фармацевтическая композиция, обладающая противоязвенной активностью, и способ ее получения

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая противоязвенной активностью в виде твердой дозированной формы, состоящая из ядра, содержащего в качестве активного соединения фамотидин и в качестве вспомогательных инертных веществ крахмал, аэросил, соли стеариновой кислоты, покрытого полимерной оболочкой на основе простого эфира целлюлозы и диоксида титана, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных инертных веществ ядро дополнительно содержит глюкозу, в качестве соли стеариновой кислоты - стеарат магния и стеариновую кислоту, а полимерная оболочка дополнительно содержит пропиленгликоль, касторовое масло, тальк при следующем содержании ингредиентов на 1 мас.ч. фамотидина, мас.ч.:

содержание ядра:

глюкоза	0,735-3,675
крахмал	1,470-5,880
аэросил	0,00735-0,0735
стеариновая кислота	0,00075-0,00735
стеарат магния	0,0014-0,00735

содержание полимерной оболочки, мас.%:

оксипропилметилцеллюлоза	41,03-55,17
диоксид титана	10,03-50,02
касторовое масло	0,12-2,33
пропиленгликоль	0,11-15,09
тальк	2,01-20,02.

2. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей противоязвенной активностью, включающий подготовку сырья, смешение терапевтически эффективного количества фамотидина с глюкозой и крахмалом, увлажнение смеси крахмальным клейстером, гранулирование, сушку влажного гранулята, повторное гранулирование, опудривание сухих гранул смесью стеариновой кислоты, стеарата магния и аэросила, таблетирование и нанесение на полученные ядра полимерной оболочки, содержащей оксипропилметилцеллюлозу с добавлением диоксида титана, пропиленгликоля, касторового масла, талька.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция, обладающая противоязвенной активностью, выполнена в форме таблетки.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, более точно к фармации, и может быть использовано для приготовления фармацевтической твердой композиции, обладающей противоязвенной активностью, активным соединением которой является фамотидин.

Фамотидин - блокатор Н₂-рецепторов III поколения, оказывающий более сильное и продолжительное действие, по структуре и действию имеет сходство с ранитидином и циметидином, но значительно более активен по ингибированию секреции соляной кислоты.

Поэтому в настоящее время большое значение в регуляции секреторной деятельности желудка придается лекарственным средствам - блокаторам Н₂-рецепторов III поколения.

Лекарственное средство чаще всего вводят в желудочный тракт через рот (peros). Достоинством этого пути является удобство применения, так как не требуется помощь медицинского персонала, а также сравнительная безопасность и отсутствие осложнений, характерных для парентерального введения.

При пероральном введении лекарственное средство должно пройти через ряд биологических мембран клеток (слизистой оболочки желудка, печени и т.д.), и только часть его попадает в системный кровоток. Действие препарата во многом зависит от того, насколько велика эта часть. Этот показатель характеризует биодоступность лекарственного средства. При этом на биодоступность лекарственного средства влияют не только путь введения препарата, но и биофармацевтические факторы (лекарственная форма, ее состав, особенности технологии производства препарата).

После перорального введения фамотидин всасывается в желудочно-кишечном тракте и в результате препарат подавляет продукцию соляной кислоты, как базальную, так и стимулированную гистамином или гастрином. Одновременно со снижением продукции соляной кислоты и увеличением рН снижает активность пепсина.

Среди многообразия различных фармацевтических композиций на основе фамотидина удобство и простота применения однозначно выделяют твердые лекарственные формы, поэтому исследования и разработка составов твердых фармацевтических композиций на основе фамотидина продолжаются до настоящего времени.

В основном твердые лекарственные формы для перорального введения состоят из одного или нескольких фармацевтически активных соединений и вспомогательных инертных веществ, к которым относятся растворители, наполнители, разбавители, консерванты и стабилизаторы, связующие и скользящие вещества, вкусовые добавки и которые в значительной степени определяют скорость высвобождения фармацевтически активных соединений, скорость и полноту их всасывания, а также стабильность и прочность лекарственной формы.

