средство для лечения или профилактики легочной недостаточности, содержащее производное диаминотрифторметилпиридина

Формула изобретения

Средство для лечения или профилактики легочной недостаточности, содержащее в качестве активного ингредиента N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)циклогексанкарбоксамид или его соль.

Описание изобретения к патенту

ТЕХНИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к лекарственному средству для лечения или профилактики лечения легочной недостаточности, содержащему в качестве активного ингредиента производное диаминотрифторметилпиридина или его соль.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В патенте Японии №2762323 и в патенте США №5229403 сообщается, что производное диаминотрифторметилпиридина или его соль обладает ингибиторной активностью в отношении фосфолипазы А₂ и полезно в качестве активного ингредиента противовоспалительного или противопанкреатического лекарственного средства. В этих публикациях сообщается также, что (1) фосфолипаза А₂ секретируется или активируется в тромбоцитах или воспалительных клетках посредством стимуляций и участвует в получении фактора активации тромбоцитов (ФАТ) и метаболитов арахидоновой кислоты, (2) метаболиты арахидоновой кислоты напрямую связаны с различными заболеваниями, например, с симптомами воспалительных заболеваний, такими как ревматический артрит, деформации, вызванные артритом, тендинит, бурсит, псориаз и связанный с ним дерматит; заболевания назальных и бронхиальных дыхательных путей, такими как аллергический ринит и аллергическая бронхиальная астма; аллергическими реакциями немедленного типа, такими как аллергический конъюнктивит, (3) с другой стороны, фосфолипаза А₂, секретируемая поджелудочной железой, активируется в кишечнике и проявляет пищеварительное действие, но активированная в поджелудочной железе, она, как полагают, является одним из факторов, вызывающих панкреатит, и (4) упомянутое выше производное диаминотрифторметилпиридина ингибирует фосфолипазу А₂ и, следовательно, эффективно для лечения заболеваний, связанных с фосфолипазой А₂, таких как симптомы воспалительных заболеваний, заболевания назальных и бронхиальных дыхательных путей, аллергические реакции немедленного типа или панкреатит, и может использоваться в качестве противовоспалительного средства, средства для лечения бронхиальной астмы, противоаллергического средства, антипанкреатического средства, средства для лечения нефрита или средства для лечения множественной недостаточности органов.

Кроме того, в патенте США №5492908 сообщается, что такие соединения могут использоваться в качестве терапевтического средства для лечения ревматоидного артрита, а в заявке Японии JP-A-10-298076 указывается, что некоторые из этих соединений эффективны в качестве противоракового средства, обладающего ингибиторным действием в отношении онкогенеза.

Среди легочных недостаточностей в качестве трудноизлечимых и особенно проблематичных заболеваний могут быть указаны острый респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS) и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).

ARDS имеет место в том случае, когда на организм действует избыточная инвазия, которая является следствием различных заболеваний. Такими первичными заболеваниями могут быть, например, вирусная пневмония, бактериальная пневмония, инфекционная болезнь, бактериемия, синдром системного воспалительного ответа (SIRS), сепсис, тяжелый сепсис, септический шок, геморрагический шок, кардиогенный шок, анафилаксия, гипотензия, множественная недостаточность органов (МОF), синдром множественной дисфункции органов (MODS), острый панкреатит, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (DIC), прямая легочная контузия, травма головы, множественная тяжелая травма, жировая эмболия, амниотическая эмболия, внутриутробная гибель плода, кислородная интоксикация, лекарственная интоксикация, massive deglutition in stomach, отек легких (drowning and high altitude pulmonary edema). У пациентов с ARDS обычно наблюдается симптом острой легочной недостаточности, такой как некардиогенный отек легких, тяжелая гипоксемия, снижение изменения объема легких при колебаниях давления, значительное снижение газообмена или одышка. Лечение ARDS обычной кислородной терапией связано с трудностями, и во многих случаях проводится лечение с помощью метода искусственной вентиляции легких с применением положительного давления в конце выхода (PEEP) или искусственной вентиляции, циркулирующей под давлением. Кроме того, в некоторых случаях предпринимаются попытки оказания экстракорпоральной легочной помощи или терапевтической помощи методом ингаляции оксида азота.

