применение (r)-арилпропионовых кислот для получения лекарственных средств для лечения заболеваний людей и животных, на которые можно оказывать терапевтическое воздействие путем ингибирования активации nf-в

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для ингибирования каскада активации ядерного фактора каппа В, содержащая в качестве биологически активного вещества (R)-флурбипрофен, (R)-кетопрофен, (R)-напроксен или (R)-тиапрофеновую кислоту или их производные, и приемлемый носитель, при этом биологически активное вещество взято в эффективном количестве.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит биологически активное вещество в количестве от 50 до 1000 мг/дозу.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит биологически активное вещество в количестве от 200 до 500 мг/дозу.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что биологически активное вещество содержит менее 1% (S)-изомера.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве производного указанного биологически активного вещества она содержит его соль щелочного металла, щелочноземельного металла, аммониевую или алюминиевую соль или соль аминокислоты, предпочтительно лизинат, меглюминат, трометамин, аргинат.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она представлена в виде таблеток, драже или порошка.

Описание изобретения к патенту

Объектом данного изобретения является применение (R)-арилпропионовых кислот для получения лекарственных средств для лечения заболеваний людей и животных, на которые можно оказывать терапевтическое воздействие путем ингибирования активации NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В (ядерный фактор каппа В).

Арилпропионовые кислоты и их производные используют уже давно в качестве нестероидных эффективных противовоспалительных и анальгетических лекарственных средств. Известными представителями этой группы биологически активных веществ являются ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, напроксен, тиапрофеновая кислота и фенопрофен [Производные пропионовой кислоты; Goodman & Gilman's, Фармакологическая основа терапии, глава 27, стр.637 (девятое издание, 1996)].

На основании молекулярного строения с одним асимметрическим атомом углерода арилпропионовые кислоты и их производные являются хиральными, существующими также в виде (R)- и (S)-энантиомерных форм. Обычно при химическом синтезе эти биологически активные вещества получают в виде рацемата. Эти биологически активные вещества вплоть до (S)-напроксена [Williams: Энантиомеры при артритных нарушениях; Pharmac. Ther., том 46, стр.273-295 (1990); Evans: Энантиоселективные фармакодинамика и фармакокинетика хиральных нестероидных противовоспалительных лекарств. Eur J Clin Pharmacol 42: 237-256 (1992)] и последних дексибупрофена [Симпозиум: Новейшая информация о (S)(+)-ибупрофене; Going/Kitzbuhl 2-4 февраля 1996] и декскетопрофена [сертификат № 1831 от 22 июня 1993, стр.7; сертификат № 2144 от 9 июля 1996, стр.16] используются в лекарственных средствах до сих пор в виде рацематов.

Терапевтически желаемое тормозящее воспаление и болеутоляющее действие арилпропионовых кислот и их производных описывается, в основном, при ингибировании биосинтеза простагландинов [Vane и Botting: Обзор - механизм действия противовоспалительных лекарств. В сборнике: Улучшенные нестероидные противовоспалительные лекарства - ингибиторы фермента СОХ-2, стр.1-27, изд. Lancester: Kluwer Academic Publishers (1996)]. Это осуществляется за счет ингибирования участвующих в образовании простагландинов ферментов циклооксигеназы 1 и 2 (СОХ-1 и СОХ-2 или PGHS-1 и PGHS-2). Благодаря уменьшенному образованию простагландинов ослабляются находящиеся в зависимости от этих медиаторов воспаления воспалительные симптомы, как, например, боль, вздутие, эритема, образование отеков, согревание и ограничение функций. Ингибирование синтеза простагландинов считают общей отличительной чертой механизма противовоспалительного и анальгетического действия. Терапевтически желательное ингибирование продуцирования простагландинов в подвергнувшейся заболеванию ткани-мишени приводит в других органосистемах, которые имеют в наличии определенные концентрации простагландинов, к нежелательным последствиям действия лекарств. Особенно поражаются в результате нежелательного воздействия желудочно-кишечный тракт, почки, легкие и тромбоциты.

