62) N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-пропилмочевина;
(142) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-пиридилметокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина; и
(169) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-пиридилметокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут образовывать фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные примеры таких солей включают: соли щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как соли натрия, калия или кальция; соли галогенводородных кислот, такие как гидрофториды, гидрохлориды, гидробромиды или гидроиодиды; соли неорганических кислот, такие как соли азотной кислоты, перхлорной кислоты, серной кислоты или фосфорной кислоты; соли низших алкилсульфоновых кислот, такие как соли метансульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты или этансульфоновой кислоты; соли арилсульфоновых кислот, такие как соли бензолсульфоновой кислоты или п-толуолсульфоновой кислоты; соли органических кислот, такие как соли фумаровой, янтарной, лимонной, винно-каменной, щавелевой, малеиновой, уксусной, яблочной, молочной или аскорбиновой кислот; и соли, образованные с аминокислотами, такие как соли глицина, фенилаланина, глутаминовой кислоты или аспарагиновой кислоты.
Кроме того, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут включать сольваты (например, гидраты).
Получение соединений
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены, например, по схеме 1 или 2.
Исходные соединения, необходимые для синтеза соединений в соответствии с настоящим изобретением, могут быть коммерчески доступными, или, альтернативно, могут быть получены обычным способом. Например, 4-хлорхинолиновое производное можно синтезировать обычным способом, как описано в Org. Synth. Col. Vol. 3, 272 (1955), Acta Chim. Hung., 112, 241 (1983) или WO 98/47873. 4-Хлорхиназолиновое производное можно синтезировать обычным способом, как описано в J. Am. Chem. Soc., 68, 1299 (1946) или J. Am. Chem. Soc., 68, 1305 (1946).
Альтернативно, 4-хлорхиназолиновое производное может быть получено с помощью способа, который включает стадии: (1) сначала взаимодействие эфира бензойной кислоты с формамидом с получением хиназолонового производного (см. пример получения 34), и (2) затем нагревание 4-хиназолонового производного с использованием толуола или сульфолана в качестве растворителя в присутствии оксихлорида фосфора (см. примеры получения 35 и 36). Хиназолоновое производное обычно синтезируют в присутствии эфира бензойной кислоты, метоксида натрия, формамида и такого растворителя, как ДМФ или метанол. На стадии (1) реакция протекает в системе, где присутствуют только эфир бензойной кислоты и формальдегид. Преимущество заключается в том, что синтез можно проводить с использованием небольших количеств исходных соединений. 4-Хиназалоновое производное обычно галогенируют путем нагревания хиназолонового производного и оксихлорида фосфора. В этом случае, зачастую, вследствие высокой реакционноспособности хиназолинового производного растворитель вызывает преобразование хиназолинового производного в исходное соединение и, следовательно, делает невозможным завершение реакции. На стадии (2) реакция завершается в присутствии толуола или сульфолана и, таким образом, имеет преимущество с точки зрения увеличения выхода.
Далее, 4-хлорхинолиновое производное или соответствующее хиназолиновое производное подвергают взаимодействию с нитрофенолом в присутствии подходящего растворителя или в отсутствии растворителя, для того чтобы синтезировать 4-(нитрофенокси)хинолиновое производное или соответствующее хиназолиновое производное, которое затем перемешивают в подходящем растворителе, например N,N-диметилформамиде, в присутствии катализатора, например гидроксида палладия на угле или палладия на угле, в атмосфере водорода с получением 4-(аминофенокси)хинолинового производного или соответствующего хиназолинового производного. Альтернативно, 4-хлорхинолиновое производное или соответствующее хиназолиновое производное можно подвергнуть взаимодействию с аминофенолом в присутствии основания, например гидрида нитрия, с получением 4-(аминофенокси)хинолинового производного или соответствующего хиназолинового производного.
Альтернативно, 4-(аминофенокси)хинолиновое производное, или соответствующее хиназолиновое производное, может быть также получено следующим образом: аминофенол растворяют в водном растворе гидроксида натрия и затем раствор подвергают двухфазному взаимодействию с раствором 4-хлорхиназолинового производного, или соответствующего хиназолинового производного, в органическом растворителе в присутствии катализатора фазового переноса, или в отсутствии катализатора (см. примеры получения 37 и 38). В данной реакции, например, фенол остается непрореагировавшим, а продукт разложения 4-хлорхиназолина остается в водном слое, в то время как целевой продукт присутствует в органическом слое. То есть органический слой содержит только целевой продукт. Следовательно, процедура, следующая после обработки, является преимущественно простой. Кроме того, получение N-алкиламинофенокси-хиназолина как побочного продукта может быть преимущественно подавлено.
Полученное таким образом 4-(аминофенокси)хинолиновое производное или соответствующее хиназолиновое производное может взаимодействовать с хлорангидридом кислоты или ангидридом кислоты в присутствии основания с последующим восстановлением, например, с помощью алюмогидрида лития, для введения заместителя в R9 (стадия 1А).
Альтернативно, 4-(аминофенокси)хинолиновое производное или соответствующее хиназолиновое производное может взаимодействовать с альдегидом или кетоном с получением имина с последующим восстановлением, например, с помощью борцианогидрида натрия, для введения заместителя в R9 (стадия 1В).
Производное с заместителем, введенным в R9, взаимодействует с изоцианатным производным (O=C=N-R11 ) обычным способом (стадия 2), и подходящий алкилирующий реагент (R10Hal) взаимодействует в присутствии основания, например, гидрида нитрия (стадия 3), с получением соединения формулы (I).
Альтернативно, R9 и R10 могут быть также введены путем взаимодействия подходящего алкилирующего агента (R9Hal, R10Hal) с производным мочевины, где R9 и/или R10 представляют собой атом водорода, в присутствии основания, например, гидрида нитрия (стадии 5 и 7).
Производное мочевины, где R9 и/или R 10 представляют собой атом водорода, может быть получено в результате взаимодействия изоцианатного производного с 4-(аминофенокси)хинолиновым производным или соответствующим хиназолиновым производным, полученным по схеме 1, обычным методом, или путем добавления трифосгена к 4-(аминофенокси)хинолиновому производному, или соответствующему хиназолиновому производному в присутствии основания, например триэтиламина, и затем взаимодействия смеси с подходящим алкиламином (R11NH2, R10R11NH) (стадии 4 и 6).
Производное, имеющее специфический заместитель в 7-положении хинолинового цикла, может быть получено, например, в соответствии со схемой 3.
Подходящий заместитель (например, бензил) может взаимодействовать с коммерчески доступным 4’-гидроксиацетофеноновым производным для защиты гидроксильной группы с последующим взаимодействием с нитрирующим агентом (например, азотная кислота-уксусная кислота) для введения нитрогруппы.
Затем нитрогруппа может быть восстановлена до аминогруппы, которая затем взаимодействует с эфиром муравьиной кислоты в присутствии основания с образованием хинолонового цикла с последующим взаимодействием с хлорирующим агентом, например оксихлоридом фосфора, с получением 4-хлорхинолинового производного.
Полученное таким образом 4-хлорхинолиновое производное может взаимодействовать с аминофенолом в присутствии основания, например гидрида нитрия, с получением 4-(аминофенокси)хинолинового производного.
Фрагмент мочевины может быть синтезирован путем взаимодействия изоцианатного производного (O=C=N-R 29) с полученным таким образом производным обычным методом, или путем обработки производного трифосгеном, и затем взаимодействия ароматического амина или алкиламина (R29NH2 ) с обработанным производным.
Далее, защитная группа (PG) гидроксильной группы в 7 положении хинолинового цикла может быть удалена, после чего проводят реакцию с алкилгалогенидом (R 22’Hal, где R22’ представляет собой алкильный фрагмент, если R22 представляет собой алкокси) в присутствии основания, или со спиртовым производным (R22’OH) обычным методом, например, путем реакции Mitsunobu, с получением соединения настоящего изобретения, имеющего алкоксильную группу в 7 положении хинолинового цикла.
Алкилгалогенид, используемый в реакции замещения, может быть коммерчески доступным или может быть получен по способу, описанному, например, в J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 736.
Спиртовое производное, используемое в реакции замещения, может быть коммерчески доступным или может быть получено по способу, описанному, например, в J. Antibiot. (1993), 46(1), 177 и Ann. Pharm. Fr. 1977, 35, 503.
Производное, имеющее конкретный заместитель в 6 положении хинолинового цикла, может быть получено с использованием 3’-гидроксиацетофенонового производного в качестве исходного соединения по способу, приведенному на схеме 3.
Производное, имеющее конкретный заместитель в 7 положении хиназолинового цикла, может быть получено по способу, приведенному на схеме 4.
Производное эфира 2-аминобензойной кислоты может быть получено путем этерификации производного 2-нитробензойной кислоты, синтезированного по способу, описанному, например, в J. Med. Chem. 1977, 20, 146, например, с использованием диметил-серной кислоты в присутствии основания, например карбоната калия, и затем восстановления нитрогруппы, например, с помощью железа/уксусной кислоты.
Далее, полученное таким образом соединение взаимодействует с формамидом в присутствии основания с образованием 4-хиназолонового цикла, с последующим взаимодействием с хлорирующим агентом, например оксихлоридом фосфора, с получением 4-хлорхиназолинового производного.
Полученное таким образом 4-хлорхиназолиновое производное взаимодействует с аминофенольным производным в присутствии основания, например гидрида нитрия, с получением 4-(аминофенокси)хиназолинового производного.
Фрагмент мочевины может быть синтезирован путем взаимодействия изоцианатного производного (O=C=N-R 29) с полученным таким образом производным с помощью традиционного способа или путем взаимодействия производного с трифосгеном и затем взаимодействия ароматического амина или алкиламина (R 29NH2) с обработанным производным.
Далее, защитная группа (PG) гидроксильной группы в 7 положении хиназолинового цикла может быть удалена, после чего проводят реакцию с алкилгалогенидом (R22’Hal, где R22’ представляет собой алкильный фрагмент, если R22 представляет собой алкокси) в присутствии основания, или со спиртовым производным (R22’OH) с помощью традиционного метода, например реакции Mitsunobu, с получением соединения настоящего изобретения, имеющего алкоксильную группу в 7 положении хиназолинового цикла.
Алкилгалогенид и спиртовое производное, использующиеся в реакции замещения, могут быть коммерчески доступными или могут быть получены по способу, описанному в литературе, в соответствии с описанием схемы 3.
Производное, имеющее конкретный заместитель в 6 положении хиназолинового цикла, может быть получено с использованием 3-гидроксибензальдегидного производного в качестве исходного соединения, в соответствии со схемой 4.
Применение соединений/фармацевтическая композиция
Соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают ингибирующей активностью по отношению к пролиферации опухоли in vivo (см. пример фармакологического теста 4).
Кроме того, соединения в соответствии с настоящим изобретением ингибируют in vitro активацию МАРК (митогенактивированной протеинкиназы), вызванную стимуляцией сосудистых эндотелиальных клеток под действием VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) (см. примеры фармакологических тестов 1 и 2). При стимуляции клеток эндотелия сосудов под действием VEGF МАРК активируется посредством системы передачи сигнала, расположенной после рецептора, и впоследствии наблюдается увеличение фосфорилированного МАРК (Abedi, H. and Zachary, I., J.Biol. Chem., 272, 15442-15451 (1997)). Известно, что активация МАРК играет важную роль в процессе роста клеток эндотелия сосудов в ангиогенезе (Merenmies, J. et al., Cell Growth & Differ., 83-10 (1997); and Ferrara, N. and Davis-Smyth, Т., Endocr. Rev., 18, 4-25 (1997)). Следовательно, соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают ингибиторной активностью по отношению к ангиогенезу.
Ангиогенез в патологических участках связан в основном с такими заболеваниями, как опухоль, диабетическая ретинопатия, хронический ревматизм, псориаз, атеросклероз и саркома Капоши, а также метастазы солидных опухолей (Forkman, J. Nature Med. 1: 27-31 (1995); Bicknell, R., Harris, A.L. Curr. Opin. Oncol. 8: 60-65 (1996)). Следовательно, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут применяться при лечении таких заболеваний, как опухоль, диабетическая ретинопатия, хронический ревматизм, псориаз, атеросклероз и саркома Капоши, а также метастазы солидных опухолей.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением не оказывают значительного влияния на цитоморфоз (см. пример фармакологического теста 3). Следовательно, введение живым организмам соединений в соответствии с настоящим изобретением является в значительной степени безопасным.
В соответствии с настоящим изобретением предоставляется фармацевтическая композиция, включающая соединение настоящего изобретения. Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может применяться при лечении таких заболеваний, как опухоль, диабетическая ретинопатия, хронический ревматизм, псориаз, атеросклероз и саркома Капоши, а также метастазы солидных опухолей.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предложен способ лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из опухоли, диабетической ретинопатии, хронического ревматизма, псориаза, атеросклероза и саркома Капоши, включающий стадию введения млекопитающим соединения настоящего изобретения вместе с фармацевтичевски приемлемым носителем.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены человеку и животным перорально или парентерально с помощью таких способов введения, как, например, внутривенный, внутримышечный, подкожный, ректальный или чрезкожный. Следовательно, фармацевтическую композицию, включающую в качестве активного ингредиента соединение настоящего изобретения, получают в подходящих дозированных формах, соответствующих способам введения.
А именно, препараты для перорального введения включают таблетки, капсулы, порошки, гранулы и сиропы, а препараты для парентерального введения включают растворы для инъекций, свечи, кассеты и мази.
Данные различные препараты могут быть получены с помощью обычных методов, например, с использованием традиционно применяющихся компонентов, таких как эксципиенты, разрыхляющие средства, связующие средства, смазывающие средства, красители и разбавители.
Эксципиенты включают, например, лактозу, глюкозу, кукурузный крахмал, сорбит и кристаллическую целлюлозу. Разрыхляющие средства включают, например, крахмал, альгинат натрия, порошок желатина, карбонат кальция, цитрат кальция и декстрин. Связующие средства включают, например, диметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гуммиарабик, желатин, гидроксипропилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Смазывающие средства включают, например, тальк, стеарат магния, полиэтиленгликоль и гидрированные растительные масла.
При приготовлении растворов для инъекций, если необходимо, могут быть добавлены, например, буферы, средства для установления рН, стабилизаторы, тонизирующие средства и консерваторы.
Содержание соединения настоящего изобретения в фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением может варьировать соответственно дозированной форме. В основном, однако, содержание составляет от 0,5 до 50%, предпочтительно от 1 до 20% от общей массы композиции.
Доза может быть, соответственно, определена с учетом, например, возраста, массы, пола, различия в заболеваниях и тяжести состояния пациентов, и препарат может быть введен, например, в количестве, составляющем от 0,1 до 100 мг/кг, предпочтительно от 1 до 50 мг/кг. Данную дозу вводят ежедневно в один прием или разделяют на несколько приемов в день.
Соединение настоящего изобретения может быть введено в сочетании с другим(и) лекарственным(и) средством(ами). В данном случае, соединение настоящего изобретения можно вводить одновременно с введением одного или нескольких других лекарственных средств, или до, или после введения других лекарственных средств. Например, если заболеванием является злокачественная опухоль, обеспечивают воздействие соединения настоящего изобретения на целевые клетки эндотелия сосудов, что вызывает регрессию опухоли, затем вводят канцеростатический агент для эффективного устранения опухоли. Способ, частота введения и т.п. для канцеростатического агента могут быть определены в зависимости от, например, типа ракового заболевания и состояния пациентов. Данный способ является верным для лечения заболеваний, отличных от злокачественной опухоли.
Далее, в соответствии с настоящим изобретением, предоставляется способ ингибирования ангиогенеза целевых кровеносных сосудов, включающий стадию приведения соединения настоящего изобретения в контакт с эндотелиальными клетками целевых кровеносных сосудов. Целевые кровеносные сосуды включают кровеносные сосуды, участвующих в снабжении тканей, пораженных заболеванием (например, опухолевых тканей, ретинопатических тканей или ревматических тканей). Соединение настоящего изобретения может быть приведено в контакт с эндотелиальными клетками сосудов, например, в результате общего введения (например, внутривенного или перорального введения), локального введения (например, чрезкожного или внутрисуставного введения), или целевой доставки лекарственного средства с использованием носителя (например, липосомы, липидной микросферы или полимерных форм лекарственных препаратов).
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение далее описано со ссылкой на следующие примеры, хотя оно не ограничивается только данными примерами.
Пример получения 1: 2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)-окси]анилин
Гидрид натрия (60 масс.%, 0,72 г) добавляют к диметилсульфоксиду (10 мл). Смесь перемешивают при 50°С в течение 30 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. К охлажденной смеси добавляют гидрохлорид 4-амино-3-хлорфенола (1,61 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Далее, добавляют 4-хлор-6,7-диметоксихинолин (1,00 г), и смесь перемешивают при 100°С в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду, после чего экстрагируют хлороформом. Затем хлороформный слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении, и к остатку добавляют метанол. Осажденные кристаллы собирают путем фильтрации с отсасыванием, получая 0,89 г (выход 60%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 
4,05 (с, 3Н), 4,05 (с, 3Н), 4,08 (с, 2Н), 6,44 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,85 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,93-6,96 (м, 1Н), 7,15 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 8,48 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Пример получения 2: 4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметиланилин
Гидрид натрия (60 масс.%, 0,72 г) добавляют к диметилсульфоксиду (10 мл). Смесь перемешивают при 50°С в течение 30 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. К охлажденной смеси добавляют гидрохлорид 4-амино-2,3-диметилфенола (1,55 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Далее, добавляют 4-хлор-6,7-диметоксихинолин (1,00 г), и смесь перемешивают при 100°С в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду, после чего экстрагируют хлороформом. После чего хлороформный слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении, и к остатку добавляют метанол. Осажденные кристаллы собирают путем фильтрации с отсасыванием, получая 0,94 г (выход 65%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 2,07 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 3,62 (с, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,07 (с, 3Н), 6,25 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,64 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 8,42 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Пример получения 3: 4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметиланилин
Гидрид натрия (60 масс.%, 0,36 г) добавляют к диметилсульфоксиду (10 мл), смесь перемешивают при 50°С в течение 30 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. К охлажденной смеси добавляют 4-амино-2,5-диметилфенол (1,23 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Далее, добавляют 4-хлор-6,7-диметоксихинолин (1,00 г), и смесь перемешивают при 100°С в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду, после чего экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении, и остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (1/1), получая указанное в заголовке соединение.
Пример получения 4: 3,5-Дихлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]анилин
Гидрид натрия (60 масс.%, 0,36 г) добавляют к диметилсульфоксиду (10 мл), смесь перемешивают при 50°С в течение 30 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. К охлажденной смеси добавляют 4-амино-2,6-дихлорфенол (1,59 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Далее добавляют 4-хлор-6,7-диметоксихинолин (1,00 г), и смесь перемешивают при 100°С в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду, после чего экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении, и остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (1/1), получая 0,35 г (выход 22%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3 , 400 МГц): 3,84 (с, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,08 (с, 3Н), 6,28 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,74 (с, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 8,48 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Пример получения 5: 4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2-нитроанилин
Гидрид натрия (60 масс.%, 0,54 г) добавляют к диметилсульфоксиду (15 мл), смесь перемешивают при 70°С в течение 30 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. К охлажденной смеси добавляют 4-амино-3-нитрофенол (2,07 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Далее добавляют 4-хлор-6,7-диметоксихинолин (1,50 г), и смесь перемешивают при 100°С в течение 4 ч. К реакционному раствору добавляют воду, после чего экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении, и остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (1/1), получая 0,53 г (выход 23%) указанного в заголовке соединения.
Пример получения 6: 1-[2-Амино-4-(бензилокси)-5-метоксифенил]-1-этанон
1-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-1-этанон (20 г), карбонат калия (18,3 г), иодид тетра-н-бутиламмония (4,45 г) и бензилбромид (17,3 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (300 мл), и реакцию оставляют протекать при 100°С в течение одного часа. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении, к остатку добавляют воду, после чего экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток и дымящуюся азотную кислоту (12,47 мл) растворяют в уксусной кислоте (120 мл), и реакцию оставляют протекать при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор нейтрализуют при 0°С путем добавления водного раствора гидроксида натрия, после чего экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой затем сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток растворяют в этаноле (1160 мл) и воде (120 мл) при нагревании. Добавляют хлорид аммония (19,2 г) и цинк (101,7 г). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционный раствор фильтруют через Celite, затем промывают смесью хлороформ/метанол (3/1). Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении, остаток подщелачивают с помощью водного раствора гидроксида натрия, и щелочной раствор экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении, и остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/этилацетат (10/1), получая 24,95 г (выход 77%) указанного в заголовке соединения (3 стадии).
1 H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 2,51 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 5,14 (с, 2Н), 6,12 (с, 2Н), 7,15-7,62 (м, 7Н).
Пример получения 7: 7-(Бензилокси)-6-метокси-1,4-дигидро-4-хинолинон
1-[2-Амино-4-(бензилокси)-5-метоксифенил]-1-этанон (24,95 г) растворяют в тетрагидрофуране (450 мл) и к раствору добавляют метоксид натрия (24,87 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Затем добавляют этилформиат (37,07 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют воду (150 мл), и смесь перемешивают в течение ночи. рН реакционного раствора доводят до 4 путем добавления концентрированной серной кислоты при 0°С. Добавляют воду, и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (10/1), получая 17,16 г (выход 66%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,84 (с, 3Н), 5,19 (с, 2Н), 5,97 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,28-7,51 (м, 6Н), 7,78 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 11,50-11,75 (шир, 1Н).
Пример получения 8: 7-(Бензилокси)-4-хлор-6-метоксихинолин
Оксихлорид фосфора (14,19 мл) добавляют к 7-(бензилокси)-6-метокси-1,4-дигидро-4-хинолинону (17,16 г), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение одного часа. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе, и раствор подщелачивают путем добавления водного раствора гидроксида натрия, после чего экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении, и остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (10/1), получая 3,82 г (выход 21%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3 , 400 МГц): 4,06 (с, 3Н), 5,32 (с, 2Н), 7,30-7,55 (м, 8Н), 8,56 (д, J=4,9 Гц, 1Н).
Пример получения 9: 4-{[7-(Бензилокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2,5-диметиланилин
Гидрид натрия (60 масс.%, 1,17 г) добавляют к диметилсульфоксиду (25 мл), смесь перемешивают при 60°С в течение 30 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют 4-амино-2,5-диметилфенол (4,00 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин затем добавляют 7-(бензилокси)-4-хлор-6-метоксихинолин (4,36 г). Смесь перемешивают в течение 22 ч, после чего к реакционному раствору добавляют воду, после чего экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой, затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении, и к остатку добавляют метанол для получения суспензии. Осажденные кристаллы собирают путем фильтрации с отсасыванием, получая 3,04 г (выход 52%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,05 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 3,58 (с, 2Н), 4,06 (с, 3Н), 5,32 (с, 2Н), 6,28 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 7,28-7,42 (м, 3Н), 7,44 (с, 1Н), 7,49-7,54 (м, 2Н), 7,63 (с, 1Н), 8,39 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 401 (M++1).
Пример получения 10: N-(4-{[7-(Бензилокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2,5-диметилфенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина
4-{[7-(Бензилокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2,5-диметиланилин (300 мг) растворяют в хлороформе (5 мл). К раствору затем добавляют 2,4-дифторфенилизоцианат (200 мкл), и смесь перемешивают при 70°С в течение ночи. Реакционный раствор очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (75/25), получая 368 мг (выход 88%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 2,17 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 5,33 (с, 2Н), 6,29 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 6,76-6,93 (м, 3Н), 6,70 (с, 3Н), 7,30-7,54 (м, 7Н), 7,60 (с, 1H), 8,04-8,12 (м, 1H), 8,44 (д, J=5, 4 Гц, 1Н).