Для лечения ARDS с помощью лекарственных средств применялись такие лекарственные средства, как различные стероиды, например преднизолон, ингибиторы протеиназы, например улинастатин (ulinastatin), простагландин Е1, легочное поверхностно-активное вещество, пентоксифиллин и гранулоцитный колониестимулирующий фактор, однако ввиду того, что первичные заболевания, в результате которых возникает ARDS, отличаются друг от друга, как описано выше, их эффективность не была изучена. Кроме того, смертность в результате ARDS достигает примерно 50%. Известно, что антитромбин III, полученный от человека, полезен в качестве терапевтического средства для лечения ARDS и что фармацевтическая композиция для бронхоальвеолярного лаважа, включающая полипептиды, содержащие поверхностно-активное вещество, эффективна для лечения ARDS, однако сохраняется необходимость в разработке более безопасных и более эффективных терапевтических или профилактических средств, содержащих в качестве активного ингредиента низкомолекулярные соединения.

С другой стороны, COPD является общим названием легочных заболеваний, которые вызывают замедление принудительного экспираторного потока, включая бронхит, эмфизему, диффузный бронхиолит и симптом обструкции дыхательных путей. Курение и старение являются главными причинами кризисов, при этом количество случаев заболеваний, сопровождающихся кашлем с выделением мокроты и другими симптомами респираторных заболеваний, особенно велико среди курильщиков с большим “стажем” курения, а также имеет место тенденция высокой смертности среди них. Кроме того, ранее вместе с повышением загрязнения окружающей среды наблюдалась тенденция повышения выделения мелкой пыли и химических паров в воздух, в результате чего увеличивалась заболеваемость COPD, и количество пациентов из года в год быстро возрастало. На начальной стадии COPD наблюдаются острые патологические симптомы в области грудной клетки, характеризующиеся повышением кашля, пиогенной мокротой, стерторозным дыханием и одышкой, а также в некоторых случаях повышением температуры. Многие из них являются прогрессирующими, имеют тенденцию усугубляться при повторении обострения болезни и могут вызывать тяжелую гипоксемию, сопровождающуюся цианозом, или могут вызывать осложнение, такое как острая дыхательная недостаточность, тяжелая пневмония, пневмоторакс или эмболия сосудов легких, что в некоторых случаях приводит к смерти пациента.

Точная причина COPD криза не выяснена, и поэтому до сих пор нет радикальных методов его лечения. В некоторых случаях для его лечения используется длительная кислородная терапия. Кроме того, в качестве симптоматического лечения лекарственными средствами для снижения обструкции дыхательных путей может применяться, например, ₂ агонист, такой как метапротеренол, который ускоряет дилатацию бронхов, или теофиллин, который снижает судороги гладких мышц. Кроме того, могут также применяться антихолинергические агонисты, стероидные лекарственные средства и антибактериальные лекарственные средства отдельно или в виде смеси нескольких лекарственных средств, однако если необходимо системное применение стероидного лекарственного средства, его побочные реакции могут составлять некоторую проблему, и соответственно, необходимы безопасные и более эффективные терапевтические средства.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы данного изобретения провели глубокие исследования фармакологических эффектов производных диаминотрифторметилпиридина и их солей и в результате установили, что эти соединения являются чрезвычайно эффективными в качестве терапевтических или профилактических средств для лечения легочной недостаточности, представленной ARDS или COPD, и данное изобретение было создано на основе этого открытия.

Данное изобретение предоставляет лекарственное средство для лечения или профилактики легочной недостаточности, содержащее в качестве активного ингредиента производное диаминотрифторметилпиридина формулы (I) или его соли:

где Х представляет собой -CW¹R¹ группу, -COCOR² группу, -CW¹NHCOR² группу, -С(=W¹)W²R³ группу или -CW¹N(R⁴)R⁵ группу; -Y представляет собой алкильную группу, -CW³R⁶ группу, -COCOR⁷ группу, -NHCOR⁷ группу, -C(=W ³)W⁴R⁸ группу, -(NH)_mSO ₂R⁹ группу, -(NH)_mSO₂ OR¹⁰ группу или -(NH)_mSO₂N(R ¹¹)R¹² группу; каждый из R¹, R⁶ и R⁹ независимо представляет собой углеводородную цепь, которая может быть замещенной, моноциклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, полициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, моноциклическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или полициклическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной; каждый из R² и R⁷ независимо представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, алкоксигруппу, которая может быть замещенной, фенильную группу, которая может быть замещенной, или феноксигруппу, которая может быть замещенной; каждый из R ³, R⁸ и R¹⁰ независимо представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, алкинильную группу, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, фенильную группу, которая может быть замещенной, или бензильную группу, которая может быть замещенной; каждый из R⁴, R⁵, R¹¹ и R¹² независимо представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной; каждый из W¹, W², W ³ и W⁴ независимо представляет собой атом кислорода или серы; и m равно 0 или 1, за исключением случая, когда один из Х и Y представляет собой -COCF₂X¹ группу (где Х¹ представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или галогеналкильную группу), а другой представляет собой -COCF₂X² группу (где X² представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, галогеналкильную группу или алкилкарбонильную группу), -СООХ ³ группу (где X³ представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, или фенильную группу, которая может быть замещенной) или -СОХ⁴ группу (где X⁴ представляет собой алкильную группу, галогеналкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, фенильную группу, которая может быть замещенной, фуранильную группу или нафтильную группу).