Известна фармакологическая противоязвенная композиция и способ ее получения (смотри патент Российской Федерации №2179022, класс А 61 К 31/425, А 61 К 9/20, А 61 Р 1/04, дата подачи заявки 19.04.2001 г., дата публикации 10.02.2002 г., заявитель: Открытое акционерное общество «Химико-фармацевтический комбинат «Акрихин»), выбранная в качестве прототипа.

Известная фармацевтическая композиция, обладающая противоязвенной активностью, в виде твердой дозированной формы, состоит из ядра, содержащего в качестве активного соединения фамотидин и в качестве вспомогательных инертных веществ лактозу, крахмал, аэросил и соли стеариновой кислоты, покрытого полимерной оболочкой на основе простого эфира целлюлозы, диоксида титана и тиатана-80, при следующем составе вспомогательных инертных веществ ядра, мас.ч. на 1 мас.ч. фамотидина:

- лактоза	3,20-4,30
- крахмал	1,07-2,45
- соль стеариновой кислоты	0,02-0,05
- аэросил	0,08-0,12
- тальк	0,03-0,05

Оболочка содержит указанные ингредиенты в следующем соотношении, % от массы фамотидина:

- оксипропилметилцеллюлоза	6,72-13,02
- диоксид	2,06-5,71
- твин-80	1,23-8,01

Способ получения композиции включает смешивание терапевтически эффективного количества фамотидина с крахмалом, аэросилом и лактозой, увлажнение смеси крахмальным клейстером, гранулирование, сушку влажного гранулята, повторное гранулирование, опудривание сухих гранул смесью крахмала, талька и соли стеариновой кислоты, таблетирование и нанесение на полученные ядра пленочной оболочки.

Известное техническое решение - прототип обладает рядом существенных недостатков.

Таблетка с заявленным составом и получаемая известным способом имеет относительно низкую распадаемость, растворимость и стабильность при хранении.

Задачей заявляемого технического решения является устранение указанных недостатков, так как по-прежнему актуальным является создание фармацевтической твердой композиции на основе фамотидина, которая удовлетворяла бы всем требованиям стандарта на фармацевтическое средство.

Решение поставленной задачи и преимущества заявляемого изобретения вытекают из последующего подробного описания фармацевтической композиции, обладающей противоязвенной активностью, на основе фамотидина и конкретных примеров ее изготовления.

Поставленная задача решается за счет того, что фармацевтическая композиция, обладающая противоязвенной активностью, в виде твердой дозированной формы, состоящая из ядра, содержащего в качестве активного соединения фамотидин и в качестве вспомогательных инертных веществ крахмал, аэросил, покрытого полимерной оболочкой на основе простого эфира целлюлозы и диоксида титана, согласно изобретению, в качестве вспомогательных инертных веществ она дополнительно содержит глюкозу, стеариновую кислоту, стеарат магния, а полимерная оболочка содержит оксипропилметилцеллюлозу, при следующем содержании компонентов, мас. ч. на 1 мас. ч. фамотидина:

- глюкоза	0,735-3,675
- крахмал	1,470-5,880
- аэросил	0,00735-0,0735
- стеариновая кислота	0,00075-0,00735
- стеарат магния	0,0014-0,00735
- оксипропилметилцеллюлоза	0,1507-0,2027
- диоксид титана	0,0368-0,1838.

Согласно изобретению, оболочка дополнительно содержит пропиленгликоль, касторовое масло, тальк.

При этом оболочка фармацевтической композиции содержит указанные ингредиенты в следующем соотношении, мас.%:

- оксипропилметилцеллюлоза	41,03-55,17
- диоксид титана	10,03-50,02
- касторовое масло	0,12-2,33
- пропиленгликоль	0,11-15,09
- тальк	2,01-20,02

Кроме того, поставленная задача решается за счет того, что в способе получения фармацевтической композиции, обладающей противоязвенной активностью, включающем подготовку сырья, смешение терапевтически эффективного количества фамотидина с глюкозой и крахмалом, увлажнение смеси крахмальным клейстером, гранулирование, сушку влажного гранулянта, повторное гранулирование, опудривание сухих гранул смесью стеариновой кислоты, стеарата магния и аэросила, таблетирование и нанесение на полученные ядра полимерной оболочки, содержащей оксипропилметилцеллюлозу с добавлением титана диоксида, пропиленгликоля, касторового масла, талька.