Пример получения 11: N-(4-{[7-(Бензилокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2,5-диметилфенил)-N’-(2-метоксифенил)-мочевина
4-{[7-(Бензилокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2,5-диметиланилин (300 мг) растворяют в хлороформе (5 мл). Затем к раствору добавляют 2-метоксифенилизоцианат (0,24 мл), и смесь перемешивают при 70°С в течение ночи. Реакционный раствор очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (75/25), получая 365 мг (выход 89%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 2,17 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 4,07 (с, 3Н), 5,33 (с, 2Н), 6,26 (с, 3Н), 6,29 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,86-7,06 (м, 4Н), 7,12 (с, 1Н), 7,30-7,41 (м, 3Н), 7,46 (с, 1Н), 7,50-7,56 (м, 3Н), 7,61 (с, 1Н), 8,11-8,16 (м, 1Н), 8,43 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Пример получения 12: 4-{[7-(Бензилокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2-хлоранилин
Гидрид натрия (60 масс.%, 320 мг) добавляют к диметилсульфоксиду (3,6 мл), смесь перемешивают при 60°С в течение 30 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. Далее, добавляют гидрохлорид 4-амино-3-хлорфенола (720 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляют 7-(бензилокси)-4-хлор-6-метоксихинолин (600 мг), и смесь перемешивают при 105°С в течение 22 ч. К реакционному раствору добавляют воду, после чего экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении, и к остатку добавляют метанол для получения суспензии. Осажденные кристаллы собирают путем фильтрации с отсасыванием, получая 533 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 4,05 (с, 3Н), 4,08 (с, 2Н), 5,32 (с, 2Н), 6,42 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,84 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,93 (дд, J=2,4 Гц, 8,1 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,29-7,42 (м, 3Н), 7,44 (с, 1Н), 7,49-7,53 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 8,45 (д, J=5,3 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 497 (М++1).
Пример получения 13: N-(4-{[7-(Бензилокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2-хлорфенил)-N’-(2,4-дифторфенил)-мочевина
4-{[7-(Бензилокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2-хлоранилин (260 мг) растворяют в хлороформе (10 мл). Затем к раствору добавляют 2,4-дифторфенилизоцианат (198 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (10/1), получая 337 мг (выход 94%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 4,04 (с, 3Н), 5,32 (с, 2Н), 6,49 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,86-6,96 (м, 3Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,22-7,28 (м, 1Н), 7,28-7,41 (м, 3Н), 7,45-7,53 (м, 4Н), 7,96-8,04 (м, 1H), 8,27 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,49 (д, J=5,4 Гц, 1H).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 562, 564 (M++1).
Пример получения 14: N-{2-Хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-(2,4-дифторфенил)-мочевина
N-(4-{[7-(Бензилокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2-хлорфенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевину (215 мг) растворяют в диметилформамиде (11 мл). К раствору добавляют палладий на угле (215 мг), и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют этилацетат (30 мл), и смесь затем фильтруют через Celite. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении, получая 174 мг (выход 96%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,94 (с, 3Н), 6,47 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,01-7,11 (м, 1H), 7,18-7,36 (м, 3Н), 7,44-7,52 (м, 2Н), 7,95 (с, 1H), 7,98-8,13 (м, 1H), 8,23 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 6,50 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,81 (с, 1H), 9,31 (с, 1H).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 472 (M++1).
Пример получения 15: 4-([7-(Бензилокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2,3-диметиланилин
Гидрид натрия (60 масс.%, 0,32 г) добавляют к диметилсульфоксиду (6 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют 4-амино-2,3-диметилфенол (1,10 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Далее, добавляют 7-(бензилокси)-4-хлор-6-метоксихинолин (1,20 г), и смесь перемешивают при 110°С в течение 6 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, после чего экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении, и остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (6/1), получая 0,78 г (выход 49%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 1,87 (с, 3Н), 1,96 (с, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 4,78 (с, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 6,12 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 6,54 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,27-7,51 (м, 7Н), 8,31 (д, J=5,3 Гц, 1Н).
Пример получения 16: N-(4-{[7-(Бензилокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2,3-диметилфенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина
4-{[7-(Бензилокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2,3-диметиланилин (260 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл). Затем к раствору добавляют 2,4-дифторфенилизоцианат (121 мг), и реакцию оставляют протекать при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают метанолом и собирают путем фильтрации, получая 219 мг (выход 61%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 1,99 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 5,24 (с, 2Н), 6,18 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,95-6,98 (м, 2Н), 7,25-7,63 (м, 9Н), 8,05-8,08 (м, 1Н), 8,34-8,36 (м, 2Н), 8,79 (с, 1Н).
Пример получения 17: 7-(Бензилокси)-4-(3-фтор-4-нитрофенокси)-6-метоксихинолин
7-(Бензилокси)-4-хлор-6-метоксихинолин (300 мг) и 3-фтор-4-нитрофенол (785 мг) растворяют в хлорбензоле (3 мл) и раствор перемешивают при 130°С в течение 5 ч. К реакционному раствору добавляют хлороформ и водный раствор гидроксида натрия, и смесь перемешивают в течение одного часа. Реакционный раствор экстрагируют хлороформом, и хлороформный слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1/1), получая 197 мг (выход 47%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d 6, 400 МГц): 3,83 (с, 3Н), 5,25 (с, 2Н), 6,91 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 7,29-7,50 (м, 9Н), 8,18-8,23 (м, 1Н), 8,56 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Пример получения 18: 4-(4-Амино-3-фторфенокси)-6-метокси-7-хинолинол
7-(Бензилокси)-4-(3-фтор-4-нитрофенокси)-6-метоксихинолин (190 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл) и триэтиламине (1 мл). К раствору добавляют гидроксид палладия (40 мг), и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (20/1), получая 75 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,87 (с, 3Н), 5,11 (с, 2Н), 6,29 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,77-6,80 (м, 2Н), 6,93-6,99 (м, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 8,31 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 10,03 (с, 1Н).
Пример получения 19: N-(2,4-Дифторфенил)-N’-{2-фтор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолил)окси]фенил}-мочевина
4-(4-Амино-3-фторфенокси)-6-метокси-7-хинолинол (70 мг) растворяют в хлороформе (1,5 мл) и N,N-диметилформамиде (1 мл). Затем к раствору добавляют 2,4-дифторфенилизоцианат (43 мг), и реакцию оставляют протекать при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляют метанол. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (20/1), получая с количественным выходом указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (DMSO-d 6, 400 МГц): 3,94 (с, 3Н), 6,47 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 7,04-7,10 (м, 2Н), 7,28-7,34 (м, 2Н), 7,47 (с, 1H), 8,05-8,15 (м, 2Н), 8,30 (с, 1H), 8,43 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,97-9,03 (м, 2Н), 10,10 (с, 1H).
Пример получения 20: 4-Хлор-6-метокси-7-хинолинол
7-(Бензилокси)-4-хлор-6-метоксихинолин (100 мг), тиоанизол (300 мкл) и метансульфоновую кислоту (25 мкл) растворяют в трифторметансульфоновой кислоте (1 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток нейтрализуют путем добавления водного раствора гидроксида натрия и добавляют гексан для получения суспензии. Кристаллы собирают путем фильтрации с отсасыванием, получая 53 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,98 (с, 3Н), 7,33 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,47 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,54 (д, J=4,9 Гц, 1H), 10,37 (шир, 1H).
Пример получения 21: 4-Хлор-6-метокси-7-(2-метокси-этокси)хинолин
4-Хлор-6-метокси-7-хинолинол (50 мг), карбонат калия (40 мг), иодид тетра-н-бутиламмония (9 мг), и 2-бромэтилметиловый эфир (40 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл). Раствор перемешивают при 70°С в течение ночи. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, после чего экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/ацетон/дихлорметан (6/2/1), получая 47 мг (выход 74%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 3,49 (с, 3Н), 3,88-3,90 (м, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 4,32-4,35 (м, 2Н), 7,35 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 8,57 (д, J=4,9 Гц, 1Н).
Пример получения 22: 2-Хлор-4-{[(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-хинолил]окси}анилин
Гидрид натрия (60 масс.%, 153 мг) добавляют к диметилсульфоксиду (2 мл). Смесь перемешивают при 60°С в течение 30 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют гидрохлорид 4-амино-3-хлорфенола (343 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Далее, к реакционному раствору добавляют раствор 4-хлор-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хинолина (254 мг) в диметилсульфоксиде (2 мл), и смесь перемешивают при 110°С в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду, после чего экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (7/3), получая указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 3,49 (с, 3Н), 3,89-3,91 (м, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 4,09 (с, 2Н), 4,33-4,35 (м, 2Н), 6,43 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,85 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,93-6,96 (м, 1Н), 7,15 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 8,47 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Пример получения 23: 2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]анилин
Гидрид натрия (60 масс.%, 5,80 г) добавляют к диметилсульфоксиду (40 мл). Смесь перемешивают при 60°С в течение 30 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. Далее, добавляют гидрохлорид 4-амино-3-хлорфенола (13,05 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляют 4-хлор-6,7-диметоксихиназолин (8,14 г), который представляет собой хлорхиназолиновое производное, синтезированное с помощью традиционного способа, как описано, например, в J. Am. Chem. Soc., 68, 1299 (1946) или J. Am. Chem. Soc., 68, 1305 (1946). Смесь перемешивают при 110°С в течение 30 мин. Затем к реакционному раствору добавляют воду, после чего экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении, и к остатку добавляют метанол для получения суспензии. Осажденные кристаллы собирают путем фильтрации с отсасыванием, получая 9,13 г (выход 76%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 4,05-4,08 (м, 8Н), 6,85 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,00 (дд, J=2,7 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,32 (с, 1Н), 7,52 (с, 1H), 8,64 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 332 (M++1).
Пример получения 24: N-Бензил-N-(2,4-дифторфенил)амин
Сульфат магния (5,59 г) и минорное количество уксусной кислоты добавляют к раствору 2,4-дифторанилина (2,37 мл) и бензальдегида (2,36 мл) в метаноле (46 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Добавляют боргидрид натрия (2,64 г) при охлаждении на льду, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и этилацетат. Смесь перемешивают и фильтруют через Celite. Органический слой экстрагируют этилацетатом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/ацетон (30/1), получая 3,04 г (выход 60%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3 , 400 МГц): 4,34 (с, 2Н), 6,56-6,82 (м, 3Н), 7,25-7,38 (м, 5Н).
Пример получения 25: Метил 4-(бензилокси)-5-метокси-2-нитробензоат
Коммерчески доступный метилванилат (50 г) и карбонат калия (76 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (200 мл). К раствору добавляют по каплям бензил бромид (33 мл) в течение 10 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду (200 мл), после чего экстрагируют этилацетатом. Затем к органическому слою добавляют насыщенный солевой раствор, и смесь экстрагируют этилацетатом. К органическому слою для высушивания добавляют сульфат натрия. Далее органический слой фильтруют, и растворитель затем удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток сушат с помощью вакуумного насоса, получая 68 г твердого вещества белого цвета. Затем при охлаждении на льду добавляют 100 мл уксусной кислоты и 200 мл азотной кислоты. Смесь перемешивают в течение 8 ч, после чего добавляют воду. Полученное твердое вещество затем собирают путем фильтрации, тщательно промывают водой и сушат с помощью вакуумного насоса, получая 74 г (выход 93%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 3,90 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 5,21 (с, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 7,31-7,45 (м, 5Н), 7,51 (с, 1Н).
Пример получения 26: 7-(Бензилокси)-6-метокси-3,4-дигидро-4-хиназолинон
Метил 4-(бензилокси)-5-метокси-2-нитробензоат (15,0 г) растворяют в уксусной кислоте (200 мл) при комнатной температуре. Затем к раствору добавляют железо (порошок) (13,2 г). Температуру смеси повышают до 90°С, и затем смесь перемешивают в течение одного часа. Полученное серое твердое вещество фильтруют через Celite, затем промывают уксусной кислотой. К маточной жидкости добавляют концентрированную соляную кислоту. Затем растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Это приводит к осаждению твердого вещества. Твердое вещество собирают путем фильтрации, промывают этилацетатом и простым эфиром и сушат с помощью вакуумного насоса. Затем к твердому веществу для получения суспензии добавляют хлороформ и метанол, после чего добавляют 10% водный раствор гидроксида натрия для растворения твердого вещества и экстрагируют хлороформом. После промывания водой органический слой сушат над сульфатом натрия. Далее органический слой фильтруют, и растворитель затем удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток сушат с помощью вакуумного насоса, получая 9,5 г (выход 70%) неочищенного продукта метил 2-амино-4-(бензилокси)-5-метоксибензоата. Метил 2-амино-4-(бензилокси)-5-метоксибензоат (650 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (15 мл) и метаноле (3 мл). К раствору добавляют формамид (0,46 мл) и метоксид натрия (373 мг). Смесь нагревают до 100°С и перемешивают в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, и к охлажденному реакционному раствору затем добавляют 10 мл воды. Реакционный раствор нейтрализуют 1 М водным раствором соляной кислоты для осаждения твердого вещества. Твердое вещество собирают путем фильтрации, промывают водой и простым эфиром и затем сушат с помощью вакуумного насоса, получая 566 мг (выход 87%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d 6, 400 МГц): 3,88 (с, 3Н), 5,25 (с, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,33-7,49 (м, 6Н), 7,97 (с, 1Н), 12,06 (шир, 1Н).
Пример получения 27: 7-(Бензилокси)-4-хлор-6-метокси-хиназолин
Оксихлорид фосфора (515 мл) добавляют к 7-(бензилокси)-6-метокси-3,4-дигидро-4-хиназолинону (400 мг) и диизопропилэтиламину (0,3 мл), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры. К реакционному раствору затем добавляют 10% водный раствор гидроксида натрия, после чего экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия. Органический слой фильтруют, и растворитель затем удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток сушат с помощью вакуумного насоса, получая 420 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 4,08 (с, 3Н), 5,34 (с, 2Н), 7,35-7,51 (м, 7Н), 8,86 (с, 1Н).
Пример получения 28: Метил 5-(бензилокси)-4-метокси-2-нитробензоат
Коммерчески доступный метил 3-гидрокси-4-метоксибензоат (10 г) и карбонат калия (23 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (50 мл). К раствору добавляют по каплям бензилбромид (6,5 мл) в течение 10 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду (200 мл), экстрагируют этилацетатом. Затем к органическому слою добавляют насыщенный солевой раствор, после чего экстрагируют этилацетатом. К органическому слою для высушивания добавляют сульфат натрия. Далее органический слой фильтруют, и растворитель затем удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток сушат с помощью вакуумного насоса, получая 8,4 г твердого вещества белого цвета. Затем 7,0 г твердого вещества помещают в колбу, и при охлаждении на льду добавляют 100 мл уксусной кислоты и 200 мл азотной кислоты. Смесь перемешивают в течение 8 ч, и затем добавляют воду. Полученное твердое вещество собирают путем фильтрации, тщательно промывают водой и сушат с помощью вакуумного насоса, получая 7,9 г (выход 96%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 3,89 (с, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 5,21 (с, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,34-7,45 (м, 6Н).
Пример получения 29: 6-(Бензилокси)-7-метокси-3,4-дигидро-4-хиназолинон
Метил 5-(бензилокси)-4-метокси-2-нитробензоат (15,8 г) растворяют в уксусной кислоте (200 мл) при комнатной температуре. Затем к раствору добавляют железо (порошок) (13,9 г). Смесь нагревают до 90°С и перемешивают в течение одного часа. Полученное серое твердое вещество фильтруют через Celite и промывают уксусной кислотой. Концентрированную соляную кислоту добавляют к маточной жидкости, и растворитель затем удаляют путем перегонки при пониженном давлении для осаждения твердого вещества. Твердое вещество собирают путем фильтрации, промывают этилацетатом и эфиром и сушат с помощью вакуумного насоса. Затем для получения суспензии к твердому веществу добавляют хлороформ и метанол, после чего к суспензии для растворения твердого вещества добавляют 10% водный раствор гидроксида натрия, после чего экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и органический слой затем сушат над сульфатом натрия. Далее органический слой фильтруют, и растворитель затем удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток сушат с помощью вакуумного насоса, получая 10,4 г (выход 73%) неочищенного продукта метил 2-амино-5-(бензилокси)-4-метоксибензоата. Метил 2-амино-5-(бензилокси)-4-метоксибензоат (5,0 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (150 мл) и метаноле (30 мл). К раствору добавляют формамид (3,5 мл) и метоксид натрия (2,8 г). Смесь нагревают до 100°С и затем перемешивают в течение ночи. Реакционный раствор затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют 10 мл воды. Реакционный раствор нейтрализуют 1 М водным раствором соляной кислоты для осаждения твердого вещества. Твердое вещество собирают путем фильтрации, промывают водой и эфиром и затем сушат с помощью вакуумного насоса, получая 3,7 г (выход 76%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,92 (с, 3Н), 5,21 (с, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,33-7,49 (м, 5Н), 7,55 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 12,06 (шир, 1Н).
Пример получения 30: 6-(Бензилокси)-4-хлор-7-метоксихиназолин
Оксихлорид фосфора (3,1 мл) добавляют к 6-(бензилокси)-7-метокси-3,4-дигидро-4-хиназолинону (3,5 г) и диизопропилэтиламину (11,5 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем к охлажденному реакционному раствору добавляют 10% водный раствор гидроксида натрия, после чего экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия. Органический слой фильтруют, и растворитель затем удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток сушат с помощью вакуумного насоса, получая 2,9 г (выход 72%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 4,07 (с, 3Н), 5,32 (с, 2Н), 7,35-7,53 (м, 7Н), 8,86 (с, 1Н).
Пример получения 31: 4-{[7-(Бензилокси)-6-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлоранилин
7-(Бензилокси)-4-хлор-6-метоксихиназолин (30,0 г) и тетрабутилхлорид аммония (13,9 г) растворяют в ацетоне (400 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре. Добавляют раствор гидрохлорида 4-амино-3-хлорфенола (36,0 г) в 20% водном растворе гидроксида натрия (64 мл). Смесь затем нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, и к охлажденному реакционному раствору добавляют хлороформ и воду, после чего экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Далее сульфат натрия удаляют, и растворитель затем удаляют путем перегонки. Остаток промывают метанолом, и промытое твердое вещество подвергают упариванию досуха в вакууме с помощью вакуумного насоса, получая 36,6 г (выход 90%) указанного в заголовке соединения.
1 H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,96 (с, 3Н), 5,34 (с, 2Н), 6,86 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,00 (дд, J=2,7 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,35-7,54 (м, 7Н), 8,53 (с, 1Н).
Пример получения 32: N-(4-{[7-(Бензилокси)-6-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлорфенил)-N’-пропилмочевина
4-{[7-(Бензилокси)-6-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлоранилин (12,2 г) растворяют в безводном хлороформе. Затем к раствору добавляют триэтиламин (8,4 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре. Отдельно трифосген (4,5 г) растворяют в безводном хлороформе (12 мл), и раствор добавляют по каплям к раствору при перемешивании. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, затем добавляют н-пропиламин (4,9 мл), после чего перемешивают при комнатной температуре в течение еще одного часа для осаждения твердого вещества белого цвета. Данное твердое вещество собирают путем фильтрации и затем промывают хлороформом, получая 9,4 г (выход 63%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 0,91 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,44-1,50 (м, 2Н), 3,06-3,09 (м, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 5,35 (с, 2Н), 6,97-7,01 (м, 1Н), 7,23 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,37-7,57 (м, 9Н), 8,20 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н).
Пример получения 33: N-{2-Хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина
N-(4-{[7-(Бензилокси)-6-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлорфенил)-N’-пропилмочевину (42,2 г) растворяют в трифторуксусной кислоте (200 мл). Метансульфоновую кислоту (11,1 мл) затем к раствору добавляют, и смесь перемешивают при 100°С в течение 4 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, и трифторуксусную кислоту удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Хлороформ и метанол добавляют к смеси в виде остатка, после чего экстрагируют 10% водным раствором гидроксида натрия три раза. Водный слой нейтрализуют концентрированной соляной кислотой для осаждения твердого вещества. Твердое вещество промывают водой, метанолом и эфиром в данном порядке, и затем сушат в вакууме с помощью вакуумного насоса, получая 20,7 г (выход 60%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 0,91 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,42-1,49 (м, 2Н), 3,06-3,17 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 6,65 (с, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 7,14 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,35 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,14 (дд, J=2,7 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н).
Пример получения 34: 6,7-Диметокси-4-хиназолон
Формамид (150 мл) добавляют к метил 2-амино-3,4-диметоксибензоату (20,0 г, 94,8 ммоль). Смесь нагревают при 160°С в течение 8,5 ч. Реакционный раствор охлаждают и затем фильтруют. Собранный осадок промывают водой (100 мл × 2 раза), и промытый осадок сушат в вакууме, получая 17,85 г (выход 91,5%) целевого соединения.
1 H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 4,01 (с, 3Н), 4,02 (с, 3Н), 7,14 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н).
Пример получения 35: 4-Хлор-6,1-диметоксихиназолин
Сульфолан (250 мл) и оксихлорид фосфора (250 мл=412,5 г, 2,69 моль) добавляют к 6,7-диметокси-4-хиназолону (50,1 г, 0,24 моль), и смесь перемешивают при 120°С в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и избыток оксихлорида фосфора затем удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток выливают в воду со льдом (1000 мл) и добавляют хлороформ (1000 мл). рН водного слоя доводят до 6,5 путем добавления 20% раствора гидроксида натрия, после чего отделяют органический слой от водного слоя. Отделенный органический слой промывают водой (1000 мл × шесть раз), сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют тетрагидрофуран (470 мл), и смесь нагревают с обратным холодильником. Реакционный раствор охлаждают до температуры от -5°С до -10°С, фильтруют и сушат, получая 38,5 г (выход 71,4%) целевого продукта.
1H ЯМР (DMSO-d 6, 400 МГц): 4,09 (с, 3Н), 4,09 (с, 3Н), 7,14 (с, 1Н), 7,34 (с, 1H), 7,61 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н).
Пример получения 36: 4-Хлор-6,7-диметоксихиназолин
Толуол (100 мл) и оксихлорид фосфора (7,4 г, 48,6 ммоль), добавляют к 6,7-диметокси-4-хиназолону (10,0 г, 48,5 ммоль), и смесь перемешивают при 120°С в течение 6,5 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем фильтруют, промывают толуолом (100 мл, 50 мл) и сушат, получая 11,5 г (выход 91%) целевого продукта.
Пример получения 37: 4-(4’-Амино-3’-хлор)-фенокси-6,7-диметоксихиназолин
Гидроксид натрия (8,5 г, 0,21 моль) и воду (90 мл) добавляют к гидрохлориду 4-амино-3-хлорфенола (14,6 г, 81 ммоль) и растворяют в нем. К раствору добавляют 4-хлор-6,7-диметоксихиназолин (12 г, 53 ммоль) и метилэтилкетон (225 мл), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают приблизительно до 50°С, и затем к охлажденному реакционному раствору добавляют хлороформ (500 мл) и воду (500 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего органический слой отделяют от водного слоя. К водному слою добавляют хлороформ (250 мл), смесь перемешивают в течение 10 мин, затем слои разделяют. Органический слой концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют метанол (50 мл), и смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционный раствор затем фильтруют и сушат, получая 15,6 г (выход 85%) целевого продукта.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,95 (с, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 5,33 (с, 2Н), 6,85 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,98 (дд, J=2,8 Гц, J=8,8 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н).
Пример получения 38: 4-(4’-Амино-3’-хлор)-фенокси-6,7-диметоксихиназолин
20% Водный раствор гидроксида натрия (3,5 мл) и воду (2 мл) добавляют к гидрохлориду 4-амино-3-хлорфенола (1,3 г, 7,2 ммоль) и растворяют в нем. К раствору добавляют 4-хлор-6,7-диметоксихиназолин (0,8 г, 3,6 ммоль), хлороформ (6 мл) и бромид тетрабутиламмония (0,58 г, 1,8 ммоль), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают. Затем к охлажденному реакционному раствору добавляют хлороформ (10 мл) и воду (10 мл), и смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего отделяют органический слой от водного слоя. К отделенному водному слою добавляют хлороформ (10 мл), и смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего слои разделяют. Органический слой концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют метанол (2 мл), и смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционный раствор затем фильтруют и сушат, получая 1,0 г (выход 83%) целевого продукта.
