клатрат гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Соединение клатрата гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем формулы (I)

(I)

где m равно от 1 до 2 и n от 0,20 до 0,40.

2. Соединение по п.1, в котором содержание воды составляет от 2,3 до 4,6% и содержание 1,2-пропиленгликоля составляет от 2,1 до 4,1%.

3. Способ получения соединения клатрата азитромицина формулы (I) по п.1, включающий стадии (1) растворения азитромицина в ацетоне с последующим добавлением в раствор 1,2-пропиленгликоля и воды с получением кристаллического продукта и (2) фильтрации образовавшихся кристаллов, промывания кристаллов водой и сушки с получением кристаллов клатрата азитромицина.

4. Способ по п.3, в котором на 1 г азитромицина применяют от 2 до 10 мл ацетона.

5. Способ по п.3, в котором на 1 мл ацетона применяют от 0,25 до 2,5 мл 1,2-пропиленгликоля.

6. Способ по п.3, в котором на 1 мл ацетона применяют от 1 до 3 мл воды.

7. Фармацевтическая композиция для лечения микробных инфекций, включающая соединение клатрата азитромицина формулы (I) по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Данное изобретение относится к новому клатрату гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем, способу его получения и фармацевтической композиции, содержащей клатрат.

Уровень техники

Азитромицин, 9-деоксо-9а-аза-9а-метил-9а-гомоэритромицин А (N-метил-11-аза-10-деоксо-10-дегидроэритромицин А: IUPAC) формулы (II), описанный в патентах США №№4517358 и 4474768, представляет собой полусинтетический макролидный антибиотик азалидного типа, применяемый для лечения бронхиальных инфекций, инфекций, передающихся половым путем, и дерматологических инфекций (см. Kirste and Sides. Antimicrob. Agents Chemother., 33, 1419 (1989)).

(II)

Известно, что азитромицин существует в трех формах: в безводной, форме моногидрата и дигидрата. Эти формы идентифицированы порошковой рентгенографией и дифференциальной сканирующей калориметрией.

Ангидрид азитромицина, который описан в патенте США №4517359, представляет собой не кристаллический продукт, и, таким образом, его высокая гигроскопичность делает его неприемлемым для получения фармацевтических композиций.

Далее, моногидрат азитромицина (т. пл. 136°С), описанный в патенте США №4474768 и международной публикации WO №89/00576, является кристаллическим, но также обладает гигроскопичностью, что затрудняет сохранение в нем содержания воды на постоянном уровне.

В международной публикации WO №89/000576 описан способ получения дигидрата азитромицина (т. пл. 126°С) из моногидрата азитромицина перекристаллизацией из смеси тетрагидрофурана, воды и С₅-С₇ алифатического углеводорода. Хотя дигидрат менее гигроскопичен по сравнению с моногидратом, содержание в нем воды должно тщательно сохраняться во время стадии вакуумной сушки при относительно низкой температуре. Такой контроль содержания воды, однако, не является достаточным для удаления токсичного алифатического углеводородного растворителя, обязательно применяемого в процессе перекристаллизации. С другой стороны, вакуумная сушка при более высокой температуре может привести к образованию дигидрата азитромицина, имеющего нежелательное содержание воды.

Следовательно, было предпринято множество попыток разработать новую кристаллическую или сольватную форму азитромицина. Например, в публикации ЕР №0984020 описан клатрат моногидрата азитромицина с изопропанолом формулы (III).

(III)

В международной публикации WO №00/32203 описан сольват с этанолом гидрата азитромицина формулы (IV)

(IV)

Однако до сих пор существует необходимость в улучшенной кристаллической форме кристалла азитромицина, подходящей для получения фармацевтических композиций.

Краткое описание изобретения

Поэтому объектом данного изобретения является новая форма азитромицина, которая может применяться для получения лекарственного средства для лечения различных микробных инфекций.

В соответствии с данным изобретением представлен новый клатрат гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем формулы (I)

(I)

где m равно от 1 до 2 и n от 0,20 до 0,40.

