способ получения спазмолитического лекарственного средства

Формула изобретения

1. Способ получения спазмолитического лекарственного средства на основе дротаверина гидрохлорида, включающий подготовку массы для таблетирования, таблетирование, отличающийся тем что подготовку массы для таблетирования осуществляют путем смешения порошка дротаверина гидрохлорида с порошком окрашенного гранулята в соотношении от 1:3 до 2:1, а получение окрашенного гранулята осуществляют путем увлажнения инертного фармацевтического наполнителя окрашенным хинолиновым желтым раствором связующего, сушкой до влажности 0,1-2,5%, сухой грануляцией, при этом компоненты берут в следующем соотношении, % от массы гранулята: инертный фармацевтический наполнитель 93,90-99,77, связующее 0,1-5,0, краситель хинолиновый желтый 0,03-0,1, стеариновая кислота или ее соли 0,1-1,0.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве инертного фармацевтического наполнителя используют вещества, разрешенные для применения в фармацевтической промышленности, предпочтительно лактозу и крахмал и их смеси в соотношении 4:1-3:2.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве связующего используют вещества, разрешенные для применения в медицинской промышленности, предпочтительно поливинилпирролидон.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к медицинской промышленности, а именно производству лекарственных средств, содержащих дротаверина гидрохлорид, применяемых для купирования спазма гладкой мускулатуры.

Спазмолитическое действие, т.е. понижение тонуса и снятие спазмов гладкой мускулатуры внутренних органов и кровеносных сосудов, может быть достигнуто при помощи различных веществ, в частности производных пурина (теобромин, теофиллин), бензилбензимидазола (дибазол), изохинолина (папаверин, дротаверин) [1].

Известно, что дротаверина гидрохлорид легко окисляется в водной среде с образованием окрашенных продуктов распада. Для предотвращения разрушения дротаверина предложены ряд составов и способов, отличающиеся тем, что в составе лекарственных средств и технологии производства исключена стадия увлажнения дротаверина гидрохлорида. Процесс реализуют путем инкапсулирования лекарственного вещества в системе нерастворимых в воде полимеров [2-5], сополимеров винилпирролидона [6], модифицированого крахмала [7] или экструдированием расплава [8].

Перечисленные составы и способы производства позволяют получать устойчивые при хранении лекарственные формы (таблетки, гранулы) дротаверина, но требуют применения дорогостоящего оборудования и сложной технологической схемы.

Наиболее близким по составу и последовательности технологических операций является спазмолитическое лекарственное средство [9] (прототип), спазмолитическое лекарственное средство [Нестерчук В.В., Сыров К.К. Фармацевтическая композиция, обладающая спазмолитической активностью, и способ ее получения. Патент РФ № 2183119, 10.06.2002], содержащее дротаверина гидрохлорид, сахар молочный, крахмал, кросповидон, тальк, стеарат кальция и способ получения, заключающийся в том, что смесь дротаверина гидрохлорида, крахмала, лактозы увлажняют 3% крахмальным клейстером, гранулируют, сушат, повторно пропускают через гранулятор, полученный сухой гранулят смешивают с кросповидоном, кальция стеаратом, тальком, таблетируют.

Реализация данного способа позволяет получать таблетки массой 0,14-0,16 г, содержащие 0,04 г дротаверина гидрохлорида, распадающиеся в воде за 15 минут, содержащее, мас.%: 29,8 дротаверина гидрохлорида, 38,7 лактозы, 26,0 крахмала, 1,0 смеси стеарата магния и стеариновой кислоты, 4,5 поливинилпирролидона (далее в тексте ПВП) и способ его получения, в соответствии с которым смесь ингредиентов увлажняют 21% раствором ПВП, сушат при 60°С до влажности 2-3%, гранулируют через сито с отверстиями 1,0-2,0 мм, таблетируют пуансонами диаметром 7 мм.

Реализация данного способа позволяет получать таблетки массой 0,12-0,16 г, содержащие 0,04 г дротаверина гидрохлорида, распадающиеся в воде за 15 минут.