Известно, что в отношении ингибирования синтеза простагландинов имеются существенные различия между энантиомерными формами арилпропионовых кислот [Williams (см. выше); Evans (см. выше); Brooks и Day: Новые нестероидные противовоспалительные лекарства, изд-во Birkhauser, Базель, стр.119-126 (1985)]. В то время как все (S)-энантиомеры этих соединений обнаруживают четко выраженное ингибирование синтеза простагландинов, это действие не определяют в случае (R)-энантиомеров в терапевтически важной области концентраций. Таким образом, (R)-арилпропионовым кислотам и их производным не приписывают в терапевтических концентрациях ни желательных, ни нежелательных лекарственных воздействий, которые имеют какую-либо связь с ингибированием продуцирования простагландинов. Независимо от отсутствия таких нежелательных воздействий со специфическим механизмом действия (R)-энантиомеры этого класса биологически активных веществ могут обнаруживать нежелательное специфичное для вещества действие.

Вследствие давно известного терапевтического и экономического значения используемых в виде рацемата арилпропионовых кислот предпринимаются попытки обосновать смысл применения рацемических биологически активных веществ. В случае ибупрофена применение рацемата обосновывается, в основном, тем, что в организме человека или животного имеет место более или менее четкая инверсия (R)-ибупрофена в (S)-ибупрофен [Caldwell и др.: Метаболическая хиральная инверсия и имеющаяся в наличии энантиоселективность 2-арилпропионовых кислот и их биологические последствия; Biochemical Pharmacology, том 37, № 1, стр.105-114(1988)], так что также часть (R)-формы после инверсии в (S)-форму может быть эффективна в качестве ингибитора синтеза простагландинов. Кроме того, для (R)-ибупрофена описывается ингибирование полиморфно-ядерных лейкоцитов in vitro, которые при воспалительных заболеваниях могли бы оказаться полезными [Villanueva и др.: Эквипотенциальное ингибирование R(-)-, S(+)- и рацемическим ибупрофеном функции человеческих полиморфно-ядерных клеток in vitro; Br. J. clin. Pharmac., 35, 235-242 (1993)]. Терапевтическая важность этого механизма при применении рацемического ибупрофена не могла, однако, быть показана. В случае (R)-флурбипрофена инверсией пренебрегают.

Тот факт, что терапевтическое действие арилпропионовых кислот, по существу, приписывается ингибированию синтеза простагландина, привел к тому выводу, что применение чистых (S)-энантиомеров, при необходимости, рацемических соединений, но не чистых (R)-энантиомеров, является рациональным. Первоначально неожиданное открытие, что (R)-флурбипрофен обладает антиноцицептивным действием, которое не связано с ингибированием периферического биосинтеза простагландинов, вызвало развитие лекарственных средств на основе (R)-флурбипрофена [патент ФРГ 4028906 С2; европейский патент ЕР 0607128 В1; патенты США 5206029 и 5200198] в качестве анальгетиков без тормозящих воспаление эффективных компонентов. Позже было также описано болеутоляющее действие для (R)-кетопрофена [патент ФРГ 4319438 C1; международная заявка на патент WO 93/176671.

Более новые публикации подтверждают антиноцицептивное действие (R)-флурбипрофена [Geisslinger, Schaible: Новые взгляды на место приложения и способ антиноцицептивного действия энантиомеров флурбипрофена, J. Clin Pharmacol, 36, 513-520 (1996); Buritova, Besson: Периферические и/или центральные эффекты рацемического, S(+)- и R(-)-флурбипрофена на воспалительные ноцицептивные процессы: изучение белка c-Fos в спинном мозге крысы; British J. Pharmacology, 125, 87-101 (1998)]. В клинических исследованиях на больных смогли подтвердить болеутоляющее действие (R)-флурбипрофена [фиг.1] и (R)-кетопрофена [Cooper и др.: Аналгезирующая эффективность и безопасность (R)-кетопрофена при послеоперационной зубной боли; J. Clin Pharmacol, 38, 11S-18S (1998)].