При этом согласно изобретению фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки.

Свойства и качества конечной таблетки в большой степени зависит от вспомогательных инертных веществ, поэтому в дополнение к активному соединению предлагаемая фармацевтическая твердая композиция в качестве вспомогательных инертных веществ содержит глюкозу, крахмал, стеарат магния, стеариновую кислоту, аэросил. При этом состав и количество вспомогательных инертных веществ являются оптимальными и выявлены экспериментально.

Предлагаемое соотношение активного соединения и вспомогательных инертных веществ является также оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает получение качественных таблеток с высоким терапевтическим действием активного соединения и которые соответствуют требованиям Государственной фармакопеи ХI по прочности, растворяемости, распадаемости и т.д.

Несоблюдение предела соотношения одного из компонентов композиции при соблюдении заявляемых пределов соотношений всех остальных компонентов композиции не позволяет достичь положительного эффекта.

Заявляемая фармацевтическая твердая композиция структурно представляет собой спрессованные между собой гранулы размером преимущественно 2-4 мм, содержащие названное выше активное соединение, глюкозу и крахмал.

Кроме того, гранулы содержат матрицы на основе крахмала, образованные из 2-4%-ного раствора крахмального клейстера (0,5-1% мас. сухого крахмала). Активное соединение находится в тесном контакте с названными матрицами. Гранулы опудрены опудривающей смесью, включающей стеарат магния, стеариновую кислоту, аэросил.

Заявляемая композиция включает наполнители, которые облегчают прессование порошковых материалов и придают таблеткам прочность. В качестве такого наполнителя в заявляемой композиции используют комбинацию из крахмала и глюкозы. Присутствие в заявляемой композиции указанного в наполнителе количества крахмала и глюкозы не только облегчает прессование, но и позволяет получить более твердую таблетку-ядро, исключая действие разрушающих сил в процессе ее покрытия оболочкой.

Кроме того, применение глюкозы позволяет существенно повысить скорость высвобождения активного соединения, обеспечивая при этом высокие показатели высвобождения.

В качестве связующего, скользящего и разрыхляющего вещества использовали крахмал, количество которого было определено экспериментально. Присутствие в заявляемой композиции указанного количества крахмала в значительной степени определяет скорость высвобождения (скорость ускорения дезинтеграции таблетки после проглатывания для обеспечения быстрого высвобождения активного соединения), скорость и полноту всасывания активного соединения (биодоступность), а также ее стабильность. Кроме того, крахмал обеспечивает условия для проникновения жидкости (воды и/или пищеварительных соков) в фармацевтическую твердую композицию. Уменьшение крахмала (менее 1,47 от массы фамотидина) приводит к увеличению времени распадаемости таблеток, а увеличение крахмала (более 5,88 от массы фамотидина) к уменьшению прочности, стабильности и увеличению истираемости таблеток.

Основными критериями выбора количества глюкозы и крахмала являлась фармацевтическая и терапевтическая целесообразность.

В качестве скользящих веществ в заявляемой композиции используют вспомогательные инертные вещества, которые снижают трение между частицами внутри таблетки, снижая силы реакции, появляющиеся на стенках матрицы. В предлагаемой композиции в качестве скользящих веществ применяют стеарат магния, стеариновую кислоту и аэросил. Включение этих веществ в заявляемую композицию усиливает скольжение и обеспечивает равномерное заполнение пространства в матрице, получая при этом таблетки с постоянным весом.