В формуле (I) упомянутая выше углеводородная цепь для каждого из R¹, R⁶ и R⁹ может представлять собой, например, алкильную группу, алкенильную группу или алкинильную группу. Указанная выше моноциклическая углеводородная группа может, например, представлять собой циклоалкильную группу, циклоалкенильную группу или фенильную группу. Полициклическая углеводородная группа может быть конденсированной полициклической углеводородной группой, такой как нафтильная группа, тетрагидронафтильная группа или инданильная группа, или соединенной мостиковой связью полициклической углеводородной группой, такой как адамантильная группа, норадамантильная группа, норборнанильная группа или норборнанонильная группа. Упомянутая выше моноциклическая гетероциклическая группа может представлять собой, например, пирролильную группу, фуранильную группу, тиенильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, тиадиазолильную группу, пирролинильную группу, пирролидинильную группу, дигидрофуранильную группу, тетрагидрофуранильную группу, дигидротиенильную группу, тетрагидротиенильную группу, пиразолинильную группу, гидантоинильную группу, оксазолинильную группу, изоксазолинильную группу, изоксазолидинильную группу, тиазолинильную группу, тиазолидинильную группу, диоксоланильную группу, дитиоланильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, дигидропиридильную группу, тетрагидропиридильную группу, пиперидинильную группу, дигидрооксапиридазинильную группу, тетрагидрооксопиридазинильную группу, дигидрооксопиримидинильную группу, тетрагидрооксопиримидинильную группу, пиперазинильную группу, дигидропиранильную группу, татрагидропиранильную группу, диоксанильную группу, дигидродитианильную группу, дитианильную группу или морфолинильную группу. Упомянутая выше полициклическая гетероциклическая группа может представлять собой конденсированную полициклическую гетероциклическую группу, такую как тиенотиенильная группа, дигидроциклопентатиенильная группа, индолильная группа, бензофуранильная группа, бензотиенильная группа, бензоксазолильная группа, бензизоксазолильная группа, бензотиазолильная группа, бензимидазолильная группа, тетрагидробензотиенильная группа, дигидробензофуранильная группа, тетрагидробензизоксазолильная группа, бензодиоксолильная группа, хинолинильная группа, изохинолинильная группа, бензодиоксанильная группа или хиноксалинильная группа, или связанную мостиковой связью полициклическую гетероциклическую группу, такую как хинуклидинильная группа.

Заместитель для каждой углеводородной цепи, которая может быть замещенной для каждого из R¹, R⁶ и R⁹, алкильной группы, которая может быть замещенной, и алкоксильной группы, которая может быть замещенной, для каждого из R² и R⁷, алкильной группы, которая может быть замещенной, алкенильной группы, которая может быть замещенной, и алкинильной группы, которая может быть замещенной, для каждого из R³, R⁸ и R¹⁰, алкильной группы, которая может быть замещенной для каждого из R⁴, R ⁵, R¹¹ и R¹², и алкильной группы, которая может быть замещенной для X³, может представлять собой, например, атом галогена, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алкилтиогруппу, циклоалкильную группу, циклоалкоксигруппу, циклоалкенильную группу, циклоалкенилоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, алкилкарбонильную группу, алкилкарбонилоксигруппу, арильную группу, арилоксигруппу, арилтиогруппу, аминогруппу или аминогруппу, замещенную алкильной группой. Количество таких заместителей или заместителей на таких заместителях может составлять от одного до нескольких, и когда количество составляет два или более, такие заместители могут быть одинаковыми или разными.