Фиг.1: Контролируемое плацебо двойное слепое исследование на 180 женщинах с острой болью после эпизиотомии (кривые средних значений)

Госпитализированные больные были произвольно разделены на три группы, по 50 больных каждая, которым назначались лекарства, и группу, получающую плацебо (30 больных). Каждая больная получала в течение 48 часов после, в остальном, нормально протекающих родов разовую дозу подвергающегося исследованию назначенного лекарства (25 мг (R)(-)-флурбипрофена или 100 мг (R)(-)-флурбипрофена, или 1000 мг парацетамола) или перорально вводили плацебо. Незадолго до перорального введения изучаемых препаратов или плацебо и в точно установленные временные моменты исследования (15, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300 и 360 минут) больных опрашивали относительно их болевых ощущений. Эффективность отдельных препаратов оценивалась с помощью шкалы восприятия боли (0 = никакого восприятия боли, 1 = слабое, 2 = умеренное, 3 = сильное). Результаты протекания процесса во времени обобщены в приведенных на фиг.1 кривых средних значений для отдельных групп больных.

Экспериментальные исследования на животных подтверждают, что действие (R)-флурбипрофена может быть объяснено тормозящим воспаление и антиноцицептивным действием на центральную нервную систему [Birutova (см. выше); Neugebauer и др.: Антиноцицептивные эффекты R(-)- и S(+)-флурбипрофена на нейроны позвоночного дорсального роговидного отростка крысы, оказавшиеся гипервозбудимыми при остром воспалении коленного сустава; J. Pharmacol Exp Ther, 275, 618-628 (1995)]. Известное периферическое ингибирующее воспаление и антиноцицептивное действие флурбипрофена могло бы быть обнаружено, напротив, исключительно в случае (S)-энантиомеров [Birutova (см. выше) и Neugebauer (см. выше)]. Согласно современному уровню знаний, из этого проистекают существенные выводы, что для оптимального лечения периферических воспалительных заболеваний должны бы были использоваться в качестве выбранного средства (S)-арилпропионовые кислоты. Для уменьшения тесно связанного с ингибированием синтеза простагландинов нежелательного воздействия на желудочно-кишечный тракт и т.д. не следует, например, принимать (S)-флурбипрофен перорально, а следует наносить местно на воспаленные или болевые участки. (R)-Флурбипрофен следует, однако, вследствие центрального действия применять систематически [Birutova (см. выше)], например, перорально, внутримышечно или внутривенно.

Вопреки этим новейшим выводам о практически исключительно центральном действии (R)-флурбипрофена было неожиданно обнаружено, что (R)-флурбипрофен в определенных концентрациях является сильным и специфическим ингибитором активации ядерного фактора транскрипции NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В. NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В является повсеместным фактором транскрипции, который играет центральную роль в клетках при иммунных и воспалительных реакциях, а также при экспрессии цитокинов, хемокинов, клеточных адгезионных молекул, факторов роста, иммунорецепторов, белков острой фазы, различных ферментов и других факторов транскрипции [Lee, Burckart: Ядерный фактор каппа В: Важный фактор транскрипции и терапевтическая мишень, J. Clin. Pharm., 38, 981-993 (1998)].

Активация NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В может быть ингибирована на различных стадиях каскада активации с помощью различных биологически активных веществ. Так, глюкокортикоиды ингибируют NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В путем прямой ассоциации или путем усиления экспрессии. Циклоспорин и такролимус предотвращают активацию NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В путем ингибирования фосфатазы, оказывающей воздействие на уровень кальция в моче, которая непрямо индуцирует расщепление I-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В. Дезоксиспаргуалин ингибирует NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В путем блокады смещения его ядра. Аспирин и салицилат ингибируют ранее упомянутые явления, которые индуцируют фосфорилирование I-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В. Тепоксалин и антиоксиданты ингибируют активацию NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В путем изменения окислительно-восстановительного состояния клетки. Необходимы дальнейшие исследования для разработки специфических ингибиторов для лечения заболеваний, на которые влияет NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В [Lee, Burckart: Ядерный фактор каппа В: важный фактор транскрипции и терапевтическая мишень, J. Clin. Pharm., 38, 981-993 (1998)].