Недостатком данного спазмолитического средства является недостаточная стабильность дротаверина гидрохлорида при переработке в таблетки, а именно в процессе влажного гранулирования и сушки. В результате отщепления от молекулы дротаверина гидрохлорида молекулы соляной кислоты образуется основание дротаверина, которое легко окисляется кислородом воздуха с образованием окрашенных продуктов распада. Поэтому в процессе переработки и хранения таблетки изменяют цвет, наблюдается появление желто-коричневых пятен.

Целью настоящего изобретения является разработка способа получения таблеток дротаверина в задаче повышения стабильности препарата при переработке и хранении при условии полного соответствия требованиям фармакопеи [10] и фармакопейной статьи на таблетки дротаверина 0,04 г [11]:

- внешний вид (таблетки круглой формы с плоскими поверхностями, цельными краями однородной светло-желто-зеленой окраски с координатами цвета R>254, G>253, 150<В>175),

- прочность на истираемость (не менее 97%),

- отклонение в массе отдельных таблеток (не более ±5%),

- распадаемость не более 15 минут,

- стабильность при хранении в течение двух лет.

Поставленная цель достигается тем, что разработан способ получения спазмолитического лекарственного средства на основе дротаверина гидрохлорида, включающий подготовку массы для таблетирования, таблетирование, отличающийся тем, что подготовку массы для таблетирования осуществляют путем смешения порошка дротаверина гидрохлорида с порошком окрашенного гранулята в соотношении от 1:3 до 2:1, а получение окрашенного гранулята осуществляют путем увлажнения инертного фармацевтического наполнителя окрашенным хинолиновым желтым раствором связующего, сушкой до влажности 0,1-2,5%, сухой грануляцией, при этом компоненты берут в следующем соотношении, % от массы гранулята: инертный фармацевтический наполнитель 93,90-99,77, связующее 0,1-5,0, краситель хинолиновый желтый 0,03-0,1, стеариновая кислота или ее соли 0,1=1,0.

В соответствии с изобретением предложено в качестве:

- инертного фармацевтического наполнителя использовать вещества, разрешенные для применения в фармацевтической промышленности, предпочтительно лактозу и крахмал и их смеси в соотношении 4:1-3:2.

- связующего - использовать вещества, разрешенные для применения в медицинской промышленности, предпочтительно поливинилпирролидон.

Таким образом, сущностью изобретения является то, что:

- заявленный способ получения спазмолитического лекарственного средства исключает стадию увлажнения и сушки при высокой температуре дротаверина гидрохлорида. Предложенная последовательность операций предусматривает смешение исходного порошка дротаверина с высушенным порошком гранулята и прессование при нормальных условиях. В результате исключается воздействие высоких температур и влажности на молекулу дротаверина, что благоприятно сказывается на его стабильности при переработке и в течение срока хранения.

- в составе, по сравнению с известным, дополнительно содержится краситель - хинолиновый желтый, необходимый для получения окраски гранулята, идентичной желто-зеленому цвету порошка дротаверина гидрохлорида. В результате становится возможным получение однородно окрашенных таблеток.

- использовано новое соотношение ингредиентов, позволяющее изменять дозировку действующего вещества от 40 и 80 мг в таблетке и, следовательно, фармако-кинетические параметры эффективности таблеток.

Предлагаемые соотношения действующих и вспомогательных веществ являются оптимальными и позволяют получать таблетки, распадающиеся в течение 15 минут, соответствующие требованиям фармакопеи по всем показателям, стабильные при производстве и хранении в течение двух лет.

Уменьшение или увеличение параметров ведения процесса в сторону от заявленных пределов приводит к снижению качества получаемых таблеток или затрудняет таблетирование.

Спазмолитическое лекарственное средство получают следующим образом.