Кроме того, заместитель для каждой моноциклической углеводородной группы, которая может быть замещенной, полициклической углеводородной группы, которая может быть замещенной, моноциклической гетероциклической группы, которая может быть замещенной, и полициклической гетероциклической группы, которая может быть замещенной - для каждого из R¹, R⁶ и R⁹, фенильной группы, которая может быть замещенной, и феноксигруппы, которая может быть замещенной - для каждого из R² и R⁷, циклоалкильной группы, которая может быть замещенной, фенильной группы, которая может быть замещенной, и бензильной группы, которая может быть замещенной - для каждого из R³, R⁸ и R ¹⁰, и фенильной группы, которая может быть замещенной для X³, может представлять собой, например, атом галогена, алкильную группу, галогеналкильную группу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алкилтиогруппу, циклоалкильную группу, циклоалкоксигруппу, циклоалкенильную группу, циклоалкенилоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, алкилкарбонильную группу, алкилкарбонилоксигруппу, арильную группу, арилоксигруппу, арилтиогруппу, аминогруппу, аминогруппу, замещенную алкильной группой, цианогруппу или нитрогруппу. Количество таких заместителей или заместителей на таких заместителях может составлять от одного до нескольких, и когда количество составляет два или более, такие заместители могут быть одинаковыми или разными.

В формуле (I) алкильная группа и алкильный фрагмент в каждом из Х или Y могут представлять собой, например, C_1-18 алкил, такой как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, бутильная группа, пентильная группа, гексильная группа, гептильная группа, октильная группа, децильная группа или нонадецильная группа, и они включают линейные или разветвленные алифатические структурные изомеры. Алкенильная группа и алкенильный фрагмент в каждом из Х и Y могут представлять собой С_2-18 алкенил, такой как винильная группа, пропенильная группа, бутенильная группа, пентенильная группа, гексенильная группа, деценильная группа или нонадеценильная группа, и они включают линейные или разветвленные алифатические структурные изомеры. Алкильная группа и алкинильный фрагмент в каждом из Х и Y могут представлять собой C_2-18 алкинил, такой как этинильная группа, пропинильная группа, бутинильная группа, пентинильная группа, гексинильная группа, децинильная группа или нонадецинильная группа, и они включают линейные или разветвленные алифатические структурные изомеры. Циклоалкильная группа и циклоалкильный фрагмент в каждом из Х и Y могут представлять собой С_3-8 циклоалкил, такой как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа или циклооктильная группа. Циклоалкенильная группа и циклоалкенильный фрагмент в каждом из Х и Y могут представлять собой C_5-8 циклоалкенил, такой как циклопентенильная группа, циклогексенильная группа или циклооктенильная группа. Кроме того, атом галогена в каждом из Х и Y может представлять собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода. Арильная группа и арильный фрагмент в каждом из Х и Y может представлять собой, например, фенильную группу, тиенильную группу, фуранильную группу, пиридильную группу, нафтильную группу, бензотиенильную группу, бензофуранильную группу или хинолинильную группу.

Далее будут описаны предпочтительные воплощения соединений данного изобретения. В формуле (I) X, предпочтительно, представляет собой -CW¹R¹ группу или -C(=W¹ )W²R³ группу и Y представляет собой -SO ₂R⁹ группу. Каждый из R¹ и R ⁶, предпочтительно, представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, которая может быть замещенной, фенильную группу, которая может быть замещенной, тетрагидронафтильную группу, которая может быть замещенной, инданильную группу, которая может быть замещенной, фуранильную группу, которая может быть замещенной, или тиенильную группу, которая может быть замещенной; более предпочтительно, алкильную группу, галогеналкильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкенильную группу, галогеналкенильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкильную группу, замещенную атомом галогена, фенильную группу, фенильную группу, замещенную атомом галогена, фенильную группу, замещенную алкильной группой или галогеналкильной группой, фенильную группу, замещенную алкоксигруппой или галогеналкоксигруппой, тетрагидронафтильную группу, инданильную группу, фуранильную группу или тиенильную группу. Каждый из R² и R ⁷, предпочтительно, представляет собой алкоксигруппу, которая может быть замещенной, или фенильную группу, которая может быть замещенной; более предпочтительно, алкоксильную группу, галогеналкоксигруппу, фенильную группу или фенильную группу, замещенную атомом галогена. Каждый из R³, R⁸ и R¹⁰, предпочтительно, представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной; более предпочтительно, алкильную группу или галогеналкильную группу. Каждый из R⁴, R⁵, R¹¹ и R¹², предпочтительно, представляет собой алкильную группу. R⁹, предпочтительно, представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, которая может быть замещенной, или фенильную группу, которая может быть замещенной; более предпочтительно, алкильную группу, галогеналкильную группу, фенильную группу, фенильную группу, замещенную атомом галогена, фенильную группу, замещенную алкильной группой или галогеналкильной группой, или фенильную группу, замещенную алкоксигруппой или галогеналкоксигруппой.