Пример 1: N-(2,4-Дифторбензил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторфенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторанилин (100 мг) растворяют в толуоле (5,0 мл) и триэтиламине (1,0 мл) при нагревании. Затем к раствору добавляют раствор трифосгена (103 мг) в дихлорметане (1,0 мл), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 мин. Далее добавляют 2,4-дифторбензиламин (54 мг), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение еще 5 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, после чего экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (2/1), получая 123 мг (выход 80%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 4,02 (с, 3Н), 4,03 (с, 3Н), 4,47 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 5,78-5,90 (м, 1Н), 6,46 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,74-6,99 (м, 4Н), 7,03-7,14 (м, 1Н), 7,35-7,44 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 8,16 (т, J=9,0 Гц, 1Н), 8,47 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (FD-MS, m/z): 483 (М+).
Пример 2: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторфенил}-N’-(2-фторэтил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторанилин (100 мг) растворяют в толуоле (10 мл) и триэтиламине (0,5 мл) при нагревании. Затем к раствору добавляют раствор трифосгена (47 мг) в дихлорметане (1,0 мл), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин. Далее добавляют гидрохлорид 2-фторэтиламина (42 мг), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение еще 8 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, после чего экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (2/1), получая 93 мг (выход 72%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,40 (м, 1Н), 3,47 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 4,42 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 4,54 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 6,51 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,28 (дд, J=2,7 Гц, J=11,7 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 8,47 (шир, 1Н), 8,48 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 404 (M++1).
Пример 3: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторфенил}-N’-(2-пиридилметил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторанилин (100 мг) растворяют в толуоле (5 мл) и триэтиламине (1 мл). К раствору затем добавляют раствор трифосгена (104 мг) в дихлорметане, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин. Далее добавляют 2-(аминометил)пиридин (40 мкл), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (1 мл) и хлороформ (2 мл). Смесь наносят на диатомовую землю, после чего экстрагируют хлороформом. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (8/1), получая 126 мг (выход 88%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 4,07 (с, 3Н), 4,09 (с, 3Н), 4,61 (д, J=5,4 Гц, 2Н), 6,40-6,50 (шир, 1Н), 6,61 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 6,92-7,01 (м, 2Н), 7,21-7,25 (м, 1Н), 7,36 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,68-7,78 (м, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 8,27-8,34 (м, 1Н), 8,49 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 8,55 (д, J=4,1 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (FD-MS, m/z): 448 (M+).
Пример 4: N-Аллил-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторфенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторанилин (100 мг) растворяют в толуоле (5 мл) и триэтиламине (1 мл) и к раствору затем добавляют раствор трифосгена (104 мг) в дихлорметане. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин. Далее к реакционному раствору добавляют аллиламин (22 мг), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение дополнительно 4 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (1 мл) и хлороформ (2 мл), и смесь наносят на диатомовую землю, после чего экстрагируют хлороформом. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (2/1), получая 125 мг (выход 98%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 3,91-3,96 (м, 2Н), 4,06 (с, 3Н), 4,09 (с, 3Н), 5,14-5,20 (м, 1Н), 5,26-5,33 (м, 1Н), 5,58-5,66 (шир, 1Н), 5,86-5,98 (м, 1Н), 6,56 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 6,88-7,01 (м, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 8,26-8,33 (м, 1Н), 8,47 (д, 10 J=5,9 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (FD-MS, m/z): 397 (М +).
Пример 5: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторфенил}-N’-пропилмочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторанилин (100 мг) растворяют в толуоле (10 мл) и триэтиламине (2 мл) и к раствору затем добавляют раствор трифосгена (104 мг) в дихлорметане. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин. Далее добавляют пропиламин (29 мг), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 40 мин. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (10/1), получая 89 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения.
1 H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,55-1,64 (м, 2Н), 3,24-3,29 (м, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 5,11 (т, J=5,4 Гц, 1Н), 6,51 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,74-6,76 (м, 1Н), 6,91-6,99 (м, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 8,18-8,23 (м, 1Н), 8,49 (д, J=5,6 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (FD-MS, m/z): 399 (М +).
Пример 6: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторфенил}-N’-(4-фторбутил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторанилин (100 мг) растворяют в толуоле (6 мл) и триэтиламине (1,0 мл) при нагревании и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (104 мг) в дихлорметане (1,0 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин. Далее к реакционному раствору добавляют гидрохлорид 4-фторбутиламина (55 мг), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение еще 2 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, после чего экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (2/1), получая 80 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 1,66-1,87 (м, 4Н), 3,33-3,40 (м, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 4,05 (с, 3Н), 4,44 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 4,56 (т, J=5,7 Гц, 1Н), 4,90 (т, J=5,7 20 Гц, 1H), 6,48-6,52 (м, 2Н), 6,93-7,02 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 8,15 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 8,50 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (FD-MS, m/z): 431 (М+).
Пример 7: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторфенил}-N’-(2-пропинил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторанилин (150 мг) растворяют в хлороформе (10 мл) и триэтиламине (2 мл), и к раствору добавляют раствор трифосгена (156 мг) в дихлорметане. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин. Далее добавляют пропаргиламин (53 мг), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение еще 30 мин. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (2/1), получая 164 мг (выход 87%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 2,49-2,51 (м, 1Н), 3,90-3,95 (м, 8Н), 6,52 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,89-6,92 (м, 1Н), 7,04-7,06 (м, 1Н), 7,26-7,29 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,49 (с, 1H), 8,16-8,20 (м, 1H), 8,46-8,49 (м, 2Н).
Пример 8: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторфенил}-N’-этилмочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторанилин (100 мг) растворяют в толуоле (8 мл) и триэтиламине (1,0 мл) при нагревании, и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (47 мг) в толуоле (1,0 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин. Далее к реакционному раствору добавляют гидрохлорид этиламина (60 мг), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение еще 5 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (2/1), получая 70 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 1,21 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 3,34 (м, 2Н), 4,06 (с, 3Н), 4,08 (с, 3Н), 5,64 (шир, 1Н), 6,55 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 6,89 (дд, J=2,7 Гц, J=11,2 30 Гц, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 7,26 (шир, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 8,28 (т, J=9,0 Гц, 1Н), 8,47 (д, J=5,6 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 386 (М++1).
Пример 9: N-бутил-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторфенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторанилин (100 мг) растворяют в толуоле (8 мл) и триэтиламине (1,0 мл) при нагревании, и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (47 мг) в толуоле (1,0 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин. Далее к реакционному раствору добавляют бутиламин (80 мг), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение еще 5 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (2/1), получая 117 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 0,94 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,40 (м, 2Н), 1,55 (м, 2Н), 3,29 (дд, J=7,1 Гц, J=12,9 Гц, 2Н), 4,06 (с, 3Н), 4,09 (с, 3Н), 5,72 (шир, 1Н), 6,56 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 6,88 (дд, J=2,7 Гц, J=11,2 Гц, 1Н), 6,97 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 8,30 (т, J=9,0 Гц, 1Н), 8,46 (д, J=5,9 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 414 (M++1).
Пример 10: N-(втор-Бутил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)-окси]-2-фторфенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторанилин (100 мг) растворяют в хлороформе (5 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (104 мг) в дихлорметане. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин. Далее к реакционному раствору добавляют втор-бутиламин (48 мкл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (8/2), получая 117 мг (выход 89%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,95 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,18 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,47-1,55 (м, 2Н), 3,79-3,89 (м, 1Н), 4,04 (с, 6Н), 5,28 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,48 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,89-6,98 (м, 2Н), 7,08 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 8,20-8,24 5 (м, J=9,0 Гц, 1Н), 8,48 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 414 (M++1).
Пример 11: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторфенил}-N’-изобутилмочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторанилин (100 мг) растворяют в хлороформе (5 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (104 мг) в дихлорметане. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин. Далее к реакционному раствору добавляют изобутиламин (50 мкл), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин. Реакционный раствор очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (4/1). Таким образом указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом.
1 H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,94 (д, J=6,6 Гц, 6Н), 1,77-1,84 (м, 1Н), 3,10-3,13 (м, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 4,03 (с, 3Н), 5,58 (т, J=5,4 Гц, 1Н), 6,47 (д, J=5,4 Гц, H), 6,88-6,97 (м, 2Н), 7,18 (с, 1H), 7,41 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 8,18-8,23 (м, 1H), 8,48 (д, J=5,1 Гц, 1H).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 414 (M+ +1).
Пример 12: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторфенил}-N’-(1,2-диметилпропил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2-фторанилин (100 мг) растворяют в хлороформе (5 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (47 мг) в дихлорметане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 1,2-диметилпропиламин (55 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (2/1), получая 89 мг (выход 65%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3 , 400 МГц): 0,93 (д, J=2,2 Гц, 3Н), 0,95 (д, J=2,4 Гц, 3Н), 1,14 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,72 5-1,80 (м, 1H), 3,76-3,84 (м, 1H), 4,04 (с, 3Н), 4,05 (с, 3Н), 4,91 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,48 (д, J=5,4 Гц, 1H), 6,74 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,91-6,98 (м, 2Н), 7,42 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 8,18-8,23 (м, 1H), 8,49 (д, J=5,4 Гц, 1H).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z); 428 (M++1).
Пример 13: N-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-фенил}-N’-пропилмочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]анилин (100 мг) растворяют в хлороформе (7,5 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (99 мг) в хлороформе. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин. Далее к реакционному раствору добавляют н-пропиламин (21 мг), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение еще 2 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, смесь наносят на диатомовую землю, после чего экстрагируют хлороформом. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (8/1). Таким образом указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом.
1 H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,99 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,58-1,65 (м, 2Н), 3,24-3,31 (м, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 30 4,05 (с, 3Н), 4,94 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 6,48 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 7,11 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 8,27 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,50 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (FD-MS, m/z): 415, 417 (М+).
Пример 14: N-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-фенил}-N’-(4-фтор-2-метилфенил)мочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]анилин (122 мг) растворяют в хлороформе (10 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (110 мг) в дихлорметане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 4-фтор-2-метиланилин (126 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляют метанол, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (2/1), получая 142 мг (выход 79%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 2,37 (с, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 6,31 (с, 1Н), 6,47 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,97-7,06 (м, 3Н), 7,11-7,14 (м, 1Н), 7,19 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,41-7,44 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 8,35 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,50 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 482, 484 (M++1).
Пример 15: N-(5-Бром-6-метил-2-пиридил)-N’-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил}мочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]анилин (122 мг) растворяют в хлороформе (10 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (110 мг) в дихлорметане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 6-амино-3-бром-2-метилпиридин (208 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляют метанол, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (2/1), получая 155 мг (выход 77%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 2,69 (с, 3Н), 4,06 (с, 6Н), 6,53 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,56 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,14-7,17 (м, 1Н), 7,30 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,49 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,52 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 11,92 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 543, 545, 547 (M++1).
Пример 16: N-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-фенил}-N’-(5-хлор-2-пиридил)мочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]анилин (122 мг) растворяют в хлороформе (10 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (110 мг) в дихлорметане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 2-амино-5-хлорпиридин (143 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляют метанол, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (2/1), получая 148 мг (выход 82%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 4,06 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 6,53 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,95 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,14-7,17 (м, 1Н), 7,31 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,64-7,67 (м, 1Н), 8,28 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,50-8,53 (м, 2Н), 8,92 (с, 1Н), 12,11 (шир.с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 485, 487, 489 (M ++1).
Пример 17: N-(5-Бpoм-2-пиpидил)-N’-{2-xлop-4-[(6,7-димeтoкcи-4-хинолил)окси]фенил}мочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]анилин (122 мг) растворяют в хлороформе (10 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (110 мг) в дихлорметане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 2-амино-5-бромпиридин (192 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляют метанол, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (2/1), получая 108 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 4,06 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 6,53 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,14-7,18 (м, 1Н), 7,30 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,77-7,80 (м, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 10 8,39 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,50 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,52 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 12,09 (шир.с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 529, 531, 533 (M++1).
Пример 18: N-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-фенил}-N’-(2-метоксифенил)мочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]анилин (100 мг) растворяют в хлороформе (10 мл), и к раствору добавляют 2-метоксифенилизоцианат (54 мг). Смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (6/4), получая 111 мг (выход 77%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 3,85 (с, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 4,05 (с, 3Н), 6,50 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,89-6,93 (м, 1Н), 6,98-7,03 (м, 1Н), 7,05-7,10 (м, 1Н), 7,14 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 8,05-8,07 (м, 1Н), 8,34 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,52 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 480, 482 (M ++1).
Пример 19: N-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-фенил}-N’-(2-метилфенил)мочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]анилин (122 мг) растворяют в хлороформе (10 мл), и к раствору добавляют о-толуолизоцианат (59 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа, и к раствору добавляют большое количество эфира для осаждения кристаллов. Кристаллы собирают путем фильтрации, получая 59 мг (выход 34%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 2,38 (с, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 4,05 (с, 3Н), 6,22 (с, 1Н), 6,47 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,11-7,14 (м, 1Н), 7,18 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,25-7,35 (м, 3Н), 7,42 (с, 1Н), 7,46 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,50 (С, 1Н), 8,37 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,50 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 464, 466 (M++1).
Пример 20: N-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-фенил}-N’-(5-мeтил-2-пиpидил)мочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]анилин (122 мг) растворяют в хлороформе (10 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (110 мг) в дихлорметане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 2-амино-5-пиколин (120 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляют метанол и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (2/1), получая 119 мг (выход 69%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 2,31 (с, 3Н), 4,06 (с, 6Н), 6,53 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,13-7,16 (м, 1Н), 7,29 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,49-7,52 (м, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 35 8,14 (с, 1Н), 8,52 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 8,55 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 12,57 (шир.с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 465, 467 (M++1).
Пример 21: N-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-фенил}-N’-(6-метил-2-пиридил)мочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]анилин (122 мг) растворяют в хлороформе (10 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (110 мг) в дихлорметане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 6-амино-2-пиколин (120 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляют метанол, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (2/1), получая 73 мг (выход 42%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 2,57 (с, 3Н), 4,06 (с, 6Н), 6,54 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,66 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,15-7,18 (м, 1Н), 7,30 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,44 (с, 1Н), 7,54-7,59 (м, 2Н), 8,36 (с, 1Н), 8,52 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,57 (д, J=9,0 Гц, 1H), 12,45 (с, 1H).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 465, 467 (M++1).
Пример 22: Гидрохлорид N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-(4-метоксифенил)мочевины
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]анилин (100 мг) растворяют в хлороформе (4 мл), и затем к раствору добавляют 4-метоксифенилизоцианат (60 мкл). Затем реакцию оставляют протекать при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа и добавляют большое количество эфира. Полученный осадок собирают путем фильтрации с отсасыванием, получая 90 мг (выход 67%) N-2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил-N’-(4-метоксифенил)мочевины. Данный продукт суспендируют в 4 мл метанола, и к суспензии добавляют раствор соляной кислоты в метаноле. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, и затем растворитель удаляют путем перегонки, получая указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 3,73 (с, 3Н), 4,03 (с, 3Н), 4,05 (с, 3Н), 6,90 (д, J=9,3 Гц, 2Н), 6,97 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,37-7,41 (м, 3Н), 7,62 (с, 1H), 7,67 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,39 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,82 (д, J=6,6 Гц, 1H), 9,49 (с, 1Н).
Пример 23: N-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-фенил}-N’-(1-нафтил)мочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]анилин (122 мг) растворяют в хлороформе (10 мл), и к раствору добавляют 1-нафтилизоцианат (75 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа, и к раствору добавляют большое количество эфира для осаждения кристаллов. Кристаллы собирают путем фильтрации, получая 105 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 4,03 (с, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 6,44 (д, J=5,4 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 7,10-7,13 (м, 3Н), 7,41 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,55-7,69 (м, 4Н), 7,88-7,96 (м, 2Н), 8,15 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,38-8,40 (м, 1H), 8,48 (д, J=5,1 Гц, 1H).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 500, 502 (M++1).
Пример 24: N-(2,4-дифторфенил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметилфенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметиланилин (710 мг) растворяют в хлороформе (7 мл), и затем к раствору добавляют 2,4-дифторфенилизоцианат (310 мкл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение одного часа, и к реакционному раствору добавляют большое количество эфира. Полученный осадок собирают путем фильтрации с отсасыванием, получая 735 мг (выход 70%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3 , 400 МГц): 2,14 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 6,27 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,78-6,89 (м, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 7,03 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,40-7,45 (м, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 8,03-8,12 (м, 1Н), 8,46 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (FAB-MS, m/z): 480 (M++1).
Пример 25: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметилфенил}-N’-(4-фтор-2-метилфенил) мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметиланилин (120 мг) растворяют в хлороформе (10 мл) и триэтиламине (1 мл), затем к раствору добавляют раствор трифосгена (110 мг) в дихлорметане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 4-фтор-2-метиланилин (126 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляют метанол, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (91/9), получая 160 мг (выход 91%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,12 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 4,05 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 6,24 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 6,94-7,03 (м, 3Н), 7,43 (с, 1Н), 7,46-7,55 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 8,43 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 476 (М++1).
Пример 26: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметилфенил}-N’-(3-фтор-2-метоксифенил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметиланилин (120 мг) растворяют в хлороформе (10 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (110 мг) в дихлорметане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 3-фтор-о-анизидин (132 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляют метанол, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформом/метанол (91/9), получая 23 мг (выход 13%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 2,15 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 3,84 (д, J=1,7 Гц, 3Н), 4,05 (с, 3Н), 4,08 (с, 3Н), 6,28 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,72-6,77 (м, 1Н), 6,96-7,09 (м, 3Н), 7,43 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 8,02-8,05 (м, 1Н), 8,46 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 492 (M++1).
Пример 27: N-(5-Бром-6-метил-2-пиридил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметилфенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметиланилин (120 мг) растворяют в хлороформе (10 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (110 мг) в дихлорметане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 6-амино-3-бром-2-метилпиридин (208 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляют метанол, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (91/9), получая 103 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,16 (с, 3Н), 2,42 (с, 30 3Н), 2,65 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 4,08 (с, 3Н), 6,32 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,64 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,74 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,45 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 11,30 (шир.с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 537, 539 (M++1).
Пример 28: N-(5-Хлор-2-пиридил)-N’-(4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметилфенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметиланилин (3,00 г) растворяют в хлороформе (150 мл) и триэтиламине (6 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (2,74 г) в дихлорметане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 2-амино-5-хлорпиридин (2,38 г), и смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение еще 2 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении, и остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (20/1), получая 3,4 г (выход 77%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,16 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 4,08 (с, 3Н), 6,31 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 20 7,44 (с, 1Н), 7,62-7,68 (м, 2Н), 7,90 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,23 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,45 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 11,23 (шир.с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 479, 481 (M++1).
Пример 29: N-(5-Бром-2-пиридил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметилфенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметиланилин (120 мг) растворяют в хлороформе (10 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (110 мг) в дихлорметане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 2-амино-5-бромпиридин (192 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляют метанол, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (91/9). Растворитель удаляют путем перегонки, и кристаллы осаждают из небольшого количества метанола и большого количества эфира. Кристаллы собирают путем фильтрации, получая 80 мг (выход 41%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl 3, 400 МГц): 2,16 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 4,08 (с, 3Н), 6,31 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,03 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,75-7,77 (м, 1Н), 7,89 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,31 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,45 (д, J=10 5,4 Гц, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 11,17 (шир.с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 523, 525 (M++1).
Пример 30: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметилфенил}-N’-(2-метоксифенил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметиланилин (120 мг) растворяют в хлороформе (10 мл), и к раствору добавляют 2-метоксифенилизоцианат (60 мкл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа, и добавляют большое количество эфира для осаждения кристаллов, которые затем собирают путем фильтрации, получая 131 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,16 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 4,08 (с, 3Н), 6,25 (с, 1Н), 6,26 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,85-6,87 (м, 1Н), 6,97-7,07 (м, 4Н), 7,41 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 8,15-8,17 (м, 1Н), 8,45 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 474 (М+ +1).
Пример 31: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметилфенил}-N’-(2-метилфенил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметиланилин (120 мг) растворяют в хлороформе (10 мл), и к раствору добавляют о-толуилизоцианат (55 мкл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа, и к раствору добавляют большое количество эфира для осаждения кристаллов, которые затем собирают путем фильтрации, получая 130 мг (выход 70%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,12 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 4,05 (с, 3Н), 4,07 (с, 3Н), 6,23-10 6,28 (м, 3Н), 7,02 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,14-7,17 (м, 1Н), 7,24-7,29 (м, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,63 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 8,43 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 458 (M++1).
Пример 32: N-(4-Хлор-2-метилфенил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметилфенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметиланилин (120 мг) растворяют в хлороформе (10 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (110 мг) в дихлорметане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 4-хлор-2-метиланилин (130 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляют метанол, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (91/9), получая 136 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,14 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 4,05 (с, 3Н), 4,07 (с, 3Н), 6,24 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 7,03 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,19-7,21 (м, 2Н), 7,42-7,44 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,65 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,44 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 492, 494 (M++1).
Пример 33: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметилфенил}-N’-(2-пиридил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметиланилин (120 мг) растворяют в хлороформе (10 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (110 мг) в дихлорметане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 2-аминопиридин (104 мг), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (91/9), получая 72 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,16 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 4,08 (с, 3Н), 6,32 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,92-6,98 (м, 2Н), 7,04 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,67-7,69 (м, 1Н), 7,97 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,25-8,27 (м, 1Н), 8,45 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 11,77 (шир, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 445 (M++1).
Пример 34: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметилфенил}-N’-(5-метил-2-пиридил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметиланилин (120 мг) растворяют в хлороформе (10 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (110 мг) в дихлорметане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 2-амино-5-пиколин (120 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляют метанол и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (91/9), получая 122 мг (выход 72%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 2,15 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 4,07 (с, 3Н), 6,32 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,02 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,45-7,48 (м, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,99 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 5 8,44 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 9,23 (с, 1H), 11,77 (шир, 1Н).
Определение молекулярной массы (FD-MS, m/z): 458 (М+).
Пример 35: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметилфенил}-N’-(6-метил-2-пиридил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметиланилин (120 мг) растворяют в хлороформе (10 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (110 мг) в дихлорметане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 6-амино-2-пиколин (120 мг), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (40/60), получая 64 мг (выход 38%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 2,16 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 4,08 (с, 3Н), 6,32 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,61 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=25 7,6 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,53-7,57 (м, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,99 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,44 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 11,76 (шир, 1Н).
Определение молекулярной массы (FD-MS, m/z): 458 (M+).
Пример 36: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметилфенил}-N’-(4-метоксифенил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,3-диметиланилин (100 мг) растворяют в хлороформе (4 мл), затем к раствору добавляют 4-метоксифенилизоцианат (60 мкл). Затем смесь оставляют взаимодействовать при комнатной температуре в течение ночи, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа, и к раствору добавляют большое количество эфира. Полученный осадок затем собирают путем фильтрации с отсасыванием, получая 115 мг (выход 78%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,02 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 4,12 (с, 3Н), 6,46 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 6,78 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 7,69 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,20-8,23 (м, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 474 (M++1).
Пример 37: N-(2,4-дифторфенил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметилфенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметиланилин (200 мг) растворяют в хлороформе (15 мл), и затем к раствору добавляют 2,4-дифторфенилизоцианат (88 мкл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение одного часа. Реакционный раствор очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (4/1), получая 287 мг (выход 97%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,17 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 4,05 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 6,31 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 6,81-6,95 (м, 3Н), 7,00 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,05-8,13 (м, 1Н), 8,47 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (FD-MS, m/z): 479 (М+).
Пример 38: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметилфенил}-N’-пропилмочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметиланилин (150 мг) растворяют в хлороформе (13 мл) и триэтиламине (1,5 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (151 мг) в хлороформе. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин. Далее к реакционному раствору добавляют п-пропиламин (33 мг), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение еще 2 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь наносят на диатомовую землю, после чего экстрагируют хлороформом. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (4/1), получая 178 мг (выход 95%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,94 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,51-1,65 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 3,21-10 3,28 (м, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 4,63-4,69 (м, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 6,31 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,43 (с, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 8,46 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (FD-MS, m/z): 409 (M+).