Присутствие в заявляемой композиции стеарата магния и стеариновой кислоты обеспечивает эффект скольжения, необходимый на стадии прессования, так как именно достижение эффекта скольжения обуславливает однородность механических и физических свойств в объеме лекарственной формы, способствуя при этом образованию гладкой поверхности таблетки. Присутствие в заявляемой композиции талька обеспечивает не только эффект скольжения, но и придает готовым таблеткам блеск.

Для маскировки неприятных органолептических свойств фамотидина ядро таблетки покрывается оболочкой из простых эфиров целлюлозы, преимущественно из оксипропилметилцеллюлозы с добавлением титана диоксида, пропиленгликоля, касторового масла, талька.

В связи с тем что тальк является гидрофобным веществом, замедляющим процесс растворения таблеток, было принято решение ввести его в оболочку в меньшем количестве (заменив часть талька аэросилом).

Применение пропиленгликоля и касторового масла позволяет получить оболочку, которая более пластично огибает острые углы таблетки, улучшая при этом внешний вид таблетки.

Как видно из вышеизложенного, только предложенные интервалы соотношений компонентов являются оптимальными и позволяют получить нетоксичное лекарственное средство в виде таблетки, отвечающее требованиям научно-технической документации по всем показателям.

Новым в предлагаемом способе по сравнению с прототипом является то, что терапевтически эффективное количество фамотидина смешивается с глюкозой и крахмалом, опудривание сухих гранул осуществляют смесью стеариновой кислоты, стеарата магния и аэросила, а полученные таблетки-ядра покрывают полимерной оболочкой из простых эфиров целлюлозы, преимущественно из оксипропилметилцеллюлозы с добавлением титана диоксида, пропиленгликоля, касторового масла, талька.

Количество вводимого в состав увлажнителя крахмала составляет 0,5-1% от общей массы крахмала, содержащего в заявляемой композиции. Остальную часть крахмала применяют в качестве наполнителя совместно с глюкозой в массовом соотношении 1:2 соответственно. Изменение этих соотношений ухудшает технологические свойства гранулята (сыпучесть, прессуемость) и затрудняет проведение процесса таблетирования.

Использование для опудривания смеси, состоящей из стеариновой кислоты, стеарата магния и аэросила, также обеспечивает хорошую адгезию активного соединения и вспомогательных инертных веществ, что способствует существенному повышению прочности таблетки и тем самым уменьшает их отбраковку в процессе фасовки.

Таким образом, сочетание названных особенностей заявляемой композиции позволило добиться ее распадаемости при приеме внутрь за 5-7 минут. Растворимость заявляемой композиции значительно возросла и, как следствие этого, улучшилась биодоступность активного соединения - фамотидина.

При этом заявляемая композиция обладает хорошей механической прочностью - не разрушается при нагрузке, достигающей 4 кг.

Заявляемая композиция имеет высокую химическую стабильность - после 2-х лет хранения содержание примесей не вышло за пределы, установленные нормативной документацией, и составило менее 1,0%.

Заявляемое техническое решение имеет отличия от прототипа (смотри патент Российской Федерации №2179022, класс А 61 К 31/425, А 61 К 9/20, А 61 Р 1/04, дата подачи заявки 19.04.2001 г., дата публикации 10.02.2002 г., заявитель: Открытое акционерное общество «Химико-фармацевтический комбинат «Акрихин»), следовательно, соответствует критерию «новизна», не следует явным образом из изученного уровня техники, то есть имеет изобретательский уровень.

Заявляемое техническое решение может быть получено и использовано в промышленности, следовательно, соответствует критерию «промышленная применимость».

Пример конкретного выполнения.

Приготовление фармацевтической твердой композиции на основе фамотидина осуществляют путем подготовки сырья, смешения терапевтически эффективного количества фамотидина с глюкозой и крахмалом, увлажнения смеси крахмальным клейстером, гранулирования, сушки влажного гранулянта, повторного гранулирования, опудривания сухих гранул смесью стеариновой кислоты, стеарата магния и аэросила, таблетирования и нанесения на полученные ядра полимерной оболочки, содержащей оксипропилметилцеллюлозу, с добавлением титана диоксида, пропиленгликоля, касторового масла, талька.