Среди соединений данного изобретения предпочтительными являются соединения приведенной выше формулы (I), в которых Х представляет собой алкоксикарбонилалкилкарбонильную группу, алкенилкарбонильную группу, алкенилкарбонильную группу, замещенную тиенильной группой, циклоалкилкарбонильную группу, инданилкарбонильную группу, тиофенкарбонильную группу, тетрагидронафтилкарбонильную группу или бензоильную группу, которая может быть замещена атомом галогена или галогеналкильной группой, и Y представляет собой алкилсульфонильную группу. Конкретные соединения включают N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)циклогексанкарбоксамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)циклопентанкарбоксамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-4-фторбензамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-5-инданкарбоксамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)ацетоксиацетамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)кротонамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-2-тиофенкарбоксамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-3-трифторметилбензамид, N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-3-фторбензамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-6-(1,2,3,4-тетрагидронафталин)карбоксамид, N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)кротонамид и N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-3-(2-тиенил)акриламид и их соли.

Более предпочтительными соединениями могут быть соединения приведенной выше формулы (I), в которых Х представляет собой циклоалкилкарбонильную группу, алкенилкарбонильную группу, тиофенкарбонильную группу или бензоильную группу, которая может быть замещенной атомом галогена, и Y представляет собой алкилсульфонильную группу. Конкретные примеры соединений включают N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)циклогексанкарбоксамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)кротонамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-2-тиофенкарбоксамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)циклопентанкарбоксамид и N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-4-фторбензамид и их соли.

Соединения, представленные формулой (I), могут образовывать соль, когда Y представляет собой -SO₂ R⁹ группу (где R⁹ принимает значения, определенные выше). Такая соль может представлять собой любую фармацевтически приемлемую соль, например соль щелочного металла, такую как калиевая или натриевая соль, соль щелочноземельного металла, такую как кальциевая соль, или соль органического амина, такую как соль триэтаноламина или соль трис(гидроксиметил)аминометана. Такая соль может содержать кристаллическую воду.

Соединения, представленные формулой (I), могут быть получены, например, способом, описанным в Патенте Японии №2762323. Кроме того, эти соединения имеют геометрические изомеры в зависимости от типа их заместителей, и данное изобретение включает такие изомеры (цис-формы и транс-формы) и смеси изомеров.

Соединения, представленные приведенной выше формулой (I) данного изобретения, полезны в качестве активного ингредиента терапевтического средства для лечения легочной недостаточности, представленной острым респираторным дистресс-синдромом (ARDS) и хроническим обструктивным заболеванием легких (COPD). Они особенно полезны в качестве активного ингредиента терапевтического средства для лечения ARDS. Ожидается, что они более эффективны в сочетании с другим лекарственным средством.

Для введения соединения данного изобретения в качестве активного ингредиента терапевтического средства при лечении острой легочной недостаточности приготавливается фармацевтическая композиция, содержащая только данное соединение или данное соединение в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и подходящая для перорального или парентерального введения, такая как таблетка, порошок, капсула, гранула, лекарственное средство для инъекций, мазь, препарат для ингаляции, препарат для введения в виде клизмы или свеча, и соединение вводится в форме такого лекарственного препарата.

В качестве лекарственного препарата, подходящего для перорального введения может быть указана, например, твердая композиция, такая как таблетка, капсула, порошок, гранула или пастилка; или жидкая композиция, такая как суспензия сиропа. Твердая композиция, такая как таблетка, капсула, порошок, гранула или пастилка, может содержать связующее вещество, такое как кристаллическая целлюлоза тонкого помола, аравийская камедь, трагакантовая камедь, желатин или поливинилпирролидон; наполнитель, такой как крахмал, лактоза или карбоксиметилцеллюлоза; дезинтегратор, такой как альгинова кислота, кукурузный крахмал или карбоксиметилцеллюлоза; смазка, такая как стеарат магния, осветленный кремниевый ангидрид или коллоидный диоксид кремния; подслащивающее вещество, такое как сахароза; или добавка, улучшающая вкус, такая как перечная мята или метилсалицилат. Жидкая композиция, такая как сироп или суспензия, может содержать сорбит, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, растительное масло, такое как арахисовое масло, эмульгатор, такой как лецитин, а также при небходимости подслащивающее вещество, консервант, краситель или добавку, улучшающую вкус. Такая композиция может быть получена в форме высушенного препарата. Такие препараты предпочтительно содержат от 1 до 95% (мас.) соединения, использующегося в качестве активного ингредиента.