В данном изобретении также представлен способ получения клатрата формулы (I), включающий стадии: (1) растворения азитромицина в ацетоне с последующим добавлением в раствор 1,2-пропиленгликоля и воды с получением кристаллического продукта и (2) фильтрации образовавшихся кристаллов, промывания кристаллов водой и сушки с получением кристаллов клатрата азитромицина.

В данном изобретении также представлена фармацевтическая композиция для лечения микробных инфекций, включающая клатрат формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.

Краткое описание чертежей

Указанные выше и другие объекты данного изобретения становятся понятны из представленного ниже описания данного изобретения в сочетании с чертежами, на которых изображено соответственно:

Фиг.1: порошковая рентгенограмма соединения в соответствии с данным изобретением.

Фиг.2: порошковая рентгенограмма моногидрата азитромицина.

Фиг.3: порошковая рентгенограмма дигидрата азитромицина.

Фиг.4: диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии соединения в соответствии с данным изобретением.

Фиг.5: диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии моногидрата азитромицина.

Фиг.6: диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии дигидрата азитромицина.

Фиг.7: сравнительные гигроскопические свойства соединения в соответствии с данным изобретением, ангидрида, моногидрата и дигидрата азитромицина.

Подробное описание изобретения

Соединение формулы (I) может быть получено (1) растворением азитромицина в подходящем количестве ацетона, предпочтительно от 2 до 10 мл ацетона на 1 г азитромицина, добавлением в полученный раствор 1,2-пропиленгликоля в количестве от 0,25 до 2,5 мл на 1 мл ацетона при температуре от комнатной температуры (К.Т.) до температуры кипения ацетона, добавлением воды в количестве от 1 до 3 мл на 1 мл ацетона, перемешиванием смеси в течение от 30 минут до 4 часов при температуре от 0°С до комнатной температуры, фильтрацией выпавших кристаллов, промыванием кристаллов водой и сушкой в течение от 12 до 24 часов при температуре от 40°С до 45°С.

1,2-Пропиленгликолевая часть клатрата в соответствии с данным изобретением по существу не токсична (LD₅₀: 25 мл/кг при пероральном введении у крыс) и может существовать в форме рацемата, S-изомера или R-изомера.

Азитромицин, применяемый при получении клатрата в соответствии с данным изобретением, может быть безводным, моногидратом, дигидратом, клатратом азитромицина с изопропанолом или сольватом азитромицина с этанолом, известным в данной области техники, или их смесью, и он может быть получен любым способом, описанным в патентах США №№4517359 и 4474768 и заявке на патент Кореи №2001-14659.

Новое соединение клатрата в соответствии с данным изобретением плавится при температуре приблизительно 130°С, имеет эндотермический пик на диаграмме ДСК при 150,8°С и теплоемкость 104,42 Дж/г, как показано на фиг.4. Эти тепловые характеристики полностью отличаются от характеристик моногидрата (эндотермический пик 145,55°С; теплоемкость 137,7 Дж/г) или дигидрата (эндотермический пик 142,72°С; теплоемкость 160,15 Дж/г), показанных на фиг.5 и фиг.6 соответственно.

Кристаллическая структура соединения клатрата в соответствии с данным изобретением отличается от кристаллической структуры моногидрата и дигидрата, как показано на порошковых рентгенограммах на фиг.1, фиг.2 и фиг.3 соответственно.

Содержание воды в клатрате в соответствии с данным изобретением, определенное на водном анализаторе Карла-Фишера составляет от 2,3 до 4,6%, предпочтительно от 3,0 до 4,0%, более предпочтительно от 3,1 до 3,7%, а содержание 1,2-пропиленгликоля, определенное газовой хроматографией или ¹Н-ЯМР спектроскопией, составляет от 2,1 до 4,1%, предпочтительно от 2,4 до 3,8%.

Клатрат формулы (I) в соответствии с данным изобретением предпочтительно имеет значение m 1,5±0,2 и значение n 0,30±0,06.