Известно, что (R)-ибупрофен и (S)-ибупрофен ингибируют активацию фактора транскрипции NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В посредством сложного эфира форбола (ТРА), что приводит к регуляции активированной сложными эфирами форбола протеинкиназы С и вызванному, благодаря этому, фосфорилированию и инактивации I-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В, однако, не в состоянии повлиять на активацию NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В посредством 11а-15(S)-дигидрокси-9-оксо-5-цис, 13-транс-простадиеновой кислоты (PGE₂) или липополисахарида (ЛПС). Применимость ибупрофена поэтому ограничена. [N.Scheuren и др. "Модуляция факторов транскрипции нестероидными противовоспалительными лекарствами", Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., том 354, № 4, приложение 1, 1996; N. Scheuren и др., "Энантиомеры нестероидного противовоспалительного лекарства ибупрофена являются сильными и специфическими ингибиторами транскрипции фактора NF-каппа, бета", Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., том 357, № 4, приложение, 1998; N. Scheuren и др. "Модуляция фактора транскрипции NF-каппа, бета энантиомерами нестероидного лекарства ибупрофена", Вr. J. Pharmacol., том 123, № 4, 1998; N. Scheuren и др., "Слабые ингибиторы циклооксигеназ могут усилить их антиноцицептивные эффекты модуляции факторов транскрипции", Adv. Exp. Med. Biol., том 433, 1997].

Изобретение поставило как раз задачу найти другие биологически активные вещества, которые ингибируют активацию NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В.

Неожиданно было как раз обнаружено, что другие не рацемизирующиеся (R)-арилпропионовые кислоты могут вмешиваться в заболевание посредством специфического ингибирования шагов внутри каскада активации NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В. Вследствие повсеместной функции фактора транскрипции NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В при генной регуляции лекарственные средства с такими (R)-арилпропионовыми кислотами или их производными годятся не только для известного смягчения боли через антиноцицептивное действие на центральную нервную систему [патент ФРГ 4028906 С2], но при подходящих применении и дозе также используются при всех заболеваниях, при которых может быть терапевтически полезным ингибирование активации NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В. Согласно изобретению эти лекарственные средства могут использоваться не только при болях и ревматических заболеваниях, но также при опухолях, иммунных заболеваниях, астме, шоке, воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона, язвенный колит), лучевых поражениях, артериосклерозе, болезни Альцгеймера, при лечении реакций отторжения после трансплантации тканей и органов и т.д. в соответственно подобранной дозе и фармацевтической готовой форме.

Сообщаемое здесь наблюдение, касающееся ингибирования образования NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В, неожиданно, так как согласно уровню техники фармакологическим эффектам арилпропионовых кислот приписывались другие механизмы. Это приводило раньше к применению рацематов или (S)-энантиомеров при болях или воспалениях в более малых дозах.

В международной заявке на патент WO 98/09603 далее описывается применимость (R)-энантиомеров нестероидных противовоспалительных лекарств при опухолевых заболеваниях, в частности при раке толстой кишки и груди, кистозном фиброзе и болезни Альцгеймера.

Неожиданно было обнаружено, что (R)-флурбипрофен и другие не метаболизирующиеся в СоА-сложные тиоэфиры и тем самым рацемизующиеся (R)-арилпропионовые кислоты ингибируют активацию NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В примерно в 100 раз сильнее, чем соответствующие (S)-энантиомеры. Для достижения удовлетворительного действия они, однако, должны использоваться в более высоких дозировках, чем обычно при известном терапевтическом применении рацемических арилпропионовых кислот. Вследствие хорошей переносимости по причине практически отсутствия воздействия этих дозировок (R)-арилпропионовых кислот на периферический биосинтез простагландинов и не происходящей рацемизации в (S)-энантиомеры возможно, однако, при применении (R)-энантиомеров установить такие высокие дозы, что может быть достигнуто желательное ингибирующее действие на активацию NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В без того, чтобы нужно было опасаться происходящих от (S)-формы нежелательных воздействий. Биологически активные вещества поэтому используются предпочтительно в большинстве случаев свободными от (S)-энантиомеров, т.е. имеют оптическую чистоту выше 90%, в частности выше 99%, если не является желательным в качестве "побочного действия" также известное уменьшающее боль и воспаление действие (S)-энантиомеров. В противоположность (R)-ибупрофену не следует ожидать относящихся к этому нежелательных воздействий из-за отсутствующей инверсии Rв, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">S в случае не метаболизирующихся в СоА-сложный тиоэфир (R)-арилпропионовых кислот. Лекарственные средства по изобретению позволяют ожидать, таким образом, улучшенный спектр лечебного действия по сравнению с применением рацемических арилпропионовых кислот или их (S)-энантиомеров. Проведенные исследования на людях доказывают хорошую желудочно-кишечную переносимость (R)-флурбипрофена и других (R)-арилпропионовых кислот [Jerussi и др.: Клиническая эндоскопическая оценка гастродуоденальной толерантности к кетопрофену, флурбипрофену, рацемическому кетопрофену и парацетамолу: рандомизированное одноразовое-слепое, контролируемое плацебо исследование; J. Clin. Pharmacol, 38, 19S-24S (1998)], которая уже наметилась в ранее проведенных экспериментах на животных [патент ФРГ 4028906 С2].