Лекарственный препарат, подходящий для парентерального введения, может представлять собой, например, лекарственное средство для инъекций. Лекарственное средство для инъекций может быть получено растворением соединения в форме соли в обычной воде для инъекций, или может быть приготовлено в виде препарата, подходящего для инъекций, такого как суспензия или эмульсия (в смеси с фармацевтически приемлемым маслом или жидкостью). В этом случае оно может содержать бензиловый спирт в качестве антибактериального средства, аскорбиновую кислоту в качестве антиоксиданта, фармацевтически приемлемый буферный раствор или реагент для регулирования осмотического давления. Такое лекарственное средство для инъекций предпочтительно содержит от 0,1 до 8% (мас.) соединения, использующегося в качестве активного ингредиента.

Лекарственный препарат, подходящий для местного или ректального введения может представлять собой, например, препарат для ингаляции, мазь, препарат для введения в виде клизмы или свечу. Препарат для ингаляции может быть получен растворением соединения данного изобретения, одного или в смеси с фармацевтически приемлемым инертным носителем, в аэрозоле или растворе, предназначенном для распыления, или может вводиться в дыхательные пути в форме порошка тонкого помола для ингаляции. В случае порошка тонкого помола для ингаляции размер частиц обычно не превышает 50 мкм, предпочтительно не более 10 мкм. При необходимости такой препарат для ингаляции может применяться в сочетании с другим противоастматическим или бронходилятатором средством.

Мазь может быть получена стандартным способом, например, добавлением обычно применяемой основы. Мазь, предпочтительно, содержит от 0,1 до 30% (мас.) соединения, используемого в качестве активного ингредиента.

Свеча может содержать носитель для препарата, который известен для данной области, такой как полиэтиленгликоль, ланолин, масло какао или триглицерид жирной кислоты. Свеча, предпочтительно, содержит от 1 до 95% (мас.) соединения, используемого в качестве активного ингредиента.

Перечисленные выше лекарственные композиции, подходящие для перорального, парентерального, местного и ректального введения, могут быть получены известными способами таким образом, что после введения пациенту активный ингредиент будет выделяться быстро, постепенно или по истечении некоторого промежутка времени.

Разумеется, доза соединения данного изобретения изменяется в зависимости от типа соединения, способа введения, состояния пациента или животного, нуждающегося в лечении, и оптимальная доза и число введений должно определяться компетентным врачом в каждом конкретном случае. Однако обычно ежедневная доза для взрослого составляет от примерно 0,1 мг до примерно 10 г, предпочтительно от примерно 1 мг до примерно 1 г. В случае применения описанным выше методом ингаляции доза соединения данного изобретения предпочтительно составляет от примерно 0,01 мг до примерно 1 г на одно введение.

Далее будут приведены конкретные примеры препаративных форм средства для лечения или профилактики легочной недостаточности. Однако препарат данного изобретения не ограничивается данными примерами.

ПРИМЕР ПРЕПАРАТА 1 (таблетка)

(1) Активный ингредиент 20 мг

(2) Лактоза 150 мг

(3) Крахмал 30 мг

(4) Стеарат магния 6 мг

Приведенная выше композиция таблетируется таким образом, что компоненты с (1) по (4) образуют одну таблетку.

ПРИМЕР ПРЕПАРАТА 2

(1) Активный ингредиент 20 мг

(2) Сложный эфир сахара (DR ester F-160,

торговое наименование, изготовлен DAI-ICHI KOGYO

SEIYAKU CO., LTD.) 180 мг

(3) Поверхностно-активное вещество (DECA-GREEN 1-L,

торговое наименование, изготовлено

Nikko Chemicals Co., Ltd.) 15 мг

(4) Легкий кремниевый ангидрид 25 мг

Перечисленные выше компоненты с (1) по (4) смешивают и получают порошок, облагороженную (subtilized) гранулу или гранулу. Такой порошок, облагороженная гранула или гранула могут помещаться в капсулы для получения инкапсулированного лекарственного средства.

ПРИМЕР ПРЕПАРАТА 3 (лекарственное средство в виде твердых желатиновых капсул)

(1) Активный ингредиент 25 мг

(2) Крахмал 200 мг

(3) Стеарат магния 10 мг

Указанные выше компоненты с (1) по (3) помещают в одну твердую желатиновую капсулу для получения лекарственного средства в виде твердой желатиновой капсулы.

ПРИМЕР ПРЕПАРАТА 4 (лекарственное средство для инъекций)

(1) Активный ингредиент 1 мг

(2) Глюкоза 10 мг

(3) Трис(гидроксиметил)аминометан 2,16 мг

Трис-буфер, содержащий компоненты с (1) по (3), сушат вымораживанием для получения лекарственного средства для инъекций.