Пример 39: N-(4-Хлор-2-метилфенил)-N’-(4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметилфенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметиланилин (100 мг) растворяют в хлороформе (10 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (92 20 мг) в дихлорметане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 4-хлор-2-метиланилин (44 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, после чего экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа, и к раствору добавляют большое количество эфира для осаждения кристаллов, которые затем собирают путем фильтрации, получая 118 мг (выход 78%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 2,16 (с, 3Н), 2,21 (с, 35 3Н), 2,23 (с, 3Н), 4,05 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 6,28 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,22-7,23 (м, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,59-7,63 (м, 2Н), 8,45 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 492, 494 (M++1).
Пример 40: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметилфенил}-N’-(4-фтор-2-метилфенил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметиланилин (100 мг) растворяют в хлороформе (10 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (92 мг) в дихлорметане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 4-фтор-2-метил анилин (42 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа, и к раствору добавляют большое количество эфира для осаждения кристаллов, которые затем собирают путем фильтрации, получая 108 мг (выход 74%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 2,15 (с, 6Н), 2,30 (с, 3Н), 4,05 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 6,24 (с, 2Н), 6,28 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,96-7,00 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,49-7,52 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 8,44 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 476 (M++1).
Пример 41: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметилфенил}-N’-(3-фтор-2-метоксифенил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметиланилин (100 мг) растворяют в хлороформе (10 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (92 мг) в дихлорметане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 3-фтор-о-анизидин (44 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (2/1), получая 126 мг (выход 83%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 2,16 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 3,83 (д, J=1,7 Гц, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 4,07 (с, 10 3Н), 6,31 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,74-6,79 (м, 1Н), 6,97-7,03 (м, 3Н), 7,44 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 8,02-8,04 (м, 1Н), 8,48 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 492 (M+ +1).
Пример 42: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметилфенил}-N’-(2-метилфенил)мочевина
4-[(6, 7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметиланилин (100 мг) растворяют в хлороформе (10 мл), и к раствору добавляют о-толуилизоцианат (46 мкл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (2/1), получая 111 мг (выход 79%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,12 (с, 6Н), 2,26 (с, 3Н), 4,03 (с, 3Н), 4,05 (с, 3Н), 6,27 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 7,11-30 7,15 (м, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,63 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 8,43 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 458 (М++1).
Пример 43: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметилфенил}-N’-(2-метоксифенил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметиланилин (100 мг) растворяют в хлороформе (10 мл), и к раствору добавляют 2-метоксифенилизоцианат (49 мкл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (2/1), получая указанное в заголовке соединение с количественным выходом.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,14 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 4,03 (с, 3Н), 4,07 (с, 3Н), 6,31 (д, 10 J=5,1 Гц, 1Н), 6,84-6,87 (м, 1Н), 6,95-7,03 (м, 3Н), 7,06 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 8,17-8,20 (м, 1Н), 8,46 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 474 (M+ +1).
Пример 44: N-(5-Бром-6-метил-2-пиридил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметилфенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметиланилин (100 мг) растворяют в хлороформе (10 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (92 мг) в дихлорметане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 6-амино-3-бром-2-метилпиридин (69 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа, и к раствору добавляют большее количество эфира для осаждения кристаллов, которые затем собирают путем фильтрации, получая 80 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 2,18 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 2,65 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 4,08 (с, 3Н), 6,34 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,57 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,46 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 11,17 (шир, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 537, 539 (M++1).
Пример 45: N-(2,6-Диметокси-3-пиридил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметилфенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметиланилин (100 мг) растворяют в хлороформе (10 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (92 мг) в дихлорметане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 3-амино-2,6-диметоксипиридин (70 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа, и к раствору добавляют большое количество эфира для осаждения кристаллов, которые затем собирают путем фильтрации, получая 124 мг (выход 79%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,17 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 4,07 (с, 25 3Н), 6,31 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,34 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,20 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,46 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 505 (M++1).
Пример 46: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметилфенил}-N’-(4-метоксифенил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметиланилин (100 мг) растворяют в хлороформе (4 мл), и затем к раствору добавляют 4-метоксифенилизоцианат (60 мкл). Смесь оставляют взаимодействовать при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа, и к раствору добавляют большое количество эфира. Получившийся осадок собирают путем фильтрации с отсасыванием, получая 110 мг (выход 74%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,07 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 4,03 (с, 3Н), 4,08 (с, 3Н), 6,39 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 7,36 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,55 (шир, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,19 (шир, 1Н), 8,27 (д, J=10 6,1 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 474 (M++1).
Пример 47: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2-нитрофенил}-N’-пропилмочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2-нитроанилин (150 мг) растворяют в хлороформе (10 мл) и триэтиламине (1,5 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (144 мг) в хлороформе. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин. Затем добавляют н-пропиламин (31 мг). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение еще 2 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь помещают на диатомовую землю, после чего проводят экстракцию хлороформом. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают путем хроатографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (4/1), получая 160 мг (выход 86%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 1,01 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,59-1,69 (м, 2Н), 3,27-3,34 (м, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 4,95-5,01 (шир, 1Н), 6,47 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,43-7,51 (м, 3Н), 8,04 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,53 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 8,81 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 9,74-9,79 (шир, 1Н).
Определение молекулярной массы (FD-MS, m/z): 426 (М+ ).
Пример 48: N-(2,4-Дифторфенил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-нитрофенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хинолил)окси]-2-нитроанилин (100 мг) растворяют в хлороформе (10 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (96 мг) в хлороформе. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 2,4-дифторанилин (45 мг), и смесь продолжают нагревать с обратным холодильником в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь наносят на диатомовую землю, после чего экстрагируют хлороформом. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (3/1), получая 81 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 4,05 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 6,50 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,91-6,98 (м, 3Н), 7,45 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,50-7,54 (м, 1Н), 7,88-7,97 (м, 1Н), 8,05 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 8,54 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 8,77 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 9,98 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (FD-MS, m/z): 496 (М+).
Пример 49: N-{3,5-Дихлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)-окси]фенил}-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина
3,5-Дихлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-анилин (53 мг) растворяют в хлороформе (5 мл), и к раствору добавляют 2,4-дифторфенилизоцианат (34 мкл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (2/1), получая 56 мг (выход 74%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3 , 400 МГц): 4,05 (с, 3Н), 4,09 (с, 35 3Н), 6,26 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,86-6,93 (м, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,60 (с, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 8,01-8,05 (м, 1Н), 8,48 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (FAB-MS, m/z): 520, 522, 524 (M ++1).
Пример 50: N-(2,4-Дифторфенил)-N’-(2-фтор-4-{[6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)-4-хинолил]окси}фенил)-мочевина
N-(2,4-Дифторфенил)-N’-{2-фтор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолил)окси]фенил}мочевину (20 мг), карбонат калия (7 мг), иодид тетра-н-бутиламмония (2 мг), и гидрохлорид N-(2-хлорэтил)морфолина (10 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при 70°С в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (30/1), получая 14 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3 , 400 МГц): 2,57 (т, J=4,4 Гц, 4Н), 2,88 (м, 2Н), 3,69 (т, J=4,4 Гц, 4Н), 3,94 (с, 3Н), 4,26 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 6,43 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,77-6,95 (м, 4Н), 7,35 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,96-8,02 (м, 1Н), 8,13-8,17 (м, 1Н), 8,44 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Пример 51: N-(2-Хлор-4-{[6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина
N-{2-Хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолил)-окси]фенил}-N’-(2,4-дифторфенил)мочевину (174 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (9 мл) и к раствору затем добавляют карбонат калия (64 мг), иодид тетра-н-бутиламмония (14 мг) и гидрохлорид N-(2-хлорэтил)морфолина (86 мг). Смесь перемешивают при 70°С в течение 17 ч, и затем к реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, после чего экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (20/1), получая 75 мг (выход 35%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,60-2,67 (м, 4Н), 2,95 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,71-3,79 (м, 4Н), 4,01 (с, 3Н), 4,33 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,50 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,85-6,97 (м, 2Н), 7,09-7,17 (м, 2Н), 7,22-7,27 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,97-8,01 (м, 1Н), 8,28 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,51 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 585, 587 (M++1).
Пример 52: N-(2,4-Дифторфенил)-N’-(4-{[6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)-4-хинолил]окси}-2,5-диметил-фенил)мочевина
N-(4-{[7-(Бензилокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2,5-диметилфенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевину (366 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (6 мл), и к раствору добавляют гидроксид палладия (366 мг). Смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе и метаноле. Реакционный раствор фильтруют через Celite. Далее растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток (213 мг), карбонат калия (109 мг), иодид тетра-н-бутиламмония (12 мг) и гидрохлорид N-(2-хлорэтил)морфолина (74 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), и раствор перемешивают при 70°С в течение ночи. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (10/1), получая 106 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,17 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,64 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 2,96 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,76 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 4,03 (с, 3Н), 4,34 (т, J=6,0 5 Гц, 2Н), 6,31 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 6,81-6,92 (м, 3Н), 7,00 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,05-8,12 (м, 1Н), 8,47 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Пример 53: N-(4-{[6-Метокси-7-(2-морфолиноэтокси)-4-хинолил]окси}-2,5-диметилфенил)-N’-(2-метоксифенил)-мочевина
N-(4-{[7-(Бензилокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2,5-диметилфенил)-N’-(2-метоксифенил)мочевину (363 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (6 мл) и к раствору добавляют гидроксид палладия (363 мг). Смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе и метаноле и раствор фильтруют через Celite. Далее растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток (191 мг), карбонат калия (219 мг), иодид тетра-н-бутиламмония (12 мг) и гидрохлорид N-(2-хлорэтил)морфолина (148 мг) растворяют в N/N-диметилформамиде (5 мл). Раствор перемешивают при 70°С в течение ночи. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (10/1), получая 101 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,17 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,64 (т, J=4,5 Гц, 4Н), 2,96 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 3,76 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,83 (с, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 4,34 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,30 (д, J=5,4 Гц, 2Н), 6,86-6,90 (м, 1Н), 6,96-7,06 (м, 3Н), 7,16 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,11-8,16 (м, 1Н), 8,46 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Пример 54: N-(2-Хлор-4-{[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина
Гидрид натрия (60 масс.%, 153 мг) добавляют к диметилсульфоксиду (2 мл), смесь перемешивают при 60°С в течение 30 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляют гидрохлорид 4-амино-3-хлорфенола (343 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Далее к реакционному раствору добавляют раствор 4-хлор-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-хинолина (254 мг) в диметилсульфоксиде (2 мл). Смесь перемешивают при 110°С в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду, после чего экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (7/3), получая 332 мг смеси, содержащей в качестве основного продукта 2-хлор-4-{[(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-хинолил]-окси}анилин. Порцию смеси массой 83 мг растворяют в хлороформе (5 мл), и к раствору добавляют 2,4-дифторфенилизоцианат (32 мкл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (2/1), получая 50 мг указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,75-3,77 (м, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,27-4,29 (м, 2Н), 6,55 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 7,04-7/09 (м, 1Н), 7,25-7,36 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 8,09-8,15 (м, 1Н), 8,24 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,49 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 9,31 (с, 1Н).
Пример 55: N-(2-Хлор-4-{[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-(2-метоксифенил)мочевина
Гидрид натрия (60 масс.%, 153 мг) добавляют к диметилсульфоксиду (2 мл), и смесь перемешивают при 60°С в течение 30 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляют гидрохлорид 4-амино-3-хлорфенола (343 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Далее к реакционному раствору добавляют раствор 4-хлор-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хинолина (254 мг) в диметилсульфоксиде (2 мл), и смесь перемешивают при 110°С в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду, после чего экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (7/3), получая 332 мг смеси, содержащей в качестве основного продукта 2-хлор-4-{[(6-метокси-7-(2-метокси-этокси)-4-хинолил]окси}анилин. Порцию смеси массой 83 мг растворяют в хлороформе (5 мл), и к раствору добавляют 2-метоксифенилизоцианат (35 мкл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (2/1), получая 31 мг указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,75-3,77 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 4,27-4,29 (м, 2Н), 6,55 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,89-7,05 (м, 3Н), 7,24-7,27 (м, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,48 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 8,08-8,11 (м, 1Н), 8,18-8,22 (м, 1Н), 8,49 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 8,99-9,03 (м, 2Н).
Пример 56: N-(2,4-Дифторфенил)-N’-(4-{[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-хинолил]окси}-2,3-диметилфенил)-мочевина
N-(4-{[7-(Бензилокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2,3-диметилфенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевину (213 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл) и триэтиламине (1 мл), и к раствору добавляют гидроксид палладия (40 мг). Смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор фильтруют через Celite и затем промывают смесью хлороформом/метанол. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Порцию остатка (184 мг) массой 90 мг растворяют в N,N-диметилформамиде (1,5 мл), и к раствору добавляют карбонат калия (32 мг), иодид тетра-н-бутиламмония (7 мг) и 2-бромэтилметиловый эфир (32 мг). Смесь перемешивают при 70°С в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (2/1), получая 110 мг указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d 6, 400 МГц): 1,97 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 3,31 (с, 3Н), 3,70 (т, J=4,4 Гц, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 4,21 (т, J=4,4 Гц, 2Н), 6,18 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,95-6,98 (м, 2Н), 7,22-7,31 (м, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,03-8,10 (м, 1Н), 8,36 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н).
Пример 57: N-(4-{[6-Метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-хинолил]окси}-2,3-диметилфенил)-N’-(2-метоксифенил)-мочевина
N-(4-{[7-(Бензилокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2,3-диметилфенил)-N’-(2-метоксифенил)мочевину (161 мг) растворяют в N, N-диметилформамиде (4 мл) и триэтиламине (1 мл), и к раствору добавляют гидроксид палладия (32 мг). Смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор фильтруют через Celite и промывают смесью хлороформом/метанол. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Порцию остатка (223 мг) массой 110 мг растворяют в N,N-диметилформамиде (1,5 мл), и к раствору добавляют карбонат калия (23 мг), иодид тетра-н-бутиламмония (5 мг) и 2-бромэтилметиловый эфир (23 мг). Смесь перемешивают при 70°С в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (2/1), получая 89 мг указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 2,00 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 3,70 (т, J=4,2 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 4,22 (т, J=4,2 Гц, 2Н), 6,19 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,81-6,88 (м, 2Н), 6,94-6,97 (м, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,58 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,07 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,36 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н).
Пример 58: N-(2,4-Дифторфенил)-N’-(4-{[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси-4-хинолил]окси}-2,5-диметилфенил)мочевина
N-(4-{[7-(Бензилокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2,5-диметилфенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевину (366 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (6 мл), и к раствору добавляют гидроксид палладия (366 мг). Смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе, и метанол и раствор фильтруют через Celite. Далее растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток (213 мг), карбонат калия (109 мг), иодид тетра-н-бутиламммония (12 мг) и 2-бромэтилметиловый эфир (40 мкл) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), и раствор перемешивают при 70°С в течение ночи. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (10/1), получая 124 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 2,17 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 3,49 (с, 3Н), 3,90 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 4,34 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 6,30 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 6,81-6,95 (м, 3Н), 7,00 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 8,05-8,14 (м, 1Н), 8,46 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 524 (M++1).
Пример 59: N-(4-{[6-Метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-хинолил]окси}-2,5-диметилфенил)-N’-(2-метоксифенил)-мочевина
N-(4-{[7-(Бензилокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2,5-диметилфенил)-N’-(2-метоксифенил)мочевину (363 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (6 мл) и к раствору добавляют гидроксид палладия (363 мг). Смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении, и остаток растворяют в хлороформе и метаноле. Раствор фильтруют через Celite. Затем растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток (191 мг), карбонат калия (110 мг), иодид тетра-н-бутиламмония (12 мг) и 2-бромэтилметиловый эфир (80 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), и раствор перемешивают при 70°С в течение ночи. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (10/1), получая 128 мг (выход 76%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 2,17 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 3,49 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,90 (т, J=4,8 Гц, 15 2Н), 4,04 (с, 3Н), 4,35 (т, J=4,9 Гц, 2Н), 6,30 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,86-6,90 (м, 1Н), 6,96-7,06 (м, 3Н), 7,17 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,12-8,17 (м, 1Н), 8,45 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 518 (M++1).
Пример 60: N-(4-{[7-(Бензилокси)-6-метокси-4-хинолил]-окси}-2,3-диметилфенил)-N’-(2-метоксифенил)-мочевина
4-{[7-(Бензилокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2,3-диметиланилин (260 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл) и затем к раствору добавляют 2-метоксифенилизоцианат (116 мг). Смесь оставляют реагировать при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (2/1), получая 169 мг (выход 47%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 1,99 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 5,25 (с, 2Н), 6,18 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 6,81-6,87 (м, 2Н), 6,95 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 7,29-7,59 (м, 7Н), 8,07 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 8,35 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н).
Пример 61: N-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)-окси]фенил}-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-анилин (214 мг) растворяют в хлороформе (5 мл) и затем к раствору добавляют 2,4-дифторфенилизоцианат (180 мкл). Смесь оставляют реагировать при 70°С в течение 4 ч, и к реакционному раствору добавляют большое количество эфира. Полученный осадок собирают путем фильтрации с отсасыванием, получая 146 мг (выход 46%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,98 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 7,03-7,10 (м, 1H), 7,28-7,37 (м, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,56 (с, 2Н), 8,08-8,21 (м, 2Н), 8,57 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 487, 489 (M++1).
Пример 62: N-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)-окси]фенил}-N’-пропилмочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-анилин (5,13 г) растворяют в хлороформе (100 мл) и триэтиламине (50 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (4,59 г) в хлороформе (3 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют н-пропиламин (2,74 г), и смесь перемешивают в течение еще 2 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформом/метанол (50/1), получая 4,14 г (выход 64%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 0,91 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,41-1,53 (м, 2Н), 3,05-3,12 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,99 (т, J=5,4 Гц, 1Н), 7,22 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,46 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 8,04 (с, 1H), 8,20 (д, J=9,3 Гц, 5 1Н), 8,55 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 417 (M++1).
Пример 63: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-этилмочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл) и триэтиламине (0,2 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (50 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют гидрохлорид этиламина (69 мг), и смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. Метанол добавляют к реакционному раствору, и раствор очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 10 мг (выход 16%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 1,07 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 3,11-3,14 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,10 (т, J=5,4 Гц, 1H), 7,14 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,37 (с, 1H), 7,46 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,55 (с, 1H), 8,49 (шир, 1H), 8,53 (с, 1H).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 369 (M++1).
Пример 64: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл) и триэтиламине (0,2 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (50 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30
мин. Далее к реакционному раствору добавляют пропиламин (21 мкл), и смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и раствор очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 30 мг (выход 47%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 0,89 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,41-1,50 (м, 2Н), 3,04-3,08 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,15 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,46 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 8,48 (шир, 1Н), 8,53 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 383 (М++1).
Пример 65: N-бутил-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)-окси]фенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл) и триэтиламине (0,2 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (50 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют бутиламин (22 мкл), и смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 29 мг (выход 43%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 0,91 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,28-1,47 (м, 4Н), 3,07-3,12 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,12 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,46 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 8,47 (шир, 1Н), 8,53 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 397 (М++1).
Пример 66: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-пентилмочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл) и триэтиламине (0,2 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (50 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют амиламин (26 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 21 мг (выход 30%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 0,89 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,27-1,47 (м, 4Н), 1,41-1,48 (м, 2Н), 3,06-5 3,11 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,13 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,46 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 8,47 (шир, 1Н), 8,53 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z); 411 (М++1).
Пример 67: N-(втор-Бутил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]фенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]анилин (50 мг) растворяют
в хлороформе (3 мл) и триэтиламине (0,2 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (50 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют втор-бутиламин (23 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 33 мг (выход 49%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,08 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,40-1,47 (м, 2Н), 3,58-3,64 (м, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 5,98 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,46 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 397 (М+ +1).
Пример 68: N-Аллил-N’-{4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)-окси]фенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл) и триэтиламине (0,2 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (50 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют аллиламин гидрохлорид (31 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 21 мг (выход 33%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,73-3,76 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 5,07-5,21 (м, 2Н), 5,84-5,92 (м, 1Н), 6,28 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,47 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 381 (M++1).
Пример 69: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)-окси]-фенил}-N’-(2-пропинил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл) и триэтиламине (0,2 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (50 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют гидрохлорид пропаргиламина (31 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 26 мг (выход 41%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d 6, 400 МГц): 3,11-3,12 (м, 1Н), 3,89-3,90 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,49 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 379 (M++1).
Пример 70: N-(2,4-Дифторбензил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]фенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл) и триэтиламине (0,2 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (50 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 2,4-дифторбензиламин (22 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 32 мг (выход 41%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,97 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 4,32-4,33 (м, 2Н), 6,66 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 7,06-7,10 (м, 1Н), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,19-7,24 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,40-7,44 (м, 1Н), 7,48 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 467 (M++1).
Пример 71: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-(2-пиридилметил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл) и триэтиламине (0,2 мл) и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (50 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 2,4-дифторбензиламин (31 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 31 мг (выход 43%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,42 (с, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 7,16-7,19 (м, 2Н), 7,22-7,27 (м, 3Н), 7,38 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,67 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,88-7,92 (м, 1Н), 8,46-8,48 (м, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 12,19 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (FD-MS, m/z): 431 (М+).
Пример 72: N-(2,4-Дифторфенил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]фенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл), и затем к раствору добавляют 2,4-дифторфенилизоцианат (24 мкл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Осажденные кристаллы собирают путем фильтрации и промывают, получая 55 мг (выход 72%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,98 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 7,04-7,08 (м, 2Н), 7,24 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,29-7,35 (м, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,54 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 8,06-8,14 (м, 1Н), 8,51-8,54 (м, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 9,11-9,12 (м, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 453 (M++1).
Пример 73: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-(4-фторфенил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл), и затем к раствору добавляют п-фторфенилизоцианат (23 мкл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 26 мг (выход 36%) указанного в заголовке соединения.
1 H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,98 (с, 3Н), 3,99 (с, 20 ЗН), 7,11-7,15 (м, 2Н), 7,22 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,38 (с, IE), 7,46-7,50 (м, 2Н), 7,54 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 435 (M+ +1).
Пример 74: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-(2-метилфенил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл), и затем к раствору добавляют о-толуилизоцианат (25 мкл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 30 мг (выход 41%) указанного в заголовке соединения.
1 H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 2,26 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,93-6,98 (м, 1Н), 7,13-7,19 (м, 2Н), 7,22 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,54-7,56 (м, 3Н), 7,83-7,86 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 9,10-9,11 (м, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 431 (M++1).
Пример 75: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-(2-метоксифенил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл), и затем к раствору добавляют 2-метоксифенилизоцианат (27 мкл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 34 мг (выход 45%) указанного в заголовке соединения.
1 H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,89 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,89-7,05 (м, 3Н), 7,22 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,54 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 8,13-8,15 (м, 1Н), 8,23-8,24 (м, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 9,40-9,41 (м, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 447 (M++1).
Пример 76: N-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)-окси]фенил}-N’-этилмочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-анилин (200 мг) растворяют в хлороформе (5 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (179 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют гидрохлорид этиламина (246 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 159 мг (выход 65%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 1,08 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 3,11-3,16 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,96 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 7,23 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,47 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,20 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 403 (M++1).
Пример 77: N-бутил-N’-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]фенил}мочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (5 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (45 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют бутиламин (22 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 30 мин. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 30 мг (выход 46%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 0,91 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,31-1,46 (м, 4Н), 3,09-3,14 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,96 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 7,23 (дд, J =2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,47 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,20 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 431 (M++1).
Пример 78: N-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)-окси]фенил}-N’-пентилмочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (5 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (45 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют амиламин (26 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 30 мин. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 33 мг (выход 49%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 0,90 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,24-1,34 (м, 4Н), 1,43-1,48 (м, 2Н), 3,08-3,14 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,97 (т, J=5,1 Гц, 1Н), 7,23 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,47 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,20 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 445 (M++1).
Пример 79: N-(втор-Бутил)-N’-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]фенил}мочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (5 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (45 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют втор-бутиламин (23 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 30 мин. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 34 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 0,89 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,09 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,43-1,46 (м, 2Н), 3,58-3,66 (м, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,88 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,22 (дд, J=2,4 Гц, 9,3 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,47 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 8,23 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,55-8,56 (м, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 431 (M++1).