С момента открытия ядерного фактора транскрипции NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В примерно в течение десяти лет проводятся широкие исследовательские работы с помощью эндогенных и экзогенных веществ по изучению биологической функции и влияния на образование NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В. Из известных фармакологических веществ ранее описывались, среди прочего, глюкокортикоиды, как, например, дексаметазон и преднизон, иммуносупрессоры, как, например, циклоспорин, такролимус и дезоксиспергуалин, в терапевтических концентрациях в качестве действующих на активацию NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В. Из образующихся при биохимической инверсии (R)-ибупрофена в (S)-ибупрофен промежуточных метаболитов (R)-ибупрофен - коэнзим А - сложный тиоэфир также обнаруживал ингибирование активации NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В, и поэтому возникло умозрительное предположение, что также (R)-ибупрофен через известную метаболическую активацию в человеческом организме в (R)-ибупрофен-СоА-сложный тиоэфир обнаруживал бы действие, которым сам (R)-ибупрофен не обладает. [Brune и др.: Лекарственные средства, содержащие ибупрофен-сложный тиоэфир, в качестве ингибиторов зависящего от Nf-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В образования медиаторов воспалений и боли, заявка на патент ФРГ 19716713 A1, международная заявка на патент WO 98/47502].

Неожиданно было обнаружено, что другие терапевтически полезные производные арилпропионовых кислот, такие как флурбипрофен, кетопрофен, напроксен, тиапрофеновая кислота и фенопрофен, которые не обнаруживают заметного образования СоА - сложных тиоэфиров у людей и поэтому не рацемизуются, вызывают выраженное ингибирование активации NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В и, таким образом, обладают потенциалом для связанных с влиянием этого механизма терапевтических эффектов. Эта группа в дальнейшем обозначается "не рацемизующиеся (сокращенно н.р.) (R)-арилпропионовые кислоты".

Лекарственные средства по изобретению на основе н.р. (R)-арилпропионовых кислот и их производных в качестве ингибиторов активации NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В для лечения заболеваний, которые подвергаются воздействию посредством модификации активации NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В, основываются на следующих экспериментальных исследованиях:

Фиг.2: Зависящее от концентрации влияние (R)- и (S)-флурбипрофена ((R)-ФЛУ и (S)-ФЛУ) на активацию фактора транскрипции NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В в RAW-клетках. Анализ гельудерживания (анализ по сдвигу пятна при электрофорезе; комплект для определения сдвига в геле, фирма Берингер Маннхайм) показывает, что липополисахарид (ЛПС) (1 мкг/мл) приводит к активации NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В (комплекс р50/р65 NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В) (следы №№ 2 и 10). Микромолярные концентрации (R)-флурбипрофена (следы №№ 3, 4, 5, 6, 7 против следа № 2 в качестве контроля) были в состоянии ингибировать эту индуцированную ЛПС активацию NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В. Денситометрическое определение показало, что (S)-флурбипрофен в отношении этих свойств был примерно в 100 раз менее активен (следы №№ 11, 12, 13, 14 против следа № 10 в качестве контроля).

Следы № 1 и 8 представляют соответственно нестимулированные контрольные клетки.

Так как ядерный фактор транскрипции NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В является, среди прочего, ответственным за образование ряда ферментов с провоспалительными и отекообразующими свойствами, определяли влияние (R)-флурбипрофена на индуцированный зимозаном отек лапы крысы (методы, описанные: Meller ST и Gebhart GF: Внутриплантарный зимозан в качестве надежной, способной быть количественно оцененной модели тепловой и механической гипералгезии у крысы; European Journal of Pain, 1, 43-52 (1997). Фиг.3а-в объединяют полученные результаты.