ПРИМЕР ПРЕПАРАТА 5 (мазь для поверхностного нанесения на кожу)

(1) Активный ингредиент 0,5 г

(2) Белый вазелин 25 г

(3) Стеариловый спирт 22 г

(4) Пропиленгликоль 12 г

(5) Натрийлаурилсульфат 1,5 г

(6) Этилпарагидроксибензоат 0,025 г

(7) Пропилпарагидроксибензоат 0,015 г

(8) Очищенная вода 100 г

Компоненты с (1) по (8) используют стандартным способом для получения мази для поверхностного нанесения на кожу.

ПРИМЕР ПРЕПАРАТА 6 (препарат для введения в виде клизмы)

(1) Активный ингредиент 50 мг

(2) Macrogol 400 2 u

(3) Гидрофосфат калия 141 мг

(4) Дигидрофосфат калия 44 мг

(5) Метилпарагидроксибензоат 20 мг

(6) Очищенная вода 50 г

Активный ингредиент и метилпарагидроксибензоат добавляют к Macrogol 400 и перемешивают с получением смеси, к которой медленно добавляют смесь вторичного фосфорно-кислого калия и вторичного кислого фосфорно-кислого калия с очищенной водой, в результате получают препарат для введения в виде клизмы.

ПРИМЕР ПРЕПАРАТА 7 (свеча)

(1) Активный ингредиент 50 мг

(2) Глицерид высшей жирной кислоты 1650 мг

Компонент (1) диспергируют или растворяют в компоненте (2) и помещают в пластиковый контейнер, размер которого приблизительно равен размеру свечи, и герметично закрывают, затем охлаждают для затвердевания с получением свечи.

ПРИМЕР ПРЕПАРАТА 8 (свеча для ректального введения с контролируемым высвобождением действующего вещества)

(1) Активный ингредиент 1 г

(2) Witerpsol W35 19 г

Компонент (1) смешивают с предварительно нагретым и растворенным компонентом (2), смесь помещают в пластиковый контейнер, размер которого приблизительно равен размеру свечи, и герметично закрывают, затем охлаждают для затвердевания с получением свечи.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР БИОЛОГИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ 1

Терапевтическое действие на ARDS модель крысы, индуцированную липополисахаридом (LPS).

Определяют терапевтическое действие гидрата натриевой соли N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)циклогексанкарбоксамида гидрата (называемой далее соединением 1) на LPS индуцированную ARDS модель крысы.

(1) Препарат соединения 1

Соединение 1 используют в виде лекарственного препарата.

Состав препарата (содержание на одну емкость) следующий:

(a) Соединение 1 (в виде ангидрида) 100 мг

(b) D-маннит (изготовлен KYOWA HAKKO KOGYO CO., LTD.) 100 мг

(c) Трис(гидроксиметил)аминометан (изготовлен

JUNSEI CHEMICAL) 21,6 мг

(d) Соляная кислота (изготовлена

NANKYO KAGAKU) оптимальное количество

(e) Гидроксид натрия (изготовлен

Nippon Rika) оптимальное количество

(f) Дистиллированная вода 10 мл

рН 8,7±0,5

(2) Индуцирование ARDS

Самцам крыс Crj: CD(SD)IGS (возраста 7 недель) (Charles Rever Japan Inc.) впрыскиванием на трахею вводят LPS (от Salmonella enteridis; L6011, Lot. 27Н4127, изготовлен Sigma), разбавленный фосфатным буферным раствором (PBS), в дозе 8 мг/кг (0,5 мл/крыса) с помощью распылителя (эндотрахеальный жидкостной распылитель 1А-1В, изготовленный Penn Century) для индуцирования ARDS. Контрольной группе крыс аналогично вводят PBS.

(3) Введение лекарственного средства

Лекарственный препарат соединения 1, разбавленный 5% глюкозой, вводят подкожно непрерывно в дозе 0,3 мг/кг/час из расчета на ангидрид соединения 1 с помощью осмотического насоса в течение периода времени от индукции до вскрытия трупа (спустя 24 часа). Группе крыс, не получавшей лекарства, аналогично вводят 5% глюкозу, используемую в качестве растворителя.

(4) Обсуждение эффекта

Через 24 часа после введения LPS проводят измерение массы тела и массы легкого во влажном состоянии, биохимический анализ крови и патологическое и гистопатологическое исследования каждой выжившей крысы.