Пример 80: N-Аллил-N’-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]фенил}мочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (5 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (45 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют гидрохлорид аллиламина (21 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 30 мин. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 45 мг (выход 72%) указанного в заголовке соединения.
1 H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,76-3,79 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 5,10-5,24 (м, 2Н), 5,85-5,94 (м, 1Н), 7,11 (т, J=5,4 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,49 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,19 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 415 (M+ +1).
Пример 81: N-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)-окси]фенил}-N’-(2-пропинил)мочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (5 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (45 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют гидрохлорид пропаргиламина (21 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 30 мин. Осажденные кристаллы собирают путем фильтрации и промывают, получая 38 мг (выход 61%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,16-3,17 (м, 1Н), 3,93-3,95 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 7,25 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,30 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,50 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 8,16 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 413 (M++1).
Пример 82: N-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)-окси]фенил}-N’-(2,4-дифторбензил)мочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (5 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (45 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 2,4-дифторбензиламин (22 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 30 мин. Осажденные кристаллы собирают путем фильтрации и промывают, получая 48 мг (выход 64%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,97 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 4,33-4,36 (м, 2Н), 7,08-7,12 (м, 1Н), 7,22-7,28 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,42-7,46 (м, 1Н), 7,49 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 8,18-8,20 (м, 2Н), 8,56 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 501 (М++1).
Пример 83: N-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)-окси]фенил}-N’-(2-пиридилметил)мочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (5 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (45 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 2-(метиламино)пиридин (19 мкл), и смесь перемешивают при 60°С в течение еще одного часа. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 26 мг (выход 37%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 3,51 (с, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 4,07 (с, 3Н), 7,03-7,10 (м, 2Н), 7,19 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,36 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,76-7,81 (м, 1Н), 8,38-8,43 (м, 1Н), 8,56 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1H), 13,53 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 466 (М++1).
Пример 85: N-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)-окси]фенил}-N’-(4-фтopфeнил)мочевина
2-Хлор-4-1(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (5 мл), и затем к раствору добавляют п-фторфенилизоцианат (21 мкл). Смесь перемешивают при 60°С в течение одного часа. Осажденные кристаллы собирают путем фильтрации и промывают, получая 57 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,98 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 7,13-7,17 (м, 2Н), 7,30 (дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,48-7,51 (м, 2Н), 7,55-7,56 (м, 2Н), 8,21 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,57 (с, 1H).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 469 (M+ +1).
Пример 86: N-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)-окси]фенил}-N’- (2-метоксифенил)мочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (5 мл), и затем к раствору добавляют 2-метоксифенилизоцианат (24 мкл). Смесь перемешивают при 60°С в течение одного часа. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 39 мг (выход 54%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,90 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,89-7,05 (м, 3Н), 7,29 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,54 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 8,09-8,16 (м, 2Н), 8,58 (с, 1Н), 8,96-9,02 (м, 2Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 418 (M++1).
Пример 87: N-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)-окси]фенил}-N’-(5-хлор-2-пиридил)мочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (5 мл) и триэтиламине (1 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (45 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 2-амино-5-хлорпиридин (23 мг), и смесь перемешивают при 60°С в течение еще одного часа. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 39 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,98 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 7,33 (дд, J=2,7 Гц, 9,3 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,43-7,48 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,60 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 8,35 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,40 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 10,17 (с, 1H).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 486 (M+ +1).
Пример 88: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-фторфенил}-N’-пропилмочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-фтор-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл), и триэтиламине (0,3 мл) и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (47 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют пропиламин (20 мкл), и смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 9 мг (выход 14%) указанного в заголовке соединения.
1 H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 0,90 (т, J=7, 6 Гц, 3Н), 1,43-1,49 (м, 2Н), 3,05-3,10 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,61 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,05-7,07 (м, 1Н), 7,27-7,31 (м, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 8,14-8,19 (м, 1H), 8,28-8,29 (м, 1Н), 8,55 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 401 (М++1).
Пример 89: N-бутил-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)-окси]-2-фторфенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-фтор-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл) и триэтиламине (0,3 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (47 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее добавляют бутиламин (24 мкл), и смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 25 мг (выход 38%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 0,91 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,30-1,47 (м, 4Н), 3,09-3,13 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,58 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 7,04-7,07 (м, 1Н), 7,28-7,31 (м, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 8,14-8,19 (м, 1Н), 8,26-8,28 (м, 1Н), 8,55 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z); 415 (М++1).
Пример 90: N-(втор-Бутил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-фторфенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-фтор-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл) и триэтиламине (0,3 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (47 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют втор-бутиламин (25 мкл), и смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 12 мг (выход 18%) указанного в заголовке соединения.
1 H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 0,89 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,08 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,39-1,48 (м, 2Н), 3,58-3,64 (м, 1H), 3,97 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,51 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,04-7,08 (м, 1H), 7,30 (дд, J=2,4 Гц, 11,7 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 8,16-8,22 (м, 2Н), 8,56 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 415 (M++1).
Пример 91: N-Аллил-N’-(4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)-окси]-2-фторфенил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-фтор-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл) и триэтиламине (0,3 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (47 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют гидрохлорид аллиламина (30 мг), и смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 18 мг (выход 28%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,75-3,79 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 5,08-5,22 (м, 2Н), 5,84-5,94 (м, 1Н), 6,72 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 7,06-7,08 (м, 1Н), 7,30-7,33 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 8,13-8,18 (м, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 399 (М++1).
Пример 92: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-фторфенил}-N’-(2-пропинил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-фтор-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл) и триэтиламине (0,3 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (47 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют гидрохлорид пропаргиламина (29 мг), и смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают хлороформом, получая 21 мг (выход 33%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,15 (т, J=2,4 Гц, 1H), 3,91-3,94 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 7,07-7,11 (м, 1Н), 7,33 (дд, J=2,4 Гц, 11,7 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 8,09-8,15 (м, 1Н), 8,47-8,48 (м, 1Н), 8,56 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z); 397 (M++1).
Пример 93: N-(2,4-Дифторбензил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-фторфенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-фтор-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл) и триэтиламине (0,3 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (47 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 2,4-дифторбензиламин (28 мкл), и смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. Осажденные кристаллы собирают путем фильтрации и промывают, получая 20 мг (выход 26%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,97 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 4,34 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 7,07-7,11 (м, 3Н), 7,21-7,27 (м, 1Н), 7,30-7,33 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,41-7,47 (м, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 8,12-8,16 (м, 1Н), 8,46-8,47 (м, 1Н), 8,55 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (FD-MS, m/z): 484 (М+).
Пример 94: N-(2,4-Дифторфенил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-фторфенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-фтор-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл), и затем к раствору добавляют 2,4-дифторфенилизоцианат (29 мкл). Смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Осажденные кристаллы собирают путем фильтрации и промывают, получая 50 мг (выход 67%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,98 (с, 3Н), 3,99 (с, 10 3Н), 7,04-7,08 (м, 1Н), 7,13-7,15 (м, 1Н), 7,29-7,40 (м, ЗН), 7,55 (с, 1H), 8,10-8,23 (м, 2Н), 8,57 (с, 1Н), 8,97-9,04 (м, 2Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 471 (M++1).
Пример 95: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-фторфенил}-N’-(2-метилфенил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-фтор-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл), и затем к раствору добавляют о-толуилизоцианат (30 мкл). Смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 17 мг (выход 24%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц); 2,27 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,95-6,98 (м, 1Н), 7,12-7,20 (м, 3Н), 7,36-7,39 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,86 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,21-8,26 (м, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 9,00-9,02 (м, 1H).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 449 (M++1).
Пример 96: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-фторфенил}-N’-(2-метоксифенил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-фтор-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл), и затем к раствору добавляют 2-метоксифенилизоцианат (32 мкл). Смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 22 мг (выход 30%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,89 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,88-7,04 (м, 3Н), 7,11-7,14 (м, 1H), 7,35-7,39 (м, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 8,12-8,15 (м, 1H), 8,19-8,25 (м, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,75-8,78 (м, 1Н), 9,26-9,29 (м, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 465 (M++1).
Пример 97: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-3-метилфенил}-N’-пропилмочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-3-метил-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл) и триэтиламине (0,2 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (48 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют пропиламин (20 мкл), и смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 30 мг (выход 47%) указанного в заголовке соединения.
1 H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 0,89 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,41-1,50 (м, 2Н), 2,03 (с, 3Н), 3,03-3,08 (м, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,13 (т, J=5,4 Гц, 25 1Н), 7,04 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,28 (дд, J=2,4 Гц, 8,5 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 397 (М++1).
Пример 98: N-бутил-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)-окси]-3-метилфенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-3-метил-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл) и триэтиламине (0,2 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (48 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют бутиламин (24 мкл), и смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 31 мг (выход 47%) указанного в заголовке соединения.
1 H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 0,91 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,29-1,46 (м, 4Н), 2,03 (с, 3Н), 3,07-3,12 (м, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,11 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,27 (дд, J=2,3 Гц, 8,5 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 411 (M++1).
Пример 99: N-(2,4-Дифторфенил)-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-3-метилфенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-3-метил-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл), и затем к раствору добавляют 2,4-дифторфенилизоцианат (23 мкл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Осажденные кристаллы собирают путем фильтрации и промывают, получая 59 мг (выход 79%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d 6, 400 МГц): 2,07 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 7,03-7,08 (м, 1Н), 7,14 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,29-7,37 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,43 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,07-8,14 (м, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 9,03-9,05 (м, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 467 (M++1).
Пример 100: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-3-метилфенил)-N’-(4-фторфенил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-3-метил-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл), и затем к раствору добавляют п-фторфенилизоцианат (22 мкл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Осажденные кристаллы собирают путем фильтрации и промывают, получая 42 мг (выход 58%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 2,07 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 7,10-7,14 (м, 3Н), 7,35 (дд, J=2,4 Гц, 8,5 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,43 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,46-7,49 (м, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 449 (М++1).
Пример 101: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-3-метилфенил}-N’-(2-метоксифенил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-3-метил-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл), и затем к раствору добавляют 2-метоксифенилизоцианат (26 мкл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 41 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 2,07 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,88-6,97 (м, 2Н), 7,01-7,03 (м, 1Н), 7,12 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,35 (дд, J=2,4 Гц, 8,5 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,44 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,13-8,15 (м, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 461 (M++1).
Пример 102: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-метилфенил}-N’-пропилмочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-метил-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл) и триэтиламине (0,2 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (48 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют пропиламин (20 мкл), и смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 30 мг (выход 47%) указанного в заголовке соединения.
1 H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 0,90 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,42-1,51 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 3,04-3,09 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,53 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 7,02 (дд, J=2,7 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 7,08 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,54 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,85 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,53 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 397 (M++1).
Пример 103: N-бутил-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)-окси]-2-метилфенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-метил-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл) и триэтиламине (0,2 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (48 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют бутиламин (24 мкл), и смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 37 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения.
1 H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 0,92 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,31-1,48 (м, 4Н), 2,21 (с, 3Н), 3,08-3,13 (м, 20 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,50 (т, J=5,4 Гц, 1Н), 7,02 (дд, J=2,7 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 7,08 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,86 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,53 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ES1-MS, m/z): 411 (M++1).
Пример 104: N-(2,4-Дифторфенил)-N’-(4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-метилфенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-метил-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл), и затем к раствору добавляют 2,4-дифторфенилизоцианат (23 мкл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Осажденные кристаллы собирают путем фильтрации и промывают, получая указанное в заголовке соединение с количественным выходом.
1H ЯМР (DMSO-d 6, 400 МГц): 2,29 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 7,03-7,11 (м, 2Н), 7,16 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,29-7,35 (м, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,87-7,90 (м, 1H), 8,13-8,19 (м, 1H), 8,36-8,39 (м, 1Н), 8,55 (с, 1H), 8,92-8,95 (м, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 467 (M++1).
Пример 105: N-(4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-метилфенил}-N’-(4-фторфенил)мочевина
4-1(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-метил-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл), и затем к раствору добавляют п-фторфенилизоцианат (22 мкл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Осажденные кристаллы собирают путем фильтрации и промывают, получая указанное в заголовке соединение с количественным выходом.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 2,28 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 7,08-7,15 (м, 4Н), 7,38 (с, 1H), 7,47-7,50 (м, 2Н), 7,55 (с, 1H), 7,84-7,88 (м, 1H), 7,98 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 9,03-9,05 (м, 1H).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 449 (M++1).
Пример 106; N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-метилфенил}-N’-(2-метоксифенил)мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-метил-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (3 мл), и затем к раствору добавляют 2-метоксифенилизоцианат (26 мкл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Осажденные кристаллы собирают путем фильтрации и промывают, получая 70 мг (выход 95%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d 6, 400 МГц): 2,29 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,87-6,97 (м, 2Н), 7,02-7,04 (м, 1Н), 7,08 (дд, J=2,9 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,84 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,13-8,15 (м, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,61-8,62 (м, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 461 (М++1).
Пример 107: N-{4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-нитрофенил}-N’-пропилмочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-нитро-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (10 мл) и триэтиламине (0,2 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (43 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют пропиламин (18 мкл), и смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 24 мг (выход 38%) указанного в заголовке соединения.
1 H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 0,91 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,45-1,51 (м, 2Н), 3,06-3,09 (м, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 7,40 (с, 1Н), 7,52 (шир, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,67-7,70 (м, 1Н), 8,04-8,06 (м, 1Н), 8,38-8,41 (м, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 428 (M++1).
Пример 108: N-бутил-N’-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)-окси]-2-нитрофенил}мочевина
4-[(6,7-Диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-нитро-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (10 мл) и триэтиламине (0,2 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (43 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют бутиламин (22 мкл), и смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 15 мг (выход 23%) указанного в заголовке соединения.
1 H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 0,91 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,30-1,49 (м, 4Н), 3,10-3,15 (м, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 7,40 (с, 1Н), 7,51 (шир, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,68 (дд, J=2,9 Гц, 9,3 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 8,40 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 442 (M+ +1).
Пример 109: N-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)-окси]фенил}-N-метоксиметил-N’-пропилмочевина
N-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-пропилмочевину (100 мг) растворяют в безводном тетрагидрофуране (30 мл), и к раствору добавляют гидрид натрия (60 масс.%, 88 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Далее к реакционному раствору добавляют хлорметилметиловый эфир (67 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 30 мин. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении, и к остатку добавляют воду. Смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 18 мг (выход 18%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 0,89 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,46-1,55 (м, 2Н), 3,20 (шир, 2Н), 3,48 (с, 3Н), 4,07 (с, 3Н), 4,08 (с, 3Н), 4,54 (шир, 2Н), 7,29 (дд, J=2,7 Гц, 8,5 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,47 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,50 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 461 (М++1).
Пример 110: N-Ацетил-N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина
N-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-пропилмочевину (100 мг) растворяют в безводном тетрагидрофуран (30 мл), и к раствору добавляют гидрид натрия (60 масс.%, 88 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Далее к реакционному раствору добавляют ацетилхлорид (63 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении, и к остатку добавляют воду. Смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформом/ацетон, получая 27 мг (выход 26%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d 6, 400 МГц): 0,98 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,59-1,68 (м, 2Н), 2,04 (с, 3Н), 3,27-3,36 (м, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 4,08 (с, ЗН), 7,31-7,33 (м, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,41 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,50-7,51 (м, 2Н), 8,63 (с, 1Н), 9,08 (шир, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 459 (M++1).
Пример 111: N’-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)-окси]фенил}-N-метил-N-пропилмочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-анилин (56 мг) растворяют в хлороформе (4 мл) и триэтиламине (0,3 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (50 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют N-метилпропиламин (26 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще одного часа. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол. Растворитель удаляют путем перегонки, и полученные кристаллы промывают гексаном, получая 42 мг (выход 58%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 0,99 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,64-1,74 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 3,34 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 4,08 (с, 3Н), 7,00 (с, 1Н), 7,17 (дд, J=2,7 Гц, 9,3 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 8,41 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 431 (M+ +1).
Пример 112: N’-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)-окси]фенил}-N-этил-N-пропилмочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-анилин (80 мг) растворяют в хлороформе (3 мл) и триэтиламине (0,3 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (72 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Далее к реакционному раствору добавляют N-этилпропиламин (44 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 30 мин. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол. Растворитель удаляют путем перегонки. Полученные кристаллы промывают гексаном, получая 40 мг (выход 37%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 1,00 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,28 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,69-1,74 (м, 2Н), 3,32 10 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 3,43 (kb, J=7,1 Гц, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 4,07 (с, 3Н), 7,02 (с, 1Н), 7,17 (дд, J=2,9 Гц, 9,2 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 8,42 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 445 (M++1).
Пример 113: N’-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)-окси]фенил}-N,N-дипропилмочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-анилин (100 мг) растворяют в хлороформе (3 мл) и триэтиламине (0,3 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (90 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Далее к реакционному раствору добавляют дипропиламин (62 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 30 мин. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол. Растворитель удаляют путем перегонки и полученные кристаллы промывают гексаном, получая 48 мг (выход 35%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 0,99 (т, J=7,3 Гц, 6Н), 1,66-1,76 (м, 4Н), 3,32 (т, J=7,8 Гц, 4Н), 4,07 (с, 3Н), 4,07 (с, 3Н), 7,03 (с, 1Н), 7,16 (дд, J=2,7 Гц, 9,3 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 8,43 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 459 (М++1).
Пример 114: N-бутил-N’-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N-метилмочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-анилин (80 мг) растворяют в хлороформе (3 мл) триэтиламине (0,3 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (72 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Далее к реакционному раствору добавляют N-метилбутиламин (43 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 30 мин. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол. Растворитель удаляют путем перегонки, и полученные кристаллы промывают гексаном, получая 26 мг (выход 24%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 0,99 (т, J=7,3 Гц, 15 3Н), 1,38-1,43 (м, 2Н), 1,62-1,66 (м, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,40 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 4,07 (с, 3Н), 7,00 (с, 1Н), 7,17 (дд, J=2,7 Гц, 9,3 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 8,41 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 445 (M++1).
Пример 115: N’-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)-окси]фенил}-N-(4-хлорфенил)-N-метилмочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-анилин (80 мг) растворяют в хлороформе (3 мл) и триэтиламине (0,3 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (72 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Далее к реакционному раствору добавляют 4-хлор-N-метиланилин (35 мкл), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение еще 30 мин. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, и растворитель удаляют путем перегонки. Полученные кристаллы промывают эфиром, получая 83 мг (выход 69%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 3,36 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 4,07 (с, 3Н), 6,89 (с, 1Н), 7,17 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,33-7,35 (м, 3Н), 7,48-7,50 (м, 3Н), 8,41 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 499 (M++1).
Пример 116: N’-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)-окси]фенил}-N,N-диэтилмочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (2 мл) и триэтиламине (0,5 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена 10 (48 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к реакционному раствору добавляют диэтиламин (0,5 мл), и смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. Метанол добавляют к реакционному раствору, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 37 мг (выход 93%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 1,30 (т, J=7,1 Гц, 6Н), 3,44 (кв, J=7,1 Гц, 4Н), 4,12 (с, 3Н), 4,20 (с, 3Н), 7,16 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,31 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,48 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,81 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 431 (M++1).
Пример 117: N-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)-окси]фенил}-N’-метилмочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (2 мл) триэтиламине (0,5 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (48 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее реакционный раствор охлаждают до -78°С, и к охлажденному реакционному раствору добавляют гидрохлорид метиламина (130 мг). Температура смеси спонтанно повышается, и смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 41 мг (выход 70%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 2,68 (д, J=4,4 Гц, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,86-6,88 (га, 1Н), 7,21 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,43 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,17 (д, J=9, 0 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 389 (M++1).
Пример 118: N’-{2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)-окси]фенил}-N,N-диметилмочевина
2-Хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-анилин (50 мг) растворяют в хлороформе (2 мл) и триэтиламине (0,5 мл), и затем к раствору добавляют раствор трифосгена (48 мг) в хлороформе. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее реакционный раствор охлаждают до -78°С, и к охлажденному реакционному раствору добавляют гидрохлорид диметиламина (250 мг). Температура смеси спонтанно повышается, и смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, и смесь очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 33 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3 , 400 МГц): 3,11 (с, 6Н), 4,12 (с, 3Н), 4,20 (с, 3Н), 7,05 (с, 1Н), 7,17 (дд, J=2,4 Гц, 9,3 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,46 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 8,82 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 403 (М+ +1).
Пример 119: N-(2-Хлор-4-{[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина
N-{2-Хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-пропилмочевину (75 мг), карбонат калия (51 мг) и 1,3-дибромпропан (76 мкл) растворяют в N,N-диметилформамиде (4 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 74 мг (выход 78%) N-(4-{[7-(3-бромпропокси)-6-метокси-4-хиназолинил]-окси}-2-хлорфенил)-N’-пропилмочевину в качестве промежуточного соединения.
Промежуточное соединение (74 мг), карбонат калия (51 мг) и морфолин (130 мкл) растворяют в N,N-диметилформамиде (4 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 49 мг (выход 63%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,89 (т, J=7,44 Гц, 3Н), 1,41-1,50 (м, 2Н), 1,97 (т, J=6,83 Гц, 1Н), 2,33-2,49 (м, 4Н), 3,04-3,09 (м, 2Н), 3,32-3,38 (м, 4Н), 3,52-3,68 (м, 3Н), 4,03 (с, 3Н), 4,23-4,29 (м, 1Н), 4,32 (т, J=5,89 Гц, 1Н), 6,98 (т, J=5,49 Гц, 1Н), 7,21 (дд, J=2,68, 9,03 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,46 (д, J=2,68 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=7,81 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,18 (д, J=9,27 Гц, 1H), 8,54 (д, J=4,39 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 529 (М+).
Пример 120: N-(2-Хлор-4-{[6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина
N-{2-Хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-пропилмочевину (72 мг), карбонат калия (30 мг) и 1,2-дибромэтан (62 мкл) растворяют в N,N-диметилформамиде (4 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 40 мг (выход 45%) N-(4-{[7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-хиназолинил]-окси}-2-хлорфенил)-N’-пропилмочевину в качестве промежуточного соединения.
Промежуточное соединение (45 мг), карбонат калия (30 мг) и морфолин (80 мкл) растворяют в N,N-диметилформамиде (2 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 42 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,89 (т, J=7,32 Гц, 3Н), 1,43-1,49 (м, 2Н), 2,32-2,38 (м, 2Н), 2,66 (шир, 1Н), 2,79 (т, J=5,86 Гц, 1Н), 3,04-3,09 (м, 2Н), 3,29-3,36 (м, 4Н), 3,53 (м, 1Н), 3,57-3,59 (м, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 4,31 (т, J=5,85 Гц, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 7,21-7,23 (м, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,46-7,47 (м, 1Н), 7,55 (д, J=12,69 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,19 (д, J=9,27 Гц, 1Н), 8,55 (д, J=5,37 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 517 (M++1).
Пример 121: N-(2-Хлор-4-{[7-(3-гидроксипропокси)-6-метокси-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина
N-{2-Хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-пропилмочевину (55 мг), карбонат калия (20 мг) и 3-бром-1-пропанол (62 мкл) растворяют в N,N-диметилформамиде (4 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 25 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения.
1 H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 0,91 (т, J=7,44 Гц, 3Н), 1,24 (шир, 1Н), 1,43-1,52 (м, 2Н), 1,97 (т, J=6,22 Гц, 2Н), 3,06-3,11 (м, 2Н), 3,56-3,71 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 4,27 (м, 2Н), 6,99 (т, J=5,62 Гц, 1Н), 7,23 (дд, J=2,68, 9,03 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=9,03 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=2,68 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,20 (д, J=9,03 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 461 (M++1).