Соединение клатрата в соответствии с данным изобретением гораздо менее гигроскопично, чем безводный азитромицин или моногидрат азитромицина, и содержание в нем воды остается более или менее постоянным при хранении во влажных условиях в отличие от дигидрата азитромицина.

Соединение клатрата в соответствии с данным изобретением может применяться для получения различных фармацевтических композиций для лечения различных микробных инфекций. Такие композиции содержат клатрат в соответствии с данным изобретением вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями и носителями и могут вводиться перорально, инъекцией, ректально, чрескожно, трансбуккально или назально. Подходящие формы для перорального введения включают таблетки, спрессованные или покрытые оболочкой пилюли, драже, саше с порошком для восстановления, твердые или мягкие желатиновые капсулы, сиропы и эмульсии и другие. Подходящие формы для парентерального введения включают водные или неводные растворы, эмульсии; подходящие формы для ректального введения включают суппозитории с гидрофильными или гидрофобными носителями. Для местного введения данное изобретение предлагает мази или аэрозоли, известные в данной области техники; для чрескожного введения представлены подходящие системы доставки, известные в данной области техники. Для назального введения представлены подходящие аэрозольные системы доставки, известные в данной области техники.

Данное изобретение будет более понятно из представленных ниже примеров. Данные примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение. Специалист в данной области техники легко поймет, что представленные определенные методы и результаты являются только иллюстративными для данного изобретения, которое более полно описано в формуле изобретения.

Пример 1

100 г ангидрида азитромицина растворяют в 300 мл ацетона и в раствор добавляют 100 мл 1,2-пропиленгликоля. Раствор перемешивают в течение 10 минут при К.Т. и в него по каплям добавляют 500 мл воды для осаждения кристаллов азитромицина. Раствор перемешивают в течение 2 часов при К.Т. и осадок фильтруют, тщательно промывают водой и затем сушат при температуре 40°С в течение 20 часов с получением 96 г клатрата гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем.

Т. пл. от 129 до 131°С.

Содержание воды, определенное водным анализатором Карла-Фишера, 3,5 мас.%, содержание 1,2-пропиленгликоля, определенное газовой хроматографией 3,3 мас.%.

Пример 2

20 г моногидрата азитромицина растворяют в 100 мл ацетона и в раствор добавляют 15 мл 1,2-пропиленгликоля. Раствор перемешивают в течение 10 минут при К.Т. и в него по каплям добавляют 200 мл воды для осаждения кристаллов азитромицина. Раствор перемешивают в течение 2 часов при температуре от 0 до 5°С и осадок фильтруют, тщательно промывают водой и затем сушат при температуре 40°С в течение 20 часов с получением 18,2 г клатрата гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем.

Т. пл. от 130 до 132°С.

Содержание воды 3,4 мас.%.

Содержание 1,2-пропиленгликоля: 3,2 мас.%.

Пример 3

20 г моногидрата азитромицина растворяют в 120 мл ацетона и в раствор добавляют 15 мл 1,2-пропиленгликоля. Раствор перемешивают в течение 10 минут при К.Т. и в него по каплям добавляют 180 мл воды для осаждения кристаллов азитромицина. Раствор перемешивают в течение 3 часов при температуре от 0 до 5°С и осадок фильтруют, тщательно промывают водой и затем сушат при температуре 40°С в течение 20 часов с получением 17,6 г клатрата гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем.

Т. пл. от 130 до 132°С.

Содержание воды 3,4 мас.%.

Содержание 1,2-пропиленгликоля 3,5 мас.%.

Пример анализа 1

Соединение, полученное в примере 1, моногидрат и дигидрат азитромицина, полученные способами, описанными в патенте США №5869629, исследуют методом дифференциальной сканирующей калориметрии (скорость нагревания 10°С/мин). Соединение в соответствии с данным изобретением, полученное в примере 1, показывает эндотермический пик при 150,8°С и теплоемкость 104,42 Дж/г, как показано на фиг.4. С другой стороны, моногидрат азитромицина показывает эндотермический пик при 145,55°С и теплоемкость 137,7 Дж/г (фиг.5), а дигидрат азитромицина показывает эндотермический пик при 142,72°С и теплоемкость 160,15 Дж/г (фиг.6).