Через 24 часа после введения LPS не было выявлено случаев гибели крыс, поэтому исследования проводились для каждой крысы. Результаты патологического и гистопатологического исследований представлены в таблицах 1 и 2. Оценку патологического состояния каждой крысы проводят с использованием пяти показателей состояния: - (отсутствие значительного повреждения), ± (слабое повреждение), + (умеренное), ++ (среднее) и +++ (заметное), присваивая им 0, 0,5, 1, 2 и 3 балла, соответственно, для получения среднего показателя для каждой группы.

Таблица 1
Результаты вскрытия легкого (средний показатель для каждой группы)
Группа	Нормальная группа				Группа, не получавшая лекарства				Группа, получавшая соединение 1 в качестве лекарственного средства
Доза (мг/мг/час×24 часа)	0				0				0,3
	Значение		SD		Значение		SD		Значение		SD
Отек	0,0		0,0		0,4		0,8		0,1		0,3
Кровоизлияние	0,4		0,2		1,0		0,6*		0,5		0,5
Гиперемия	0,4		0,2		2,8		0,6**		2,2		0,4#
SD: стандартное отклонение *: Р<0,01, **: Р<0,001 (нормальная группа относительно группы, не принимавшей лекарственного средства, Wilcoxon 2-sample test). #: Р<0,01 (группа, не принимавшая лекарственного средства, относительно группы, принимавшей соединение 1, Wilcoxon 2-sample test).
Таблица 2
Результаты гистопатологического исследования альвеолы (средний показатель для каждой группы)
Группа		Нормальная группа				Группа, не получавшая лекарства				Группа, получавшая соединение в качестве лекарственного средства
Доза мг/мг/час×24 часа)		0				0				0,3
		Значение		SD		Значение		SD		Значение		SD
Коллапс альвеолярной стенки		0,0		0,0		2,7		0,9#		1,2		0,8*

Кровоизлияние в альвеоле	0,0	0,0	2,7	0,9#	1,5	1,0*
Альв еолярный отек	0,2	0,4	2,8	0,6#	1,4	1,0*
Осадок фибрина в альвеоле	0,0	0,0	2,8	0,6#	1,5	1,0*
SD: стандартное отклонение #: Р<0,001 (нормальная группа относительно группы, не получавшей лекарственного средства, Wilcoxon 2-sample test). *: Р<0,01 (группа, не принимавшая лекарственного средства, относительно группы, принимавшей соединение 1, Wilcoxon 2-sample test).

В группе, не получавшей лекарственного средства, наблюдаются экссудативные и регрессивные изменения в легком и трахее с повышением массы легкого во влажном состоянии. Кроме того, имеет место гемоконцентрация, что подтверждается повышением показателя содержания эритроцитов в крови, и наблюдаются общие патологические симптомы ARDS. С другой стороны, в группе, принимавшей соединение 1, коллапс альвеолярной стенки, отек альвеолы и кровоизлияние, а также осаждение фибрина в альвеоле, которые являются показательными изменениями в данном испытании, снижаются, и наблюдается заметное ингибирующее действие в отношении патологического прогресса ARDS.

ПРИМЕР БИОЛОГИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ 2

Терапевтическое действие на модель хронического обструктивного заболевания легких (COPD) у крысы, индуцированного при вдыхании дыма сигарет.

Терапевтическое действие гидрата натриевой соли N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)циклогексанкарбоксамида (соединение 1) на модель COPD у крысы при вдыхании дыма сигарет может наблюдаться следующим образом.

(1) Индуцирование COPD

Используют Crj: самцов крыс CD(SD)IGS (возраста 6 недель) (Charles River Japan Inc.), пять раз в неделю их помещают (головы животных) в дым десяти коммерчески доступных сигарет без фильтра в день с помощью аппарата получения дыма сигарет (INHO6-CIGR01, изготовлен NIPS К.К.). Контрольную группу крыс аналогично выдерживают на свежем воздухе.

(2) Введение лекарственного средства

Группе крыс, получающих соединение 1, лекарственный препарат соединения 1, разбавленный 5% глюкозой (как и в примере биологического испытания 1), вводят подкожно непрерывно в дозе 0,3 мг/кг/час из расчета на ангидрид соединения 1 с помощью осмотического насоса в течение периода времени от индукции до вскрытия трупа. Группе крыс, не получающих лекарственного средства, аналогично вводят 5% глюкозу, используемую в качестве растворителя.

(3) Обсуждение эффекта

После экспозиции у каждой выжившей крысы измеряют сопротивляемость трахеи, и проводят патологические и гистопатологические исследования.

Ингибирующее действие на COPD может быть подтверждено, когда подтверждается, что симптомы, характерные для группы, не получающей лекарства (группа, которой вводилась 5% глюкоза), в группе, получающей соединение 1, снижаются.