Пример 122: N-(2-Хлор-4-{[7-(2-гидроксиэтокси)-6-метокси-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина
N-{2-Хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-пропилмочевину (50 мг), карбонат калия (30 мг) и этиленбромгидрин (44 мкл) растворяют в N,N-диметилформамиде (4 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 12 мг (выход 22%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3 , 400 МГц): 0,91 (т, J=7,44 Гц, 3Н), 1,42-1,49 (м, 2Н), 3,06-3,11 (м, 2Н), 3,80-3,83 (м, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 4,22 (т, J=4,64 Гц, 2Н), 4,98 (т, J 35=5,37 Гц, 1Н), 6,99 (т, J=5,37 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J=2,69 Гц, 9,03 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,48 (д, J=2,68 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,19 (д, J=9,27 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 447 (M ++1).
Пример 123: N-(2-Хлор-4-{[6-метокси-7-(4-пиридилметокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина
Исходное соединение (N-{2-хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина, 80 мг), карбонат калия (138 мг) и гидрохлорид 4-хлорметилпиридина (41 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при 80°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду, после чего экстрагируют смесью смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, получая 65 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,96 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,53-1,64 (м, 2Н), 3,25 (дд, J=7,3 Гц, 12,9 Гц, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 5,32 (с, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 7,14 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,29 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 8,24 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,63 (д, J=6,1 Гц, 2Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 494 (М++1).
Пример 124: N-[2-Хлор-4-({6-метокси-7-[(5-морфолинопентил)-окси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина
N-{2-Хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-пропилмочевину (70 мг), карбонат калия (30 мг) и пентаметиленбромид (80 мкл) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 43 мг (выход 46%) N-[4-({7-(5-бромпентил)окси}-6-метокси-4-хиназолинил)окси]-2-хлорфенил]-N’-пропилмочевины в качестве промежуточного соединения. Промежуточное соединение (43 мг), карбонат калия (30 мг) и морфолин (70 мкл) растворяют в N,N-диметилформамиде (4 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 30 мг (выход 68%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 1,71 (т, J=7,32 Гц, 3Н), 2,28 (т, J=7,20 Гц, 2Н), 2,63 (м, 2Н), 3,08-3,14 (м, 5Н), 3,29-3,30 (м, 5Н), 3,47 (шир, 1Н), 3,73 (м, 1Н), 3,86-3,90 (м, 2Н), 4,36 (т, J=4,65 Гц, 3Н), 4,46 (т, J=4,76 Гц, 1H), 4,77 (с, 1H), 4,99 (т, J=6,34 Гц, 2Н), 7,80 (м, 1Н), 8,02 (дд, J=2,68 Гц, 9,27 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,27 (д, J=2,68 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 9,00 (д, J=9,03 Гц, 1H), 9,35 (с, 1H).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 559 (M++1).
Пример 125: N-{2-Хлор-4-[(6-метокси-7-{[5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пентил]окси]-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина
Триазол (0,41 мл), 1-бром-5-хлорпентан (1,0 мл), иодид тетрабутиламмония (10 мг) и 3 М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) растворяют в ацетоне (10 мл), и раствор перемешивают при 50°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии, элюируя хлороформом, получая промежуточное соединение (390 мг).
Исходное соединение (N-{2-хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина, 80 мг), карбонат калия (138 мг), и полученное ранее промежуточное соединение (52 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при 120°С в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, получая 41 мг (выход 38%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3 , 400 МГц): 0,96 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,50-1,65 (м, 4Н), 1,90-2,08 (м, 4Н), 3,24 (дд, J=7,1 Гц, 12,9 Гц, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 4,17 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 4,44 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 4,88-4,94 (м, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 7,14 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,29 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 8,23 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 540 (M++1).
Пример 126: N’-(2-Хлор-4-{[6-метокси-7-(4-пиридилметокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N,N-диэтил-мочевина
Исходное соединение (N’-{2-хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N,N-диэтилмочевина, 83 мг), карбонат калия (138 мг) и гидрохлорид 4-хлорметилпиридина (49 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду, и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, получая 57 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3 , 400 МГц): 1,26 (т, J=7,3 Гц, 6Н), 3,41 (kb, J=7,1 Гц, 4Н), 4,08 (с, 3Н), 5,32 (с, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 7,14 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,29 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 8,37 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,58 (с, 1Н), 8,63 (д, J=5,9 Гц, 2Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 508 (M++1).
Пример 127: N-(2-Хлор-4-{[6-метокси-7-(4-морфолинобутокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина
N-{2-Хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-пропилмочевину (70 мг), карбонат калия (30 мг) и пентаметилен бромид (80 мкл) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 43 мг (выход 46%) N-(4-{[7-(4-бромбутокси)-6-метокси-4-хиназолинил]-окси}-2-хлорфенил)-N’-пропилмочевины в качестве промежуточного соединения.
Промежуточное соединение (43 мг), карбонат калия (30 мг) и морфолин (40 мкл) растворяют в N,N-диметилформамиде (4 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 23 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 0,99 (т, J=7,32 Гц, 3Н), 1,56-1,62 (м, 13Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 3,26-3,28 (м, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 4,24 (м, 2Н), 4,72-4,77 (м, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,19-7,26 (м, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,32-7,34 (м, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 8,25 (д, J=9,03 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 545 (М++1).
Пример 128: N-[2-Хлор-4-({6-метокси-7-[2-(4-метилпиперазин)-этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина
N-{2-Хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-пропилмочевину (60 мг), карбонат калия (30 мг) и 1,2-дибромэтан (70 мкл) растворяют в N,N-диметилформамиде (4 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 46 мг (выход 62%) N-(4-{[7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-хиназолинил]-окси}-2-хлорфенил)-N’-пропилмочевины в качестве промежуточного соединения.
Промежуточное соединение (46 мг), карбонат калия (20 мг) и N-метилпиперазин (50 мкл) растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении, к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 24 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,99 (т, J=7,32 Гц, 3Н), 1,61-1,64 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 3,00-3,16 (м, 4Н), 3,25-3,16 (м, 4Н), 3,25-3,29 (м, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 4,27-4,35 (м, 2Н), 4,78-4,83 (м, 2Н), 5,33 (с, 3Н), 6,69 (с, 1Н), 7,17 (дд, J=2,68 Гц, 9,03 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 8,26 (д, J=9,27 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 530 (M++1).
Пример 129: N-{2-Хлор-4-[(7-{2-[(2-гидроксиэтил)(метил)-амино]этокси}-6-метокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-пропилмочевина
N-{2-Хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-пропилмочевину (65 мг), карбонат калия (30 мг) и 1,2-дибромэтан (30 мкл) растворяют в N,N-диметилформамиде (4 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 36 мг (выход 45%) N-(4-{[7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-хиназолинил]-окси}-2-хлорфенил)-N’-пропилмочевины в качестве промежуточного соединения.
Промежуточное соединение (36 мг), карбонат калия (30 мг) и N-метилэтаноламин (30 мкл) растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 21 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3 , 400 МГц): 0,98 (т, J=7,32 Гц, 3Н), 1,59 (м, 2Н), 1,94 (bs, 1H), 3,23 (м, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 4,07-4,15 (м, 4Н), 4,76 (м, 4Н), 5,35 (с, 3Н), 7,10-7,17 (м, 1H), 7,28 (с, 3Н), 7,40 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 8,37 (д, J=9,03 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 504 (М++1).
Пример 130: N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин)-пропокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина
М-{2-Хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-пропилмочевину (75 мг), карбонат калия (30 мг) и 1,3-дибромпропан (75 мкл) растворяют в N,N-диметилформамиде (4 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 50 мг (выход 52%) N-(4-{[7-(3-бромпропокси)-6-метокси-4-хиназолинил]-окси}-2-хлорфенил)-N’-пропилмочевины в качестве промежуточного соединения.
Промежуточное соединение (30 мг), карбонат калия (20 мг) и N-метилпиперазин (40 мкл) растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 20 мг (выход 63%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,99 (т, J=7,32 Гц, 3Н), 1,58-1,62 (м, 2Н), 2,25-2,50 (м, 3Н), 2,70-2,85 (м, ЗН), 2,92-2,98 (м, 3Н), 3,25 (м, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 4,25 (м, 2Н), 4,83 (м, 3Н), 5,34 (с, 3Н), 6,70 (с, 1Н), 35 7,21 (дд, J=2,68, 9,03 Гц, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 7,31 (с, 1Н), 7,49 (с, 1H), 8,18 (д, J=9,27 Гц, 1H), 8,59 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 544 (M++1).
Пример 131: N’-[2-Хлор-4-({6-метокси-7-[2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N,N-диэтилмочевина
Исходное соединение (N’-{2-хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N,N-диэтилмочевину, 83 мг), карбонат калия (138 мг) и 2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этил 4-метил-1-бензолсульфонат (59 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при 80°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая промежуточное соединение. К раствору промежуточного соединения и триэтиламина (0,027 мл) в хлороформе (1 мл) добавляют трифосген (90 мг) при 0°С, и смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, и затем к охлажденной реакционной смеси добавляют по каплям диэтиламин (0,044 мл). Температуру смеси повышают до комнатной температуры в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, после чего экстрагируют смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, получая 30 мг (выход 29%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 1,26 (т, J=7,1 Гц, 6Н), 3,41 (q, J=7,1 Гц, 4Н), 4,03 (с, 3Н), 4,53 (т, J=4,9 Гц, 2Н), 4,94 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 7,13 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,38 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н).
Пример 132: 3-{[4-(3-Хлор-4-{[(диэтиламино)карбонил]амино}-фенокси)-6-метокси-7-хиназолинил]окси}-пропил-N,N-диэтил-карбамат
Исходное соединение (N’-{2-хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N,N-диэтилмочевина, 83 мг), карбонат калия (138 мг) и 3-бром-1-пропанол (0,027 мл) растворяют в N,N-5 диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при 80°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая промежуточное соединение. К раствору промежуточного соединения и триэтиламина (0,027 мл) в хлороформе (1 мл) при 0°С добавляют трифосген (90 мг), и смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, и затем к охлажденной реакционной смеси добавляют по каплям диэтиламин (0,044 мл). Температуру смеси повышают до комнатной температуры в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, получая 19 мг (выход 17%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 1,04 (т, J=7,1 Гц, 6Н), 1,22 (т, J=7,3 Гц, 6Н), 3,09 (кв, J=7,1 Гц, 4Н), 3,36 (кв, J=7,1 Гц, 4Н), 3,75 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 4,29 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 7,10 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,33 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н).
Пример 133: N-[2-Хлор-4-({6-метокси-7-[3-(4-пиридилтио)-пропокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-М'-пропилмочевина
Исходное соединение (N-(4-{[7-(3-бромпропокси)-6-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлорфенил)-N’-пропилмочевина, 80 мг), карбонат калия (138 мг) и 4-меркаптопиридин (22 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 60 мг (выход 72%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,91 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 2Н), 2,24-2,32 (м, 2Н), 3,11-3,24 (м, 4Н), 3,99 (с, 3Н), 4,25 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,70-4,80 (м, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 7,11 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 15 7,11-7,16 (м, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,25 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,19 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,30-8,34 (м, 2Н), 8,55 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 554 (M+ +1).
Пример 134: N-{2-Хлор-4-[(6-метокси-7-{3-[(1-метил-1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио]пропокси}-4-хиназолинил)-окси]фенил}-N’-пропилмочевина
Исходное соединение (N-(4-{[7-(3-бромпропокси)-6-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлорфенил)-N’-пропилмочевина, 80 мг), карбонат калия (138 мг) и 5-меркапто-1-тетразол (23 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 71 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3 , 400 МГц): 0,91 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,51-1,56 (м, 2Н), 2,39-2,48 (м, 2Н), 3,17-3,23 (м, 2Н), 3,56 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 4,27 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,75-4,82 (м, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 7,10 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 8,19 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 559 (M++1).
Пример 135: N-(2-Хлор-4-{[6-метокси-7-(3-пиперидино-пропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина
N-{2-Хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-пропилмочевину (500 мг), карбонат калия (857 мг) и 1,3-дибромпропан (0,5 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и экстрагируют смесью хлороформ/2-пропанол (4/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 451 мг (выход 71%) N-(4-{[7-(3-бромпропокси)-6-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлорфенил}-N’-пропил-мочевины. N-(4-{[7-(3-Бромпропокси)-6-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлорфенил}-N’-пропилмочевину (70 мг), карбонат калия (54 мг) и пиперидин (39 мкл) растворяют в N, N-диметилформамиде (2 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (20/1), получая 35 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,98 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,46 (шир, 2Н), 1,54-1,66 (м, 8Н), 2,15 (шир, 2Н), 2,44 (шир, 2Н), 2,55 (шир, 2Н), 3,20-3,30 (м, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 4,27 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 4,77 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 7, 17 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 8,24 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н).
Пример 136: N-[2-Хлор-4-({7-метокси-6-[2-(4-метилпиперазин)-этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина
N-{2-Хлор-4-[(6-гидрокси-7-метокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-пропилмочевину (500 мг), карбонат калия (857 мг) и 1,3-дибромпропан (0,5 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и экстрагируют смесью хлороформ/2-пропанол (4/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 451 мг (выход 71%) N-(4-{[6-(2-бромэтокси)-7-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлорфенил}-N’-пропил-мочевины. N-(4-{[6-(2-Бромэтокси)-7-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлорфенил}-N’-пропилмочевину (50 мг), карбонат калия (40 мг) и N-метилпиперазин (50 мкл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 20 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,98 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,56-1,65 (м, 2Н), 1,77 (шир, 4Н), 2,31 (с, 3Н), 2,53 (шир, 2Н), 2,71 (шир, 2Н), 2,97 (т, J=6,1 Гц, 3Н), 3,24-3,29 (м, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 4,32 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 4,83 (шир, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,16 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 8,25 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, rа/z): 529 (М++1).
Пример 137: N-[2-Хлор-4-({7-метокси-6-[3-(4-метил-пиперазин)-пропокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина
N-{2-Хлор-4-[(6-гидрокси-7-метокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-пропилмочевину (500 мг), карбонат калия (857 мг) и 1,3-дибромпропан (0,5 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и экстрагируют смесью хлороформ/2-пропанол (4/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 451 мг (выход 71%) N-(4-{[6-(3-бромпропокси)-7-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлорфенил}-N’-пропилмочевины. N-(4-{[6-(3-Бромпропокси)-7-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлорфенил}-N’-пропилмочевину (50 мг), карбонат калия (40 мг) и N-метилпиперазин (50 мкл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 20 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,98 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,58-1,64 (м, 2Н), 1,71 (шир, 4Н), 2,31 (с, 3Н), 2,53 (шир, 2Н), 2,71 (шир, 2Н), 2,11-2,17 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,59-2,62 (м, 2Н), 3,24-3,29 (м, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 4,26 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 4,80 (шир, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 7,17 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1H), 7,31 (с, 1Н), 7,31 (с, 1H), 7,52 (с, 1Н), 8,25 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 5 8,61 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 543 (M++1).
Пример 138: N-(2-Хлор-4-{[7-метокси-6-(2-пиридилметокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина
Исходное соединение (N-{2-хлор-4-[(6-гидрокси-7-метокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина, 80 мг), карбонат калия (138 мг) и гидрохлорид 2-(хлорметил)пиридина (41 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при 120°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают этилацетатом, получая 54 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 0,91 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,51-1,58 (м, 2Н), 3,17-3,22 (м, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 4,69 (шир, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 7,08 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,21-7,29 (м, 2Н), 7,53-7,55 (м, 2Н), 7,66-7,71 (м, 1Н), 8,15 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,55-8,57 (м, 2Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 494 (М++1).
Пример 139: N-(2-Хлор-4-{[7-метокси-6-(3-морфолинпропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина
Исходное соединение (N-(4-{[6-(3-пропокси)-7-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлорфенил)-N’-пропилмочевина, 54 мг), карбонат калия (138 мг) и морфолин (0,017 мл) растворяют в N, N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при 120°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают этилацетатом, получая 42 мг (выход 77%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 0,91 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,47-1,59 (м, 4Н), 1,88-2,00 (м, 2Н), 2,35-2,48 (м, 4Н), 3,20 (дд, J=7,3 Гц, 12,9 Гц, 2Н), 3,62-3,74 (м, 4Н), 3,97 (с, 3Н), 4,15 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 4,74-4,80 (м, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 7,09 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 8,18 (д, J=9, 0 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 530 (М++1).
Пример 140: N-{2-Хлор-4-[(6-{3-(2-гидроксиэтил)-(метил)-амино]пропокси}-7-метокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-пропилмочевина
Исходное соединение (N-(4-{[6-(3-бромпропокси)-7-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлорфенил)-N’-пропил-мочевина, 51 мг), карбонат калия (68 мг) и 2-(метиламино)этанол (15 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при 80°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 25 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,95 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,53-1,62 (м, 2Н), 2,08-2,15 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,58 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 2,68 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 3,21-3,26 (м, 2Н), 3,60 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 4,23 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 5,06 (т, J=5,6 Гц, 1 Гц), 6,79 (с, 1Н), 7,13 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,27-7,28 (м, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 8,21 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н).
Пример 141: N-(2-Хлор-4-{[6-метокси-7-(2-пиридил-метокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина
Исходное соединение (N-{2-хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина, 80 мг), карбонат калия (138 мг) и гидрохлорид 2-хлорметилпиридина (41 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при 80°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, получая 81 мг (выход 82%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,54-1,65 (м, 2Н), 3,25 (дд, J=7,1 Гц, 12,9 Гц, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,75-4,82 (м, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 6,46 (д, J=5,4 Гц, 1H), 6,67 (с, 1H), 7,08 (дд, J=2,9 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,56 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,69 (dt, J=2,0 Гц, 7,8 Гц, 1Н), 8,25 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,46 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 8,61 (д, J=4,6 Гц, 1H).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 493 (M++1).
Пример 142: N-(2-Хлор-4-{[6-метокси-7-(3-пиридил-метокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина
Исходное соединение (N-{2-хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина, 80 мг), карбонат калия (138 мг) и гидрохлорид 3-хлорметилпиридина (41 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при 80°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, получая 70 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,97 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,54-1,65 (м, 2Н), 3,25 (дд, J=7,3 Гц, 12,9 Гц, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 4,82-4,90 (м, 1H), 5,30 (с, 2Н), 6,47 (д, J=5,4 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 7,09 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J=4,9 Гц, 7,8 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,84 (д, J=5 7,8 Гц, 1H), 8,26 (д, J=9,3 Гц, 1H), 8,47 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,58 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 493 (М++1).
Пример 143: N-(2-Хлор-4-{[6-метокси-7-(4-пиридил-метокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина
Исходное соединение (N-{2-хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина, 80 мг), карбонат калия (138 мг) и гидрохлорид 4-хлорметилпиридина (41 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при 80°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, получая 71 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,54-1,65 (м, 2Н), 3,25 (дд, J=7,1 Гц, 12,9 Гц, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,86-4,92 (м, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 6,48 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 7,08 (дд, J=2,7 Гц,, 9,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,41 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 8,26 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,46 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 8, 61 (д, J=6,1 Гц, 2Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 493 (M++1).
Пример 144: N-(2-Хлор-4-{[6-метокси-7-(2-морфолинэтокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина
Исходное соединение (N-{2-хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина, 100 мг), карбонат калия (172 мг) и 1,2-дибромэтан (0,086 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая промежуточное соединение (N-(4-{[7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2-хлорфенил)-N’-пропилмочевину). Промежуточное соединение, карбонат калия (138 мг) и морфолин (0,17 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при 80°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду, и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 70 мг (выход 54%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3 , 400 МГц): 0,91 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,50-1,59 (м, 2Н), 2,57 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 2,88 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 3,18-3,23 (м, 2Н), 3,68 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,94 (с, 3Н), 4,26 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,98 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 6,41 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 6,74 (шир, 1Н), 7,03 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,43 (с, 1H), 8,42 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 515 (M++1).
Пример 145: N-[2-Хлор-4-({6-метокси-7-[2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина
Исходное соединение (N-{2-хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина, 80 мг), карбонат калия (138 мг) и 2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этил 4-метил-1-бензолсульфонат (59 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при 120°С в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ-метанол, получая 92 мг (выход 92%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,57-1,63 (м, 2Н), 3,23-3,28 (м, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 4,52 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 4,81 (шир, 1H), 4,93 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 6,47 (д, J=5,4 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 7,08 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1H), 7,18 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,72 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,97 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,26 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,48 (д, J=5,4 Гц, 1H).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 497 (M++1).
Пример 146: N-[2-Хлор-4-({7-[2-(1H-1-имидазолил)-этокси]-6-метокси-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина
Исходное соединение (N-{2-хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина, 80 мг), карбонат калия (138 мг) и 2-(1H-1-имидазолил)этил 4-метил-1-бензол-сульфонат (59 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при 120°С в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении, и остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 81 мг (выход 82%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,96 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,50-1,65 (м, 2Н), 1,90-2,08 (м, 2Н), 3,24 (дд, J=7,1 Гц, 12,9 Гц, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 4,17 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 4,44 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 4,88-4,94 (м, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 7,14 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,29 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 8,23 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 496 (M++1).
Пример 147: N-(2-Хлор-4-{[7-(3-гидроксипропокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина
Исходное соединение (N-{2-хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина, 80 мг), карбонат калия (138 мг) и 3-бром-1-пропанол (0,027 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду, и экстрагируют смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 94 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения.
1 H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 0,92 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,45-1,62 (м, 2Н), 2,09-2,18 (м, 2Н), 3,21 (дд, J=7,1 Гц, 12,9 Гц, 2Н), 3,87 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,31 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 4,81-4,87 (м, 1Н), 6,42 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,03 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 8,20 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,42 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Пример 148: N-[2-Хлор-4-({6-метокси-7-[2-(4-метилпиперазин)-этокси]-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина
Исходное соединение (N-(4-{[7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2-хлорфенил)-N’-пропилмочевина, 50 мг), карбонат калия (138 мг) и 1-метилпиперазин (0,055 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 54 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3 , 400 МГц): 0,92 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,49-1,62 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,35-2,70 (м, 2Н), 2,90 (т, J=4,6 Гц, 2Н), 3,21 (дд, J=7,3 Гц, 12,9 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,26 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 4,75-4,85 (м, 1Н), 6,41 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 7,04 5 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 8,19 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,42 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 528 (M++1).
Пример 149: N-(2-Хлор-4-{[7-(2-гидроксиэтокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина
Исходное соединение (N-{2-хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина, 80 мг), карбонат калия (138 мг) и 2-бромэтанол (0,021 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 80 мг (выход 90%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,96 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,54-1,65 (м, 2Н), 3,25 (дд, J=7,1 Гц, 12,9 Гц, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 4,07 (т, J=4,4 Гц, 2Н), 4,28 (т, J=4,6 Гц, 2Н), 6,46 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,08 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,49 (с, 1H), 8,25 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,48 (д, J=2,9 Гц, 1Н).
Пример 150: N-{2-Хлор-4-[(7-{2-[(2-гидроксиэтил)-(метил)-амино]этокси}-6-метокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина
Исходное соединение (N-(4-{[7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2-хлорфенил)-N’-пропилмочевина, 50 мг), карбонат калия (138 мг) и 2-(метиламино) этанол (0,040 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 53 мг (выход 106%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3 , 400 МГц): 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,54-1,65 (м, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 2,69 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 3,00 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,26 (дд, J=7,1 Гц, 12,7 Гц, 2Н), 3,64 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 4,26 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 4,66-4,69 (м, 1H), 6,46 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 7,09 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 8,24 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,47 (д, J=5,1 Гц, 1H).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 503 (M++1).
Пример 151: N-(2-Хлор-4-{[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина
Исходное соединение (N-(4-{[7-(3-бромпропокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2-хлорфенил)-N’-пропилмочевина, 52 мг), карбонат калия (138 мг) и морфолин (0,044 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 23 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,92 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,49-1,60 (м, 2Н), 2,02-2,11 (м, 2Н), 2,40-2,47 (м, 4Н), 2,52 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 3,21 (дд, J=7,1 Гц, 12,9 Гц, 2Н), 3,62-3,69 (м, 4Н), 3,95 (с, 3Н), 4,20 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 4,70-4,78 (м, 1Н), 6,41 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 7,04 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1H), 7,15 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 8,20 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,42 (д, J=5,4 Гц, 1H).