Фиг.3а-в: Зависящее от времени увеличение объема лапы крысы (измеренное с помощью плетизмографа) после внутриподошвенного введения зимозана. После применения зимозана [Meller и Gebhart (см. выше)] в задней лапе крысы проявляется в качестве симптома воспаления увеличение объема лапы (группа, использующая плацебо, применение наполнителя = фосфатный буфер (ФБ)). На основании ингибирующего действия (R)-флурбипрофена на активацию NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В при дозировках в области между 1 и 27 мг/кг массы тела (применение внутрибрюшинное) становится очевидным неожиданное уменьшение объема лапы. Этот эффект особенно был выражен между 2 и 6 часами после применения зимозана. Дексаметазон (ДЕКС) (0,5 мг/кг массы тела), известный ингибитор активации NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В, использовали в качестве положительного контроля. (S)-Флурбипрофен также продемонстрировал в соответствии с ожиданием уменьшение объема лапы, причем этот эффект, однако, объясняется не ингибированием активации NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В, а ингибированием синтеза провоспалительных простагландинов. (S)-Флурбипрофен является известным ингибитором циклооксигеназ.

Фиг.4: Обобщение результатов воздействия 9 мг/кг (R)-флурбипрофена ((R)-ФЛУ), 9 мг/кг (S)-флурбипрофена ((S)-ФЛУ) и 0,5 мг/кг дексаметазона (ДЕКС) против плацебо (П) через 24 часа. Эффекты от 9 мг/кг (R)-флурбипрофена был сравнимы с таковыми от 0,5 мг/кг дексаметазона.

Известно получение и хиральное разделение арилпропионовых кислот и их производных. Например, следует сослаться на международную заявку на патент WO 93-17677 и на указанную там литературу.

Под производными арилпропионовых кислот имеют в виду согласно изобретению производные, расщепляющиеся в желудочно-кишечном тракте (при пероральном применении) или в крови в арилпропионовые кислоты, как, например, сложные алкиловые эфиры с 1-6 атомами углерода в алкильном остатке, которые при известных условиях могут содержать аминогруппы или гидроксильные группы, амиды или алкиламиды с 1-6 атомами углерода в алкильном остатке, а также фармацевтически переносимые соли, в особенности, соль аминокислоты с щелочным, щелочноземельным металлом, аммонийная соль аминокислоты, предпочтительно лизинат, меглюминат, трометамин, аргинат, или соль с алюминием. Такие соединения также известны.

Величина профилактической или лечебной дозы н.р. (R)-арилпропионовой кислоты при лечении в острый период и при хроническом лечении заболеваний варьируется соответственно силе жалоб подвергающегося лечению. Доза и частота дозировок различаются также в соответствии с возрастом, массой тела и реакцией отдельного больного. Обычно ежедневная доза н.р. (R)-арилпропионовой кислоты для представленных описанных жалоб должна быть примерно между 50 мг и 2000 мг, принимаемыми в один или несколько приемов. Предпочтительно дневная доза находится примерно между 100 мг и 500 мг, принимаемыми в один или несколько приемов. При уходе за больным лечение должно начинаться с низких дозировок, возможно от 20 мг до 200 мг, и дозировки увеличивают до примерно 1000 мг или выше, в каждом случае в зависимости от общей реакции больного. Далее рекомендуется, чтобы грудные дети, дети, больные старше 65 лет и больные с нарушенной функцией почек или печени сначала получали невысокую дозу, основываясь при этом на индивидуальной реакции и определении уровня в крови. В некоторых случаях может быть необходимо применение дозировки за пределами этой области, что является очевидным для специалиста. Далее отмечают, что лечащий домашний врач или врач-специалист в клинике в зависимости от общей реакции больного знает, как и когда прервать лечение, изменить или прекратить. Выражение "количество, которое достаточно для ингибирования NF-в, патент № 2250103" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">В, но недостаточно, чтобы вызвать отрицательные реакции (ингибирование синтеза простагландинов)" охватывается вышеприведенными дозированными количествами и инструкцией по дозированию. Может быть применен любой вид введения для обеспечения больного эффективной дозировкой н.р. (R)-арилпропионовой кислоты. Например, могут применяться пероральная, ректальная, чрескожная, парентеральная (подкожная, внутримышечная, внутривенная), внутриоболочечная, эпи- или перидуральная и им подобные формы введения. Возможными формами для применения являются, например, таблетки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, пластыри и им подобные формы.