В смеситель загружают инертный фармацевтический наполнитель 93,90-99,77%, предпочтительно лактозу и крахмал соотношении 4:1-3:2, стеариновую кислоту или ее соли 0,1-1,0%, перемешивают и добавляют окрашенный раствор связующего из расчета связующее 0,1-5,0%, краситель 0,03-0,1% от массы полученного гранулята, перемешивают. Данное соотношение необходимо для обеспечения распадаемости таблеток, не более 15 минут, при номинальной их прочности (см. пример № 1).

Концентрация красителя 0,03-0,1% выбрана из расчета получения цвета гранул, идентичного цвету порошка дротаверина гидрохлорида (см. пример № 2).

Окрашенную массу из смесителя переносят в сушилку и сушат до влажности 0,1-2,5%.

Выбор данного предела основан на данных экспериментов влияния влажности гранулята на устойчивость прессования. При влажности более 2,5% наблюдается прилипание таблеточной массы к поверхности пуансонов. Снижение влажности менее 0,1% приводит к нерациональному перерасходу теплоресурсов.

Высушенную массу гранулируют через сито с отверстиями менее 1,0 мм. Предпочтительно 0,4 мм. Данный показатель необходим для исключения возможности образования таблеток неоднородной (пятнистой) поверхности.

Порошок дротаверина гидрохлорида смешивают с порошком окрашенного гранулята в соотношении от 1: 3 до 2:1 соответственно. Данное соотношение необходимо и достаточно для получения таблеток массой 0,12-0,16 г, содержащих 0,08 или 0,04 г дротаверина гидрохлорида соответственно (см. примеры 3 и 4).

Таблеточную массу прессуют пуансонами диаметром 7,0 мм таблеточного пресса РТМ 41 со скоростью вращения ротора 14 оборотов в минуту. Масса таблеток 0,14±0,02 г. Высота таблеток 2,2-3,2 мм.

Как видно из вышеизложенного, только предложенные интервалы соотношений ингредиентов являются оптимальными и позволяют получить более эффективное лекарственное средство в виде таблеток, соответствующих требованиям научно-технической документации [10, 11] по всем показателям и стабильных при хранении.

Пример 1

В ступке смешивали 100 г лактозы и крахмала в соотношениях 5:1, 4:1, 3:2, 3:1. К полученным массам добавляли 0,05, 0,1, 1,0, 1,2 стеарата кальция и увлажняли 20 г раствора, содержащего 0,05 г ПВП и 0,01 г хинолинового желтого, 0,1 и 0,03 г, 5,0 и 0,1 г, 7,0 и 0,15 г соответственно. Массы гранулировали через сито с отверстиями 8 мм. Сушили до влажности менее 2,0%. Гранулировали через сито с отверстиями 0,4 мм.

Дротаверина гидрохлорид смешивали с полученными окрашенными гранулятами в соотношении 1:4, 1:3, 2:1, 3:1, прессуя таблетки пуансонами диаметром 7,0 мм гидравлического пресса при давлении 50 кг/см² , массой 0,11, 0,12, 0,16, 0,18 г соответственно.

Одновременно получали таблетки дротаверина гидрохлорида по принятому в прототипе способу. 29,8 дротаверина гидрохлорида, 38,7 лактозы, 26,0 крахмала, 1,0 смеси стеарата магния и стеариновой кислоты 1:1 перемешивали в ступке и увлажняли раствором 4,5 г поливинилпирролидона в 16,93 г воды. Сушили полученную массу при 60°С до влажности 2-3%, гранулировали через сито с отверстиями 1,0-2,0 мм и таблетировали пуансонами диаметром 7 мм гидравлического пресса давлением 50 кг/см². Средняя масса таблеток 0,15 г.

Данные измерения распадаемости и цвета таблеток опытных вариантов в сравнении с прототипом (см. табл. 1 опыт № 5) представлены в таблице 1.