Пример 152: N-[2-Хлор-4-(6-метокси-7-{[3-(4-метил-пиперазино)пропокси]-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина
Исходное соединение (N-(4-{[7-(3-бромпропокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2-хлорфенил)-N’-пропилмочевина, 52 мг), карбонат калия (138 мг) и 1-метилпиперазин (0,055 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 41 мг (выход 76%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3 , 400 МГц): 0,92 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,49-1,64 (м, 2Н), 2,02-2,10 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,30-2,56 (м, 8Н), 2,52 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 3,20 (дд, J=7,1 Гц, 12,9 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,19 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 4,83-4,92 (м, 1Н), 6,40 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,03 (дд, J=2,9 Гц, 9,3 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 8,19 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,42 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 542 (М++1).
Пример 153: N-[2-Хлор-4-(6-метокси-7-{[3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пропокси]-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина
Триазол (0,41 мл), 1-бром-3-хлорпропан (0,79 мл), иодид тетрабутиламмония (10 мг) и 3 М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) растворяют в ацетоне (10 мл), и раствор перемешивают при 50°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии, элюируя хлороформом, получая промежуточное соединение (327 мг).
Исходное соединение (N-{2-хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина, 80 мг), карбонат калия (138 мг) и промежуточное соединение (43 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при 80°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 54 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,54-1,65 (м, 2Н), 2,49-2,58 (м, 2Н), 3,26 (дд, J=7,1 Гц, 13,2 Гц, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 4,15 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,69 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 4,90-5,00 (м, 1Н), 6,46 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 7,08 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 8,26 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,47 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 511 (M++1).
Пример 154: N-[2-Хлор-4-({7-[3-(1Н-1-имидазолил)пропокси]-6-метокси-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина
Имидазол (680 мг), 1-бром-3-хлорпропан (0,79 мл), иодид тетрабутиламмония (10 мг) и 3М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) растворяют в ацетоне (10 мл), и раствор перемешивают при 50°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии, элюируя хлороформом, получая промежуточное соединение (1-(3-хлорпропил)-1H-имидазол, 525 мг).
Исходное соединение (N-{2-хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина, 80 мг), карбонат калия (138 мг) и промежуточное соединение (42 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при 80°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 23 мг (выход 23%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,91 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,48-1,60 (м, 2Н), 2,27-2,36 (м, 2Н), 3,20 (дд, J=6,8 Гц, 12,9 Гц, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 4,06 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,21 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 6,39 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,98-7,04 (м, 2Н), 7,12 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,44-7,48 (м, 2Н), 8,22 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,41 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Пример 155: N-{2-Хлор-4-[(7-{2-[ди(2-гидроксиэтил)амино]-этокси}-6-метокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина
Исходное соединение (N-(4-{[7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2-хлорфенил)-N’-пропилмочевина, 50 мг), карбонат калия (138 мг) и 1-метилпиперазин (0,055 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 46 мг (выход 92%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3 , 400 МГц): 0,92 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 2Н), 2,74 (т, J=4,9 Гц, 4Н), 3,04 (т, J=4,9 Гц, 2Н), 3,15-3,24 (м, 2Н), 3,60 (т, J=5, 1 Гц, 4Н), 3,94 (с, 3Н), 4,17 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 6,41 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 7,04 (дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 8,19 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,42 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Пример 156: N-{2-Хлор-4-[(7-{3-[ди(2-гидроксиэтил)амино]-пропокси}-6-метокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина
Исходное соединение (N-(4-{[7-(3-бромпропокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2-хлорфенил)-N’-пропилмочевина, 52 мг), карбонат калия (138 мг) и диэтаноламин (53 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 41 мг (выход 82%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 0,89 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,46-1,56 (м, 2Н), 1,97-2,05 (м, 2Н), 2,63 (т, J=5,1 Гц, 4Н), 2,69 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 3,19 (дд, J=7,1 Гц, 13,2 Гц, 2Н), 3,60 (т, J=4,9 Гц, 4Н), 3,94 (с, 3Н), 4,32 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 5,27-5,35 (м, 1Н), 6,37 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,01 (дд, J=2,9 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 8,19 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,35 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z); 547 (M++1).
Пример 157: N-{2-Хлор-4-[(7-{3-[(2-гидроксиэтил)(метил)-амино]пропокси}-6-метокси-4-хинолил)окси]-фенил}-N’-пропилмочевина
Исходное соединение (N-(4-{[7-(3-бромпропокси)-6-метокси-4-хинолил] окси}-2-хлорфенил)-N’-пропилмочевина, 52 мг), карбонат калия (138 мг) и 2-(метиламино) этанол (0,040 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 51 мг (выход 98%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,91 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,45-1,59 (м, 2Н), 2,05 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,51 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 2,59 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 3,20 (дд, J=6,8 Гц, 12,9 Гц, 2Н), 3,57 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 4,22 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 5,00-5,08 (м, 1Н), 6,40 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 7,03 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,426 (с, 1Н), 7,433 (с, 1Н), 8,19 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,40 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 517 (M++1).
Пример 158: N-[2-Хлор-4-({6-метокси-7-[4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бутокси]-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина
Триазол (0,41 мл), 1-бром-4-хлорбутан (0,93 мл), иодид тетрабутиламмония (10 мг) и 3 М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) растворяют в ацетоне (10 мл), и раствор перемешивают при 50°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии, элюируя хлороформом, получая промежуточное соединение (1-(4-хлорбутил)-1H-1,2,3-триазол, 314 мг).
Исходное соединение (N-{2-хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина, 80 мг), карбонат калия (138 мг) и промежуточное соединение (48 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при 80°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 42 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 0,96 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,54-1,65 (м, 2Н), 1,88-1,98 (м, 2Н), 2,14-2,24 (м, 2Н), 3,26 (дд, J=6,6 Гц, 13,2 Гц, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 5 4,20 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,55 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 5,00-5,06 (м, 1Н), 6,46 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 7,08 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,68-7,72 (м, 2Н), 8,26 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,47 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 525 (M++1).
Пример 159: N-{2-Хлор-4-[(6-метокси-7-{[5-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пентил]окси}-4-хинолил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина
Триазол (0,41 мл), 1-бром-5-хлорпентап (1,0 мл), иодид тетрабутиламмония (10 мг) и 3 М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) растворяют в ацетоне (10 мл), и раствор перемешивают при 50°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии, элюируя хлороформом, получая промежуточное соединение (1-(5-хлорпентил-1Н-1,2,3-триазол, 390 мг).
Исходное соединение (N-{2-хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина, 80 мг), карбонат калия (138 мг) и промежуточное соединение (51 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при 80°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформом/метанол, получая 33 мг (выход 31%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 0,92 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,47-1,59 (м, 2Н), 1,85-2,03 (м, 4Н), 3,21 (дд, J=6,6 Гц, 13,2 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,11 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 4,38 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 4,86-4,94 (м, 1Н), 6,41 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 7,03 (дд, J=2,4 Гц, 5 9,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 8,20 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,41 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 539 (M++1).
Пример 160: N-[2-Хлор-4-({7-[4-(1H-1-имидазолил)бутокси]-6-метокси-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина
Имидазол (680 мг), 1-бром-4-хлорбутан (0,93 мл), тетра-бутиламмоний иодид (10 мг) и 3М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) растворяют в ацетоне (10 мл), и раствор перемешивают при 50°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии, элюируя хлороформом, получая промежуточное соединение (1-(4-хлорбутил)-1H-имидазол, 756 мг).
Исходное соединение (N-{2-хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина, 80 мг), карбонат калия (138 мг) и промежуточное соединение (48 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при 80°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 29 мг (выход 28%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 0,96 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,54-1,65 (м, 2Н), 1,83-1,95 (м, 2Н), 1,98-2,08 (м, 2Н), 3,25 (дд, J=6,8 Гц, 12,7 Гц, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 4,10 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 4,20 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 5,08-5,16 (м, 1Н), 6,46 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 7,08 (дд, J=2,9 Гц, 9,3 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,26 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,46 (д, J 5=5,4 Гц, 1Н).
Пример 161: N-(2-Хлор-4-{[6-метокси-7-(4-пиридилметокси)- 4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифтор-фенил)мочевина
Исходное соединение (N’-{2-хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина, 80 мг), карбонат калия (138 мг) и гидрохлорид 4-хлорметилпиридина (41 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 50 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3 , 400 МГц): 4,03 (с, 3Н), 5,46 (с, 2Н), 7,03-7,11 (м, 1Н), 7,28-7,38 (м, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,50 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 7,56 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,09-8,18 (м, 1Н), 8,19 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,63 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 8,81 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н).
Пример 162: N-(2-Хлор-4-{[6-метокси-7-(2-морфолинэтокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифтор-фенил)мочевина
Исходное соединение (N’-{2-хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина, 100 мг), карбонат калия (857 мг) и 1,2-дибромэтан (0,085 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая промежуточное соединение (N-(4-{[7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлорфенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевину).
Промежуточное соединение, карбонат калия (138 мг) и морфолин (0,05 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 57 мг (выход 46%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,54-2,63 (м, 4Н), 2,85-2,94 (м, 2Н), 3,66-3,73 (м, 4Н), 3,97 (с, 3Н), 4,25-4,32 (м, 2Н), 6,77-6,88 (м, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 7,14 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,257 (с, 1Н), 7,264 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,90-7,99 (м, 1Н), 8,22 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 586 (M++1).
Пример 163: N-(2-Хлор-4-{[6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)-4-хиназолинил] окси} фенил) -NY-(2,4-дифтор-фенил) мочевина
Исходное соединение (N-(4-{[7-(3-бромпропокси)-6-метокси-4-хиназолинил] окси}-2-хлорфенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина, 59 мг), карбонат калия (857 мг) и морфолин (0,043 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 53 мг (выход 89%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 2,06-2,16 (м, 2Н), 2,43-2,57 (м, 4Н), 2,56 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,68-3,75 (м, 4Н), 4,03 (с, 3Н), 4,27 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 6,79-6,91 5 (м, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 7,19 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 8,26 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 600 (M++1).
Пример 164: N-[2-Хлор-4-({6-метокси-7-[3-(4-метил-пиперазин)-пропокси]-4-хиназолинил)окси)фенил]-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина
Исходное соединение (N-(4-{[7-(3-бромпропокси)-6-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлорфенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина, 59 мг), карбонат калия (138 мг) и 1-метилпиперазин (0,055 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 58 мг (выход 95%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3 , 400 МГц): 2,01-2,12 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,23-2,80 (м, 8Н), 2,51 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 4,20 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 6,73-6,87 (м, 2Н), 7,13 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=2,7 Hz, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,91-8,00 (м, 2Н), 8,21 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H).
Пример 165: N-(2-Хлор-4-[(1-{3-[(2-гидроксиэтил)-(метил)-амино]пропокси}-6-метокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина
Исходное соединение (N-(4-{[7-(3-бромпропокси)-6-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлорфенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина, 59 мг), карбонат калия (138 мг) и 2-(метиламино)этанол (0,040 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 58 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3 , 400 МГц): 2,06-2,16 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,57 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 2,65 (т, J=6,8 Гц, 1H), 3,63 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 4,28 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 6,79-6,91 (м, 2Н), 7,18 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,96-8,06 (м, 2Н), 8,26 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 588 (М+ +1).
Пример 166: N-[2-Хлор-4-({6-метокси-7-[2-(4-метилпиперазино)-этокси]-4-хинолил}окси)фенил]-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина
Исходное соединение (N-(4-{[7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2-хлорфенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина, 50 мг), карбонат калия (138 мг) и 1-метилпиперазин (0,055 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 48 мг (выход 93%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3 , 400 МГц): 2,31 (с, 3Н), 2,40-2,75 (м, 8Н), 2,95 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 4,31 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 6,48 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,85-6,96 (м, 3Н), 7,12 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 35 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,94-8,03 (м, 1Н), 8,25 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,49 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Пример 167: N-{2-Хлор-4-[(7-{2-[(2-гидроксиэтил)-(метил)-амино]этокси}-6-метокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-(2,4-дифторфенил) мочевина
Исходное соединение (N-(4-{[7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-хинолил] окси}-2-хлорфенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина, 50 мг), карбонат калия (138 мг) и 2-(метиламин)этанол (0,040 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 48 мг (выход 97%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,44 (с, 3Н), 2,71 (т, J=4,9 Гц, 2Н), 3,02 (т, J=5,6 Гц, 4Н), 3,66 (т, J=5, 1 Гц, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 4,27 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 6,46 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,80-6,93 (м, 2Н), 7,11 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,96-8,04 (м, 1Н), 8,25 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,48 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Пример 168: N-(2-Хлор-4-{[6-метокси-7-(3-морфолино-пропокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)-мочевина
Исходное соединение (N-(4-{[7-(3-бромпропокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2-хлорфенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина, 50 мг), карбонат калия (138 мг) и морфолин (0,044 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 32 мг (выход 64%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,06-2,16 (м, 2Н), 2,43-2,51 (м, 4Н), 2,56 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 3,68-3,74 (м, 4Н), 4,00 (с, 3Н), 4,25 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 6,47 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,84-6,93 (м, 2Н), 7,06 (с, 1Н), 7,12 5 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,95-8,04 (м, 1Н), 8,25 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,48 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Пример 169: N-(2-Хлор-4-{[6-метокси-7-(3-пиридилметокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)-мочевина
N-{2-Хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолил)-окси]фенил}-N’-(2,4-дифторфенил)мочевину (55 мг), карбонат калия (31 мг) и гидрохлорид 3-пиколилхлорида (22 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при 80°С в течение одного часа. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 30 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 4,03 (с, 3Н), 5,31 (с, 2Н), 6,49 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,77-6,88 (м, 2Н), 7,10-7,16 (м, 2Н), 7,31-7,35 (м, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,86 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,03-8,10 (м, 1Н), 8,32 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,49 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 8,59 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 8,77 (с, 1Н).
Пример 170: N-[2-Хлор-4-({6-метокси-7-[2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]-4-хинолил}окси)фенил]-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина
N-{2-Хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолил)-окси]фенил}-N’-(2,4-дифторфенил)мочевину (55 мг), карбонат калия (31 мг) и 2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил) этил 4-метил-1-бензолсульфонат (36 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при 80°С в течение одного часа. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 46 мг (выход 72%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 4,02 (с, 3Н), 4,53 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 4,95 (д, J=5,1 Гц, 2Н), 6,47 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,83-6,92 (м, 2Н), 7,11 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,01-8,07 (м, 1Н), 8,29 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,49 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Пример 171: N-(2-Метокси-4-{[6-метокси-7-(3-морфолин-пропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина
N-4-[(7-Гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]-2-метокси-фенил}-N’-пропилмочевина (100 мг), карбонат калия (138 мг) и 1,3-дибромпропан (56 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и экстрагируют смесью хлороформ/2-пропанол (4/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 53 мг (выход 41%) N-(4-[7-(3-бромпропокси)-6-метокси-4-хиназолинил]окси-2-метокси-фенил}-N’-пропилмочевины. N-(4-{[6-(3-Бромпропокси)-7-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлорфенил}-N’-пропилмочевину (50 мг), карбонат калия (60 мг) и N-метилпиперазин (100 мкл) растворяют в N,N-диметилформамиде (2 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 22 мг (выход 42%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3 , 400 МГц): 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,56-1,60 (м, 2Н), 2,14 (шир, 2Н), 2,50 (шир, 4Н), 2,58 (шир, 2Н), 3,23-3,26 (м, 2Н), 3,74 (шир, 4Н), 3,87 (с, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 4,27-4,31 (м, 2Н), 4,62-4,64 (м, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,79-6,85 (м, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 8,10 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 526 (M++1).
Пример 172: N-(2,4-Дифторфенил)-N’-(2-метокси-4-{[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хиназолинил]окси}-фенил)мочевина
N-(2,4-Дифторфенил)-N’-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]-2-метоксифенилмочевину (375 мг), карбонат калия (442 мг) и 1,3-дибромпропан (242 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 210 мг (выход 45%) N-{4-[7-(3-бромпропокси)-6-метокси-4-хиназолинил]окси-2-метоксифенил}-N’-(2,4-дифторфенил)мочевины.
N-(4-{[6-(3-Бромпропокси)-7-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлорфенил}-N’-пропилмочевину (130 мг), триэтиламин (0,5 мл) и морфолин (0,5 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (4 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 81 мг (выход 62%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 1,97-2,00 (м, 2Н), 2,39 (шир, 4Н), 2,49-2,51 (м, 2Н), 3,58-3,60 (м, 4Н), 3,88 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 4,25 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 4,27-4,31 (м, 2Н), 4,62-4,64 (м, 1Н), 6,84 (дд, J=2,7 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 7,03-7,07 (м, 2Н), 7,28-7,34 (м, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 8,11-8,17 (м, 2Н), 8,55 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 596 (M++1).
Пример 173: N-(2-Метокси-4-{[6-метокси-7-(3-морфолин-пропокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина
Исходное соединение (N-{4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолил)окси]-2-метоксифенил}-N’-пропилмочевина, 80 мг), карбонат калия (138 мг) и 1,3-дибромпропан (0,10 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая промежуточное соединение. Промежуточное соединение, карбонат калия (138 мг) и морфолин (0,040 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 74 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,95 (т, J=1,6 Гц, 3Н), 1,52-1,69 (м, 2Н), 2,06-2,15 (м, 2Н), 2,43-2,49 (м, 4Н), 2,55 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 3,23 (дд, J=6,1 Гц, 12,9 Гц, 2Н), 3,67-3,72 (м, 4Н), 3,81 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 4,24 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 6,44 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,68 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,76 (дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 8,12 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,44 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Пример 174: N-(2-Метокси-4-{[6-метокси-7-(4-пиридилметокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина
Исходное соединение (N-{4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолил)окси]-2-метоксифенил}-N’-пропилмочевина, 80 мг), карбонат калия (138 мг) и гидрохлорид 4-хлорметилпиридина (48 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 65 мг (выход 67%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,95 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,52-1,69 (м, 2Н), 3,24 (дд, J=7,3 Гц, 12,9 Гц, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 4,06 (с, 3Н), 4,63-4,69 (м, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 6,46 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,68 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 6,77 (дд, J=2,4 Гц, 8,5 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,42 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 8,14 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,43 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 8,61 (д, J=6,1 Гц, 2Н).
Пример 175: N-Этил-N’-(4-{[6-метокси-7-(2-морфолинэтокси)-4-хинолил]окси}-2,5-диметилфенил)мочевина
Исходное соединение (N-этил-N’-{4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметилфенил}мочевина, 76 мг), карбонат калия (138 мг) и 1,2-дибромэтан (0,085 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая промежуточное соединение (N-(4-{[7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2,5-диметилфенил)-N’-этилмочевину). Промежуточное соединение, карбонат калия (138 мг) и морфолин (0,044 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 72 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 1,10 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,53-2,59 (м, 4Н), 2,88 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 3,20-3,30 (м, 2Н), 3,66-3,71 (м, 4Н), 3,96 (с, ЗН), 4,26 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,73-4,82 (м, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,23 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 8,38 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Пример 176: N-[4-({6-Метокси-7-[3-(4-метилпиперазин)-пропокси]-4-хинолил}окси)-2,5-диметилфенил]-N’-пропилмочевина
Исходное соединение (N-{4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметилфенил}-N’-пропилмочевина, 80 мг), карбонат калия (138 мг) и 1,3-дибромпропан (0,10 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая промежуточное соединение (N-(4-{[7-(3-бромпропокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}-2,5-диметилфенил)-N’-пропилмочевину). Промежуточное соединение, карбонат калия (138 мг) и 1-метилпиперазин (0,055 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 33 мг (выход 31%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3 , 400 МГц): 0,91 (т, J=1,6 Гц, 3Н), 1,50-1,58 (м, 2Н), 2,07-2,20 (м, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,33-2,70 (м, 10Н), 3,21 (дд, J=7,3 Гц, 13,4 Гц, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 4,24 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 4,64-4,76 (м, 1Н), 5,95-6,05 (м, 1Н), 6,27 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,39-7,43 (м, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 8,42 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 536 (M++1).
Пример 177: N-(2,4-Дифторфенил)-N’-[4-({6-метокси-7-[2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]-4-хинолил}окси)-2,5-диметилфенил]мочевина
Исходное соединение (N-(2,4-дифторфенил)-N’-{4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолил)окси]-2,5-диметил-фенил}мочевина, 93 мг), карбонат калия (138 мг) и 2-(1Н-1,2,З-триазол-1-ил)этил 4-метил-1-бензол-сульфонат (52 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при 80°С в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 33 мг (выход 30%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 2,10 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 4,01 (с, 3Н), 4,51 (т, J=4,9 Гц, 2Н), 4,93 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 4,94 (с, 1Н), 6,28 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,75-6,88 (м, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,08 (дд, J=9,3 Гц, 15,1 Гц, 1Н), 8,41 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Пример 178: N’-(2-Хлор-4-{[6-метокси-7-(2-морфолинэтокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N,N-диметилмочевина
Исходное соединение (N’-{2-хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N,N-диметилмочевина, 80 мг), карбонат калия (138 мг) и 1,2-дибромэтан (0,085 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая промежуточное соединение (N’-(4-{[7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлорфенил)-N,N-диметилмочевину).
Промежуточное соединение, карбонат калия (138 мг) и морфолин (0,043 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 72 мг (выход 72%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,58-2,66 (м, 4Н), 2,90-2,98 (м, 2Н), 3,08 (с, 6Н), 3,70-3,79 (м, 4Н), 4,02 (с, 3Н), 4,29-4,37 (м, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 7,15 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,24-7,26 (м, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 5 7,49 (с, 1Н), 8,36 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 502 (M++1).
Пример 179: N’-(2-Хлор-4-{[6-метокси-7-(4-морфолинбутокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N,N-диметилмочевина
Исходное соединение (N’-{2-хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N,N-диметилмочевина, 80 мг), карбонат калия (138 мг) и 1,4-дибромбутан (0,12 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая промежуточное соединение (N’-(4-{[7-(4-бромбутокси)-6-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлорфенил)-N,N-диметилмочевину).
Промежуточное соединение, карбонат калия (138 мг) и морфолин (0,043 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформом/метанол, получая 47 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 1,67-1,77 (м, 2Н), 1,93-2,03 (м, 2Н), 2,39-2,50 (м, 4Н), 3,67 (с, 6Н), 3,64-3,75 (м, 4Н), 4,02 (с, 3Н), 4,21 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 35 6,97 (с, 1Н), 7,16 (дд, J=2,7 Гц, 9,3 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,29 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 8,36 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н).
Пример 180: N’-(2-Хлор-4-{[6-метокси-7-(4-пиридилметокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N,N-диметилмочевина
Исходное соединение (N’-{2-хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N,N-диметилмочевина, 50 мг), карбонат калия (138 мг) и гидрохлорид 4-хлорметилпиридина (49 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 37 мг (выход 60%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 3,07 (с, 6Н), 4,07 (с, 3Н), 5,32 (с, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 7,15 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,29 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 8,37 (д, J=9, 0 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,63 (д, J=6,1 Гц, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 480 (М++1).
Пример 181: Метил-2-{[4-(3-хлор-4-{[(диметиламино)-карбонил]амино}фенокси)-6-метокси-7-хиназолинил]окси}ацетат
Исходное соединение (N’-{2-хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N,N-диметилмочевина, 50 мг), карбонат калия (138 мг) и бромэтилацетат (49 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом ВЭЖХ, элюируя смесью хлороформ/метанол, получая 37 мг (выход 60%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 3,07 (с, 6Н), 3,82 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 4,87 (с, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 7,14 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,29 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1H), 8,36 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,60 (с, 1Н).
Пример 182: N’-[2-Хлор-4-({6-метокси-7-[3-(4-метилпи-перазин)пропокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N,N-диметилмочевина
Исходное соединение (N’-{2-хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N,N-диметилмочевина, 400 мг), карбонат калия (966 мг) и 1,3-дибромпропан (0,51 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 398 мг (выход 78%) промежуточного соединения (N’-(4-{[7-(3-бромпропокси)-6-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлорфенил)-N,N-диметилмочевины). Промежуточное соединение (51 мг), карбонат калия (138 мг) и 1-метилпиперазин (0,055 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 46 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3 , 400 МГц): 2,06-2,16 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,30-2,60 (м, 10Н), 3,07 (с, 6Н), 4,02 (с, 3Н), 4,25 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 6,96 (с, 1Н), 7,15 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 8,36 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 529 (М+ +1).