Далее, рентгенограммы указанных выше соединений показаны на фиг.1, фиг.2 и фиг.3 соответственно. Результаты рентгенографии, представленные в таблице 1, показывают, что соединение в соответствии с данным изобретением имеет кристаллическую структуру, которая полностью отличается от структур известных соединений.

Также гигроскопические свойства соединения, полученного в примере 1 (1), дигидрата азитромицина (2), моногидрата азитромицина (3) и безводного азитромицина (4) определяют помещением каждого образца в условия относительной влажности 25%, 50%, 75% или 100% на 7 дней и измерением содержания воды в каждом образце по методу Карла Фишера. Результаты показаны в таблице 2 и на фиг.7.

Таблица 1
Облучение: Cu K- Расхождение: 1° Рассеяние: 1° Восприятие: 0,15 мин					Режим работы: 40 кВ/126 мА Способ сканирования: непрерывное Скорость сканирования: 5°/мин Шаг сканирования: 0,02°
2 тэта (°2)	значение d (А)		I/Io(2)		2 тэта (°2)		значение d (А)		I/Io(2)
6,200	14,2437		3		18,300		4,8439		3
7,300	12,0996		5		18,500		4,7920		5
7,820	11,2962		32		19,040		4,6573		12
8,220	10,7474		2		19,660		4,5118		9
9,740	9,0733		100		19,980		4,4403		12
10,220	8,6482		2		20,400		4,3498		10
11,140	7,9360		29		20,860		4,2549		8
11,900	7,4308		7		21,740		4,0846		4
12,220	7,2369		6		22,320		3,9798		3
12,500	7,0754		22		22,640		3,9242		5
13,880	6,3749		12		23,220		3,8275		2
14,640	6,0456		16		23,540		3,7762		3
15,220	5,8165		12		23,960		3,7109		3
15,400	5,7490		12		24,520		3,6274		4
15,700	5,6398		6		24,720		3,5985		3
15,940	5,5554		6		25,260		3,5228		2
16,620	5,3296		6		25,500		3,4902		3
16,960	5,2235		10		26,200		3,3985		4
17,220	5,1452		9		28,440		3,1357		2
17,460	5,0750		11		31,080		2,8751		2
18,060	4,9078		2		33,600		2,6650		2
Таблица 2
		(1)		(2)		(3)		(4)
Начало		3,50		4,58(4,1)		2,30(3,2)		0,22
Относительная влажность 100%		4,06		6,11(5,2)		6,29(7,2)		7,00
Относительная влажность 75%		3,55		5,10(4,6)		5,41(6,6)		4,33
Относительная влажность 50%		3,50		4,25(4,6)		5,13(5,6)		2,85
Относительная влажность 25%		3,01		4,20(2,5)		3,35(2,3)		1,11
(33%)
Рассчитанное содержание воды (%)		3,381)		4,60		2,35		0,00
Найдено-рассчитано		-0,37~+0,68		-0,4~+1,51		+1~+3,94		+1,11~+7,00
(различие, %)				(-2,1~+0,6)		(-0,05~+4,84)
Интервал различия (%)		1,05		1,91(2,7)		3,94(4,9)		7,00
Примечание: 1) Расчет основан на m=1,5 и n=0,30 в формуле (I) 2) Числа в скобках являются значениями, полученными через 3 дня при соответствующей относительной влажности.

Таблица 2 четко показывает, что новое соединение клатрата в соответствии с данным изобретением гораздо менее гигроскопично, чем другие соединения.

Хотя варианты данного изобретения описаны и проиллюстрированы, очевидно, что могут быть сделаны различные изменения и модификации, не выходящие за объем данного изобретения, которое ограничено только объемом формулы изобретения.