Таблица 1
Влияние концентрации ингредиентов на свойства таблеток дротаверина гидрохлорида
№	Соотношение дротаверина гидрохлорид/ окрашенный гранулят	Окрашенный гранулят					Масса таблетки, г	Распада емость, минут	“В” координата цвета таблеток
		наполнитель		стеарат магния,%	связую щее,%	краен тель, %
		соотношение лактоза/ крахмал	%
1	1:4	5:1	99,94	0,0	0,05	0,01	0,11	0,8	182
2	1:3	4:1	99,77	0,1	0,10	0,03	0,12	1,2	172
3	2:1	3:2	93,90	1,0	5,00	0,10	0,16	7,5	152
4	3:1	4:2	91,65	1,2	7,00	0,15	0,18	15	134
5	29,8	1:1,453	70,2	1,0	4,50	-	0,15	7,0	170

Данные таблицы показывают, что в опытах, полученных при соотношении дротаверина гидрохлорид: окрашенный гранулят 1:3-3:1, при соотношении в окрашенном грануляте лактоза: крахмал 4:1-4:2 и концентрации стеарата магния 0,1-1,0%, связующего 0,1-7,0 и красителя 0,03-0,10% получены таблетки, содержащие 0,04-0,08 г дротаверина, соответствующие требованиям фармакопеи по внешнему виду, распадающиеся за 5-7 минут и соответствующие цвету таблеткам, полученным по способу прототипа. Ведение процесса за рамками заявленных пределов не позволяет получить таблетки, соответствующие заданным параметрам.

Пример 2

Для определения влияния концентрации хинолинового желтого на колористические свойства таблеток 30 г крахмала смешивали с 67 г лактозы и 1 г стеарата кальция. Смесь увлажняли раствором 2 г ПВП в 30 мл воды, содержащей различные количества хинолинового желтого. Сушили до влажности менее 2,0%. Гранулировали через сито с отверстиями 0,4 мм. Субстанцию дротаверина гидрохлорида размалывали на роторной мельнице и просевали порошок через сито капроновое № 23. 7 г полученных окрашенных гранулятов смешивали с 3,0 г просеянного дротаверина. Таблетировали пуансонами 7 мм. Образцы сканировали. Критерием оптимальности цвета служили таблетки дротаверина гидрохлорида, 0,04 г полученные в полном соответствии с методом прототипа (см. табл.2, опыт № 8).

Таблица 2
Влияние концентрации хинолинового желтого на колористические свойства таблеток дротаверина
Концентрация хинолинового желтого,%	Координаты цвета
	R	G	В
0,01	253,16±0,16	252,83±0,16	204,50±0,22
0,03	253,83±0,16	252,66±0,21	174,83±0,40
0,05	253,16±0,16	252,83±0,16	164,50±0,22
0,07	253,83±0,16	252,66±0,16	154,50±0,22
0,10	253,83±0,16	252,66±0,16	150,50±0,22
0,11	253,83±0,16	252,66±0,16	142,83±0,40
Прототип	253,83±0,16	252,66±0,16	170,50±0,22

Представленные в таблице 2 данные позволяют определить оптимальную концентрацию хинолинового желтого 0,03-0,10%, позволяющую получать таблетки, соответствующие по цвету в интервале 175-150 единиц “В” координаты цвета таблеткам прототипа.

Пример 3

0,25 г хинолинового желтого растворяли в 25 г воды. 6,6 г ПВП растворяли в 93,4 г воды. Смешивали 8 г раствора ПВП с 2,15 г раствора красителя. Полученным окрашенным раствором ПВП увлажняли смесь 22,3 лактозы, 10 г крахмала, 0,33 г кальция стеарата. Сушили таблеточную массу до влажности менее 2,0%.Гранулировали таблеточную массу через сито капроновое № 23. Размалывали дротаверина гидрохлорид, просеивали через сито капроновое № 23. Для получения таблеток, содержащих 0,04 г дротаверина гидрохлорида, смешивали 7 г окрашенного гранулята с 3 г порошка размолотого дротаверина гидрохлорида.

Для получения таблеток, содержащих 0,08 г дротаверина гидрохлорида, соответственно смешивали 4,3 г окрашенного гранулята с 5,7 г дротаверина гидрохлорида.