Фармацевтические готовые лекарственные формы представленного изобретения охватывают н.р. (R)-арилпропионовую кислоту в качестве биологически активного вещества или ее фармацевтически переносимое производное и фармацевтически переносимый носитель, и, на выбор, другие лекарственные добавки.

Выражения "фармацевтически переносимые производные" или "их фармацевтически переносимое производное" относятся к производным, полученным из фармацевтически переносимых нетоксичных кислот или оснований, включая неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания. Поскольку компоненты по данному изобретению являются кислотными, могут быть получены производные с фармацевтически переносимыми, нетоксичными основаниями, включая неорганические и органические основания. Подходящие фармацевтически переносимые основные добавляемые производные в качестве компонентов представленного изобретения охватывают соли с металлами, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из лизина, N,N’-дибензилэтилендиамина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглюмина (N-метилглюкамин), трометамина, аргинина и алкиламинов с 1-6 атомами углерода в алкильном остатке.

Готовые лекарственные формы данного изобретения охватывают такие лекарственные формы, как суспензии, растворы, эликсиры и аэрозоли. В случае твердых используемых форм для перорального введения могут быть применены такие носители, как крахмал, сахар, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, вспомогательные средства для гранулирования, вещества, придающие скользкость, связывающие вещества, растворители и им подобные соединения. Твердым формам для перорального применения (как, например, порошки, капсулы и таблетки) отдается предпочтение перед жидкими формами для перорального применения. Предпочтительными твердыми формами для перорального применения являются таблетки. Таблетки могут по желанию быть покрыты стандартизированными водными или безводными средствами для покрытия.

В дополнение к обычным, приведенным выше формам применения компоненты по изобретению могут быть введены с помощью известных для этого средств в форме с замедленным высвобождением и/или в форме с быстрым высвобождением. Например, придающие гидрофобность добавки к пероральным формам применения действуют замедляющим образом, средства, способствующие распадаемости, и поверхностно-активные вещества способствуют растворимости и тем самым действуют ускоряюще, и, как известно, обе формы могут быть смешаны и представлены в виде гранул, чтобы часть биологически активного вещества высвобождалась быстро, а остаток с замедлением.

Фармацевтические готовые лекарственные формы по настоящему изобретению, которые годятся для перорального применения, могут в виде отдельных единиц, как, например, капсулы, драже или таблетки, или аэрозоли, содержать в каждом случае заданное количество биологически активного вещества в виде порошка или гранул, или в виде раствора или суспензии в водной жидкости, неводной жидкости, эмульсии масла в воде или жидкой эмульсии воды в масле. Такие готовые лекарственные формы могут быть получены любым фармацевтическим способом, но все способы предусматривают смешивание биологически активного вещества с носителем, который состоит из одной или нескольких необходимых составных частей. Обычно готовые лекарственные формы получают путем равномерного и тщательного смешивания биологически активного вещества с жидкими носителями или с мелкоизмельченными твердыми носителями, или с обоими и затем, если необходимо, путем формования продукта в желаемую форму применения.

Например, таблетку можно получить путем прессования или формования, на выбор, с одной или несколькими дополнительными составными частями. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в соответствующем приспособлении, когда биологически активное вещество, представленное в сыпучей форме, как, например, порошкообразной или в виде гранул, смешивают, на выбор, со связывающим веществом, придающим скользкость веществом, с инертным разбавителем, диспергирующим или поверхностно-активным веществом. Формованные таблетки могут также быть получены путем формования в подходящем устройстве смеси измельченных до порошкообразного состояния компонентов, смоченных инертным жидким разбавителем, и последующего высушивания. Предпочтительно каждая таблетка содержит между 50 мг и 1000 мг биологически активного вещества и каждое драже или каждая капсула содержат примерно между 50 мг и 600 мг биологически активного вещества. Особенно предпочтительно таблетка, драже или капсула содержит одну из четырех дозировок, а именно 50 мг, 100 мг, 200 мг или 500 мг биологически активного вещества.