1. Подготовка сырья включает просеивание фамотидина, глюкозы, крахмала и сушку крахмала (до влажности 3-5%).

2. Приготовление увлажнителя

Приготавливают 2%-ный раствор крахмального клейстера.

3. Смешивание

На весах взвешивают 150 г фамотидина, 200 г крахмала 20% влажности, 530 г глюкозы.

В смеситель загружают фамотидин, крахмал, глюкозу и перемешивают не менее 5-10 минут.

После окончания процесса перемешивания в смеситель подают увлажнитель и перемешивают таблеточную массу в течение 10-15 минут для достижения равномерности увлажнения.

4. Влажное гранулирование

Увлажненную таблеточную массу пропускают через гранулятор с размером ячеек сетки 2 мм.

При этом образуются гранулы, состоящие из фамотидина, крахмала, глюкозы.

5. Сушка гранулятора

Сушку гранулятора производят в вакуум-сушильном шкафу при температуре 45-50°С в течение 1,5-4 часов. При сушке достигается оптимальный гранулометрический состав таблеточной массы до остаточной влаги 2-3%.

6. Сухое гранулирование и опудривание

На весах отвешивают аэросил, стеарат магния и стеариновую кислоту.

Высушенную таблеточную массу пропускают через гранулятор и добавляют к ней небольшими порциями отвешенные количества аэросила, стеарата магния и стеариновой кислоты.

Сухой гранулят засыпают в смеситель, добавляют опудривающую смесь и перемешивают в течение 5-10 минут.

7. Таблетирование

Приготовленную таблеточную массу таблетируют на таблеточном прессе, предварительно отрегулировав среднюю массу таблеток и установив оптимальное давление. При прессовании гранул крахмал образует матрицу, обеспечивающую быструю распадаемость и выделение в организм активного соединения - фамотидина и достаточную прочность таблеток.

8. Приготовление пленкообразующего раствора

В кипящую воду насыпают оксипропилметилцеллюлозу, перемешивают до охлаждения, добавляют пропиленгликоль и пластификатор - касторовое масло. Полученную смесь перемешивают в течение 10 минут. Добавляют тальк и титана диоксид. Снова перемешивают в течение 30 минут. Затем фильтруют через сито.

9. Покрытие таблеток-ядер оболочкой

Готовые таблетки-ядра загружают в установку, нагревают до температуры 38-41°С. Затем подают пленкообразующий раствор.

Таблетки на основе фамотидина имеют белый с желтоватым оттенком цвет, гладкую и ровную поверхность, плоскоцилиндрическую форму с фаской и риской.

Средняя масса таблеток 230 мг, диаметр 8 мм и высота 3,6+0,4 мм.

Таблетки по геометрической форме и размеру отвечают требованиям отраслевого стандарта (ОСТ 67-7-170-75), по внешнему виду, прочности, растворению, распадаемости и другим показателям соответствуют требованиям Государственной фармакопеи ХI.

Полученные опытные серии таблеток были заложены на ускоренное и естественное хранение для изучения стабильности препарата и установления срока годности. В результате работы отмечено, что таблетки, активным соединением которых является фамотидин, стабильны при хранении и не изменяют своих показателей в течение 2 лет.

Таким образом, по сравнению с прототипом, заявляемое техническое решение более устойчиво при хранении, легко высвобождает активное соединение - фамотидин, что обеспечивает его высокую биодоступность.

При этом нанесение желудочно-растворимой оболочки позволяет придать таблеткам красивый внешний вид, увеличить их механическую прочность, скрыть неприятный вкус фамотидина.

При этом последовательность операций и их технологические параметры позволяют производить фармацевтическую композицию, обладающую противоязвенной активностью, на основе фамотидина, качество которой удовлетворяет всем требованиям по качественным и количественным показателям стандарта на фармацевтическое средство.