Полученные таблеточные массы прессовали пуансонами 7 мм гидравлического таблеточного пресса с усилием 50 кг/см². Масса таблеток 0,14-0,15 г.

Определение стабильности препарата проводили в естественных условиях, измеряя окраску таблеток через два года. В качестве контроля использовали таблетки, полученные по методу прототипа. Результаты представлены в таблице 3 и 4.

Таблица 3
Колористические свойства таблеток до закладки на хранение
Наименование	Координаты цвета
	R	G	В
Таблетки дротаверина 0,04 г	253,83±0,16	252,66±0,16	175,50±0,22
Таблетки дротаверина 0,08 г	253,83±0,16	252,66±0,21	172,83±0,40
Прототип	253,16±0,16	252,83±0,16	174,50±0,22

Таблица 4
Колористические свойства таблеток после хранения в течение двух лет
Наименование	Координаты цвета
	R	G	В
Таблетки дротаверина 0,04 г	247,50±0,22	217,66±5,11	172,22±7,72
Таблетки дротаверина 0,08 г	254,73±0,54	239,33±2,61	169,53±0,80
Прототип	248,00±0,24	220,13±1,26	155,50±3,82

Из таблиц 3 и 4 видно, что таблетки, полученные сухим прессованием, отличаются большей стабильностью в сравнении с образцами, полученными методом влажной грануляции. Изменение координаты цвета таблеток, полученных по заявленному способу, составляет 10,2-10,7%, в то время как в прототипе 18,7%.

Пример 4

В смеситель последовательно загружали 22,3 кг лактозы, 10 кг крахмала, 0,33 кг кальция стеарата, перемешивали и увлажняли раствором 0,528 кг ПВП и 0,0215 кг хинолинового желтого в 9,83 кг воды. Смесь переводили в корзину сушилки кипящего слоя СП-60 и сушили до влажности менее 2,0%, протирали через сито капроновое № 23, получая 31 кг окрашенного гранулята.

В смеситель загружали 41 кг дротаверина гидрохлорида, просеянного через сито № 23 и 31 кг окрашенного гранулята, перемешивали.

Полученную таблеточную массу таблетировали пуансонами диаметром 7 мм таблеточного пресса РТМ-41 со скоростью 14 оборотов в минуту. Масса таблеток 0,14 г. Высота таблеток 2,8-3,2 мм. Распадаемость 3 минуты. Истираемость 99,6%. Растворение 84,85% от массы действующего вещества в течение 30 минут. Таблетки характеризуются ровной гладкой поверхностью, однородным цветом.

Литература:

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства: -Мн.:”Беларусь”, 1987.- 4.1. с. 393.

2. Grabowski, et al. Slow-release тора, matrix pellets and the production thereof United States Patent 6,290,990 September 18,2001.

3. Amey, et al.. Process for encapsulation of caplets in a capsule and solid dosage forms obtainable by such process. United States Patent 6,245,350 June 12,2001.

4. Van Lengerich, Embedding and encapsulation of controlled release particles. United States Patent 6,190,591 February 20,2001

5. Amey, et al. Process for encapsulation of caplets in a capsule and solid dosage forms obtainable by such process. United States Patent 6,080,426 June 27,2000.

6. Goertz, et al. Preparation of solid pharmaceutical forms. United States Patent 4,801,460 January 31,1989.

7. Breitenbach, et al. Storage-stable drug form. United States Patent 5,945,127 August 31, 1999.

8. Klimesch, et al.. Continuous preparation of solid pharmaceutical forms. United States Patent 5,073,379 December 17,1991.

9. Пусковой регламент на производство таблеток дротаверина гидрохлорида 0,04 г, Москва, ЦХЛС ВНИХФИ, 16.06.2000. Прототип.

10. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2 Общие методы анализа. Лекарственное

и растительное сырье/ МЗ СССР. -11-е изд., доп. - M.: Медицина, 1989. - Т. 2. - С.154-159.

11. ВФС 42-3107-98. Таблетки дротаверина гидрохлорида 0,04 г.