Пример 183: N’-{2-Хлор-4-[(7-{3-[(2-гидроксиэтил)-(метил)амино]пропокси}-6-метокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N,N-диметилмочевина
Исходное соединение (N’-{2-хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-N,N-диметилмочевина, 400 мг), карбонат калия (966 мг) и 1,3-дибромпропан (0,51 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 398 мг (выход 78%) промежуточного соединения (N’-(4-{[7-(3-бромпропокси)-6-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлорфенил)-N,N-диметилмочевины).
Промежуточное соединение (51 мг), карбонат калия (138 мг) и 2-(метиламино)этанол (0,040 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию смесью хлороформ-пропанол (3/1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 49 мг (выход 97%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (СDСl3, 400 МГц): 2,01-2,11 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,52 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 2,61 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 3,03 (с, 6Н), 3,57 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 4,23 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 7,10 (дд, J=2,7 Гц, 9,3 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 8,31 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 504 (М++1).
Пример 184: N-(2-Хлор-4-{[6-метокси-7-(3-пиперидинпропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-метилмочевина
N-{2-Хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-метилмочевину (2,0 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (50 мл), и к раствору добавляют трифенилфосфин (2,8 г), пиперидинпропанол (0,9 г) и диэтилазидокарбоксилат (1,9 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору снова добавляют трифенилфосфин (2,8 г), пиперидинпропанол (0,6 г) и диэтилазидокарбоксилат (1,9 г), после чего перемешивают при комнатной температуре еще 10 ч. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформом/метанол (20/1), получая 650 мг (выход 25%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d 6, 400 МГц): 1,37-1,43 (м, 2Н), 1,43-1,53 (м, 4Н), 1,96-2,00 (м, 2Н), 2,29-2,50 (м, 6Н), 2,68 (д, J=4,6 Гц, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 4,23 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,82-6,85 (м, 1Н), 7,23 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,47 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,17 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 500 (M++1).
Пример 185: N-(2-Хлор-4-{[6-метокси-7-(3-пиперидинпропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-этилмочевина
N-{2-Хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-этилмочевину (2,7 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (30 мл), и к раствору добавляют трифенилфосфин (3,6 г), пиперидинпропанол (1,2 г) и диэтилазидокарбоксилат (2,4 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору снова добавляют трифенилфосфин (3,6 г), пиперидинпропанол (0,8 г) и диэтилазидокарбоксилат (1,9 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 10 ч. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении, и остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (20/1), получая 1,5 г (выход 42%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,38-1,41 (м, 2Н), 1,47-1,53 (м, 4Н), 1,95-2,00 (м, 2Н), 2,31-2,46 (м, 6Н), 3,10-3,17 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 4,23 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,96 (т, J=5,6 5 Гц, 1Н), 7,23 (дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,47 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,54 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,19 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1H).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 514 (M++1).
Пример 186: N-(2-Хлор-4-{[6-метокси-7-(4-пиридилметокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина
N-{2-Хлор-4-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолил)-окси]-фенил}-N’-(2,4-дифторфенил)мочевину (55 мг), карбонат калия (62 мг) и гидрохлорид 4-(хлорметил)пиридина (22 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), и раствор перемешивают при 80°С в течение одного часа. Растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, получая 35 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400МГц): 3,98 (с, 3Н), 5,41 (с, 2Н), 6,56 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,04-7,10 (м, 1H), 7,25-7,37 (м, 2Н), 7,47 (с, 1H), 7,49-7,52 (м, 4Н), 7,55 (с, 1H), 8,08-8,15 (м, 1H), 8,24 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,49 30 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 8,60-8,63 (м, 1H), 8,81-8,83 (м, 1H), 9,30-9,31 (м, 1Н).
Определение молекулярной массы (ESI-MS, m/z): 563 (M++1).
Соединения, описанные в примерах, имеют следующие структуры.
Пример фармакологического теста 1: Измерение ингибирующей активности по отношению к активации МАРК в эндотелиальных клетках сосудов, вызванной стимуляцией под действием VEGF
Канатиковые венозные сосудистые эндотелиальные клетки человека (полученные от Chronetics) культивируют в среде EGM-2 (полученной от Chronetics) в инкубаторе, содержащем 5% диоксида углерода, до 50-70% слияния и культуру вносят в лунки, содержащие такую же среду, в 96-луночный плоскодонный планшет в количестве 1,5×105 на лунку. После культивирования при 37°С в течение ночи среду заменяют на среду ЕВМ-2, содержащую 0,5% фетальной телячьей сыворотки (полученной от Chronetics), после чего культивируют в течение 24 ч. К каждой лунке добавляют раствор тестируемого соединения в диметилсульфоксиде, и культивирование продолжают при 37°С в течение еще одного часа. Человеческий рекомбинантный фактор роста эндотелия сосудов (упоминающийся ниже как "VEGF") добавляют до конечной концентрации 50 нг/мл и стимуляцию клеток проводят при 37°С в течение 8 мин. Среду удаляют, клетки промывают физиологическим раствором с фосфатным буфером (рН 7,4), и затем добавляют 10 мкл солюбилизирующего буфера (физиологический раствор с Tris-буфером (рН 7,4), содержащим 1% Тритон Х100, 2 мМ ортованадат натрия и 1 мМ динатрий этилендиаминтетраацетат). Смесь встряхивают при 4°С в течение одного часа для солюбилизации клеток. К раствору добавляют равное количество физиологического раствора с Tris-буфером, содержащим 1% лаурилсульфат натрия, и тщательно перемешивают. Проводят адсорбцию данного раствора (2 мкл) на фильтре PVDF путем дот-блоттинга, и данный фильтр подвергают иммуноблоттингу с использованием антител против тирозин-фосфорилированного МАРК (полученных от Daiichi Pure Chemicals). Уровень фосфорилированного МАРК количественно определяют с помощью денситометра, и процентное содержание фосфорилированного МАРК в присутствии тестируемого соединения определяют, принимая уровень фосфорилированного МАРК при добавлении VEGF в отсутствие тестируемого соединения за 100%, а уровень фосфорилированного МАРК в отсутствие тестируемого соединения и VEGF за 0%. Концентрацию тестируемого соединения (IC50 ), необходимую для 50% ингибирования активации МАРК, рассчитывают на основе процентного содержания фосфорилированного МАРК. Результаты приведены в таблице 1.
| Таблица 1 | |||||
| Соединение | IC50(нM) | Соединение | IC50(нM) | Соединение | IC50(нM) |
| 1 | 1,8 | 45 | 2,0 | 85 | 0,7 |
| 4 | 2,1 | 46 | 4,3 | 86 | 0,6 |
| 5 | 2,9 | 47 | 4,0 | 87 | 58,0 |
| 7 | 5,2 | 48 | 0,5 | 89 | 45,0 |
| 8 | 11,0 | 49 | 4,3 | 90 | 42,0 |
| 9 | 5,1 | 50 | 0,5 | 92 | 46,0 |
| 10 | 7,8 | 52 | 4,4 | 93 | 14,0 |
| 11 | 15,0 | 53 | 5,9 | 94 | 1,8 |
| 13 | 2,2 | 54 | 0,5 | 95 | 2,7 |
| 14 | 0,7 | 55 | 2,8 | 96 | <1 |
| 16 | 2,9 | 56 | 5,1 | 97 | 518,0 |
| 17 | 11,0 | 57 | 6,5 | 98 | 450,0 |
| 18 | 0,6 | 58 | 5,1 | 99 | 8,8 |
| 19 | 0,6 | 59 | 5,8 | 100 | 5,2 |
| 20 | 8,5 | 62 | 16,0 | 102 | 150,0 |
| 21 | 3,4 | 63 | 70,0 | 103 | 53,0 |
| 22 | 0,4 | 64 | 42,0 | 104 | 5,3 |
| 23 | 5,4 | 65 | 36,0 | 105 | 2,3 |
| 24 | 0,6 | 66 | 21,0 | 106 | <1 |
| 25 | 3,9 | 67 | 345,0 | 107 | 10,2 |
| 26 | 5,3 | 68 | 45,0 | ||
| 28 | 4,0 | 69 | 67,0 | ||
| 29 | 4,4 | 70 | 6,8 | ||
| 30 | 1,7 | 71 | 750,0 | ||
| 31 | 2,5 | 72 | 3,9 | ||
| 32 | 7,3 | 73 | <2 | ||
| 33 | 3,5 | 74 | 6,0 | ||
| 34 | 4,2 | 75 | 1,2 | ||
| 35 | 3,7 | 76 | 8,0 | ||
| 36 | 3,3 | 77 | 71,0 | ||
| 37 | 2,3 | 78 | 4,1 | ||
| 40 | 12,0 | 79 | 30,0 | ||
| 41 | 4,9 | 80 | 13,0 | ||
| 42 | 5,9 | 82 | 3,8 | ||
| 43 | 3,8 | 83 | >1000 | ||
Пример фармакологического теста 2: Измерение ингибиторной активности по отношению к фосфорилированию KDR методом ELISA
NIH 3Т3 клетки (Sawano A. et al., Cell Growth & Differentation, 1, 213-221 (1996), "Flt-1 but not KDR/Flk-1 tyrosine kinase is a receptor for placenta growth factor, which is related to vascular endothelial growth factor"), полученные в результате трансфекции KDR, культивируют в среде DMEM (полученной от GIBCO BRL), содержащей 10% фетальную телячью сыворотку, в инкубаторе с 5% диоксидом углерода до 50-70% слияния. Собранные клетки вносят в лунки, содержащие такую же среду, в 96-луночный плоскодонный планшет коллагенового типа с одним покрытием в количестве 1,5×10 4 на лунку, после чего культивируют при 37°С в течение ночи. Среду затем заменяют на среду DMEM, содержащую 0,1% фетальную телячью сыворотку. К каждой лунке добавляют раствор тестируемого соединения в диметилсульфоксиде, и культивирование продолжают при 37°С в течение еще одного часа. Человеческий рекомбинантный фактор роста эндотелия сосудов (упоминающийся ниже как "VEGF") добавляют до конечной концентрации 100 нг/мл, и стимуляцию клеток проводят при 37°С в течение 2 мин. Среду удаляют, клетки промывают физиологическим раствором с фосфатным буфером (рН 7,4), и затем добавляют 50 мкл солюбилизирующего буфера (20 мМ HEPES (рН 7,4), 150 мМ NaCl, 0,2% тритон Х-100, 10% глицерин, 5 мМ ортованадилат натрия, 5 мМ динатрий этилендиаминтетраацетат и 2 мМ Na4P2O7). Смесь встряхивают при 4°С в течение 2 часов для получения клеточного экстракта.
Отдельно к микропланшету для проведения ELISA (Maxisorp; получено от NUNC) добавляют физиологический раствор с фосфатным буфером (50 мкл, рН 7,4), содержащий 5 мкг/мл антифосфотирозиновых антител (PY20; полученных от Transduction Laboratories), после чего оставляют на ночь при 4°С для образования на лунках твердой фазы. После промывания планшета добавляют 300 мкл блокирующего раствора, затем оставляют на 2 часа при комнатной температуре для осуществления блокировки. После промывания весь клеточный экстракт переносят в лунки, и затем планшет оставляют стоять при 4°С в течение ночи. После промывания при комнатной температуре в течение одного часа проводят взаимодействие с антителами против KDR (полученными от Santa Cruz), и после промывания при комнатной температуре в течение одного часа проводят взаимодействие с меченными пероксидазой антителами против кроличьих Ig (полученными от Amersham). После промывания для инициации реакции добавляют хромофорный субстрат пероксидазы (полученный от Sumitomo Bakelite Co., Ltd.). После достижения подходящего уровня окрашивания для остановки реакции добавляют останавливающий раствор и измеряют поглощение при 450 нм с помощью аппарата для прочтения микропланшет. Фосфорилирующую активность KDR для каждой лунки определяют, принимая поглощение при добавлении VEGF в отсутствие лекарственного препарата за 100% фосфорилирующей активности KDR, а поглощение в отсутствие лекарственного препарата и VEGF за 0% фосфорилирующей активности KDR. Концентрация тестируемого соединения варьируется на нескольких уровнях, ингибирование (%) фосфорилирования KDR определяют для каждого случая, и рассчитывают концентрацию тестируемого соединения, необходимую для 50% ингибирования фосфорилирования KDR (IC 50). Результаты приведены в таблице 2.
| Таблица 2 | |||||
| Соединение | IC50(нM) | Соединение | IC50(нM) | Соединение | IC50(нM) |
| 62 | 11,0 | 103 | 78,0 | 146 | 1,0 |
| 63 | 150,0 | 104 | 3,9 | 147 | 1,0 |
| 64 | 150,0 | 105 | 2,0 | 148 | 15,0 |
| 65 | 27,0 | 106 | 1,5 | 149 | 1,6 |
| 66 | 15,0 | 107 | 11,0 | 150 | 1,8 |
| 67 | 63,0 | 108 | 5,0 | 151 | 0,5 |
| 68 | 24,0 | 110 | >1000 | 152 | 0,8 |
| 69 | 64,0 | 111 | >1000 | 153 | 1,5 |
| 70 | 32,0 | 112 | >1000 | 154 | 1,5 |
| 71 | 350,0 | 113 | >1000 | 155 | 2,1 |
| 72 | 3,5 | 114 | >1000 | 156 | 0,8 |
| 73 | 1,0 | 115 | >1000 | 157 | 0,4 |
| 74 | 11,0 | 116 | >1000 | 158 | 1,6 |
| 75 | 1,4 | 117 | 24,0 | 159 | 1,9 |
| 76 | 3,5 | 118 | >1000 | 160 | 0,9 |
| 77 | 6,0 | 119 | 3,6 | 161 | 3,9 |
| 78 | 3,4 | 120 | 3,9 | 162 | 1,0 |
| 79 | 18,0 | 121 | 12,5 | 163 | 1,4 |
| 80 | 2,7 | 122 | 5,8 | 164 | 0,9 |
| 81 | 4,1 | 123 | 8,9 | 165 | 0,6 |
| 82 | 8,4 | 124 | 1,9 | 166 | 2,2 |
| 83 | 840,0 | 125 | 2,6 | 167 | 2,1 |
| 85 | 0,5 | 126 | >1000 | 168 | 4,0 |
| 86 | 1,5 | 127 | 1,1 | 169 | 3,7 |
| 87 | 110,0 | 131 | >1000 | 170 | 1,1 |
| 88 | 61,0 | 132 | >1000 | 175 | 4,7 |
| 89 | 24,0 | 133 | 8,3 | 176 | 3,7 |
| 90 | 57,0 | 134 | 5,0 | 177 | 2,3 |
| 92 | 63,0 | 135 | 1,0 | 178 | >1000 |
| 93 | 37,0 | 136 | 160,0 | 179 | >1000 |
| 94 | 2,3 | 137 | 24,0 | 180 | >1000 |
| 95 | 3,8 | 138 | 40,0 | 181 | >1000 |
| 96 | 0,4 | 139 | 15,0 | 182 | >1000 |
| 97 | 490,0 | 140 | 36,0 | 183 | >1000 |
| 98 | 330,0 | 141 | 14,0 | 184 | 0,2 |
| 99 | 25,0 | 142 | 2,6 | 185 | 0,5 |
| 100 | 13,0 | 143 | 3,5 | 186 | 6,3 |
| 101 | 3,0 | 144 | 1,6 | ||
| 102 | 105,0 | 145 | 0,8 | ||
Пример фармакологического теста 3: Тест на кариоморфоз
Клетки меланомы человека А375 (2×104) (полученные от Japanese Foundation for Cancer Research) высевают на культуральное предметное стекло (произведенное Falcon) и культивируют при 37°С. Через 5 ч после начала культивирования добавляют тестируемое соединение до получения концентрации 10 мкМ и 1 мкМ, и культивирование продолжают еще 48 ч. После фиксации клеток для окрашивания ядер добавляют раствор 50 мкг/мл иодида пропидия, содержащий рибонуклеазу (200 (мкг/мл). Окрашенные ядра наблюдают под флюоресцентным микроскопом для анализа ядер на нарушение кариоморфоза. Изменение в процессе кариоморфоза для тестируемых соединений оценивают как (2+), если изменение в процессе кариоморфоза клеток имеет место при концентрации 1 мкМ; оценивают как (+), если изменение в процессе кариоморфоза клеток имеет место при концентрации 10 мкМ; и оценивают как (-), если изменение в процессе кариоморфоза клеток отсутствует при 10 мкМ.
Результаты приведены в таблице 3.
| Таблица 3 | |||
| № соединения | Изменение в морфозе | № соединения | Изменение в морфозе |
| 13 | (-) | 37 | (-) |
| 14 | (-) | 38 | (-) |
| 15 | (-) | 39 | (-) |
| 16 | (-) | 40 | (-) |
| 17 | (-) | 41 | (-) |
| 18 | (-) | 42 | (-) |
| 20 | (-) | 43 | (-) |
| 21 | (-) | 44 | (-) |
| 22 | (-) | 45 | (-) |
| 24 | (-) | 46 | (-) |
| 25 | (-) | 47 | (-) |
| 26 | (-) | 48 | (-) |
| 28 | (-) | 49 | (-) |
| 29 | (-) | 52 | (-) |
| 30 | (-) | 53 | (-) |
| 31 | (-) | 55 | (-) |
| 32 | (-) | 58 | (-) |
| 33 | (-) | 59 | (-) |
| 34 | (-) | 60 | (-) |
| 35 | (-) | 61 | (-) |
| 36 | (-) | 62 | (-) |
Пример фармакологического теста 4: Антиопухолевый эффект на клетках глиомы человека (GL07)
Клетки глиомы человека GL07 (полученные от Central Laboratories for Experimental Animals) трансплантируют голым мышам. Когда объем опухоли достигает приблизительно 100 мм3 мышей распределяют по группам. В данном случае распределение по группам проводят так, чтобы каждая группа состояла из четырех мышей и средний объем опухоли был одинаковым для всех групп. Тестируемое соединение вводят исследуемым группам перорально или интраперитонеально в дозе, составляющей 20 мг/кг, ежедневно один раз в день, в течение 9 дней, в то время как контрольной группе вводят среду таким же способом, как и исследуемым группам. Степень ингибирования роста опухоли (TGIR) рассчитывают следующим образом: скорость ингибирования роста опухоли (TGIR)=(1-Тх/Сх)×100, где Сх обозначает объем опухоли в день х для контрольной группы, если объем опухоли в день начала введения принимают за 1; и Тх обозначает объем опухоли для групп, которым вводят тестируемое соединение.
Степень ингибирования роста опухоли для типичных примеров группы соединений настоящего изобретения показана в таблице 4.
| Таблица 4 | ||||||||
| Номер примера | Способ введения | TGIR, % | Номер примера | Способ введения | TGIR, % | Номер примера | Способ введения | TGIR, % |
| 4 | Пероральный | 61 | 102 | Пероральный | 24 | 147 | Пероральный | 34 |
| 5 | Пероральный | 59 | 103 | Пероральный | 23 | 148 | Пероральный | 54 |
| 9 | Интраперитонеальный | 59 | 104 | Пероральный | 22 | 149 | Пероральный | 47 |
| 13 | Интраперитонеальный | 52 | 105 | Пероральный | 20 | 150 | Пероральный | 22 |
| 14 | Интраперитонеальный | 81 | 107 | Пероральный | 49 | 151 | Пероральный | 44 |
| 16 | Интраперитонеальный | 77 | 109 | Пероральный | 71 | 152 | Пероральный | 44 |
| 17 | Интраперитонеальный | 85 | 110 | Пероральный | 26 | 153 | Пероральный | 53 |
| 18 | Пероральный | 57 | 111 | Пероральный | 78 | 154 | Пероральный | 34 |
| 24 | Пероральный | 63 | 112 | Пероральный | 81 | 155 | Пероральный | 29 |
| 25 | Интраперитонеальный | 68 | 113 | Пероральный | 61 | 156 | Пероральный | 24 |
| 28 | Интраперитонеальный | 84 | 114 | Пероральный | 60 | 157 | Пероральный | 44 |
| 29 | Пероральный | 64 | 115 | Пероральный | 74 | 158 | Пероральный | 39 |
| 37 | Интраперитонеальный | 70 | 116 | Пероральный | 83 | 159 | Пероральный | 40 |
| 48 | Интраперитонеальный | 90 | 119 | Пероральный | 40 | 160 | Пероральный | 43 |
| 50 | Пероральный | 59 | 120 | Пероральный | 30 | 161 | Пероральный | 39 |
| 51 | Пероральный | 65 | 121 | Пероральный | 22 | 162 | Пероральный | 40 |
| 54 | Пероральный | 59 | 122 | Пероральный | 21 | 163 | Пероральный | 52 |
| 62 | Пероральный | 78 | 123 | Пероральный | 31 | 164 | Пероральный | 55 |
| 64 | Пероральный | 37 | 124 | Пероральный | 27 | 165 | Пероральный | 44 |
| 66 | Пероральный | 26 | 125 | Пероральный | 30 | 166 | Пероральный | 27 |
| TGIR, % - Степень ингибирования роста опухали (%) | ||||||||
| Таблица 4 (продолжение) | ||||||||
| Номер примера | Способ введения | TGIR,% | Номер примера | Способ введения | TGIR, % | Номер примера | Способ введения | TGIR, % |
| 67 | Пероральный | 30 | 126 | Пероральный | 52 | 167 | Пероральный | 28 |
| 68 | Пероральный | 57 | 127 | Пероральный | 25 | 168 | Пероральный | 42 |
| 69 | Пероральный | 26 | 128 | Пероральный | 21 | 169 | Пероральный | 55 |
| 71 | Пероральный | 67 | 129 | Пероральный | 25 | 170 | Пероральный | 64 |
| 73 | Пероральный | 34 | 130 | Пероральный | 32 | 171 | Пероральный | 13 |
| 74 | Пероральный | 28 | 131 | Пероральный | 31 | 172 | Пероральный | 42 |
| 77 | Пероральный | 26 | 132 | Пероральный | 24 | 173 | Пероральный | 21 |
| 78 | Пероральный | 21 | 133 | Пероральный | 20 | 174 | Пероральный | 19 |
| 79 | Пероральный | 28 | 134 | Пероральный | 29 | 175 | Пероральный | 17 |
| 80 | Пероральный | 52 | 135 | Пероральный | 62 | 176 | Пероральный | 22 |
| 82 | Пероральный | 27 | 136 | Пероральный | 23 | 177 | Пероральный | 35 |
| 83 | Пероральный | 31 | 137 | Пероральный | 20 | 178 | Пероральный | 28 |
| 85 | Пероральный | 26 | 138 | Пероральный | 21 | 179 | Пероральный | 33 |
| 89 | Пероральный | 40 | 139 | Пероральный | 27 | 180 | Пероральный | 45 |
| 93 | Пероральный | 29 | 140 | Пероральный | 21 | 181 | Пероральный | 21 |
| 94 | Пероральный | 29 | 141 | Пероральный | 28 | 182 | Пероральный | 31 |
| 97 | Пероральный | 48 | 142 | Пероральный | 48 | 183 | Пероральный | 22 |
| 98 | Пероральный | 38 | 143 | Пероральный | 53 | 184 | Пероральный | 48 |
| 99 | Пероральный | 33 | 144 | Пероральный | 56 | 185 | Пероральный | 59 |
| 100 | Пероральный | 36 | 145 | Пероральный | 57 | 186 | Пероральный | 47 |
| 101 | Пероральный | 44 | 146 | Пероральный | 48 | |||
| TGIR, %=Степень ингибирования роста опухоли (%) | ||||||||
Класс C07D215/26 спирты; их простые эфиры
2 адренергического рецептора - патент 2495029
Класс C07D239/88 атомы кислорода
Класс C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс A61K31/47 хинолины; изохинолины
Класс A61K31/4709 не конденсированные хинолины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца
Класс A61K31/517 орто- или пери- конденсированные с карбоциклическими системами, например хиназолин, перимидин
Класс A61K31/5377 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол
Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства
Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Класс A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза
