включающие циклоспорин композиции, практически не содержащие масла

Формула изобретения

1. Содержащая циклоспорин композиция, обладающая иммуносупрессантным действием, в форме капсулы, включающая эфир жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана, продукт реакции природного или гидрогенизированного касторового масла и этиленоксида, эфир жирной кислоты и сорбитана и этанол.

2. Содержащая циклоспорин композиция, обладающая иммуносупрессантным действием, в форме капсулы, включающая:

(а) гидрофильное поверхностно-активное вещество,

(б) липофильный компонент,

(в) липофильное поверхностно-активное вещество и

(г) этанол,

отличающаяся тем, что в качестве гидрофильного поверхностно-активного вещества она содержит эфир жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана и продукт реакции природного или гидрогенизированного касторового масла и этиленоксида, в качестве липофильного компонента и липофильного поверхностно-активного вещества она содержит эфир жирной кислоты и сорбитана.

3. Желатиновая капсула с твердым покрытием, содержащая композицию по п.1 или 2.

4. Композиция по п.1, или 2, или 3, включающая циклоспорин в количестве 1-20% в пересчете на массу композиции для заполнения капсулы.

5. Композиция по п.1, включающая липофильный компонент в количестве 5-35% в пересчете на массу композиции для заполнения капсулы.

6. Композиция по п.1, включающая гидрофильное поверхностно-активное вещество в количестве 25-70% в пересчете на массу композиции для заполнения капсулы.

7. Композиция по п.1, включающая липофильное поверхностно-активное вещество в количестве 5-35% в пересчете на массу композиции для заполнения капсулы.

8. Композиция по п.1, включающая этанол в количестве 1-20% в пересчете на массу композиции для заполнения капсулы.

9. Композиция по п.1, в которой циклоспорин представляет собой циклоспорин А.

10. Композиция по п.1, в которой присутствует дополнительный гидрофильный компонент.

11. Способ приготовления композиции по любому из пп.1-10, предусматривающий смешение циклоспорина, этанола и других указанных компонентов.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым галеновым композициям, например к галеновым композициям, практически не содержащим масла, которые в качестве действующего вещества включают циклоспорин, а также содержат целый ряд алканолов.

В настоящее время при применении циклоспоринов возникают значительные специфические трудности, связанные как с их введением в целом, так и с приготовлением галеновых композиций, которые, в частности, включают проблемы стабильности, биологической доступности лекарства и проблемы, связанные с вариабельностью реакции на вводимую дозу как между различными пациентами, так у отдельного пациента. Настоящее изобретение дает возможность получить наиболее удобную форму, а именно капсулу.

Одним из объектов изобретения является включающая циклоспорин композиция в форме капсулы, которая содержит эфир жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана, например полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат, который, например, выпускается под товарным знаком Tween®80; продукт реакции природного или гидрогенизированного касторового масла и этиленоксида, например эфир полиэтиленгликоля и касторового масла, например, имеющийся в продаже под товарным знаком Cremophor®RH40 или Cremophor®EL (EL); эфир жирной кислоты и сорбитана, например, Span®80 (сорбитанмоноолеат) и этанол. Далее в контексте настоящего описания эти включающие циклоспорин композиции при конкретном упоминании композиции для заполнении капсулы (например, при упоминании их массы и количества) обозначают как композиции по изобретению.

Капсула, включающая композицию, предпочтительно представляет собой желатиновую капсулу с твердым покрытием.

Как должно быть очевидно специалисту в данной области, настоящее изобретение также включает различные варианты.

Например, композиции по изобретению могут содержать (низш.)алканолы, например пропиленгликоль и полиэтиленгликоль.

Включающая циклоспорин композиция по изобретению в форме капсулы при необходимости может содержать:

(а) гидрофильное поверхностно-активное вещество,

(б) липофильный компонент,

(в) липофильное поверхностно-активное вещество,

(г) этанол,

и она отличается присутствием эфира жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана, продукта реакции природного или гидрогенизированного касторового масла и этиленоксида и эфира жирной кислоты и сорбитана.

Специалисту в данной области также должно быть очевидно, что один и тот же компонент может служить как в качестве липофильного компонента, так и липофильного поверхностно-активного вещества.

При необходимости композиция по изобретению может быть приготовлена таким образом, что при обработке водой она образует практически стабильную эмульсию, например практически стабильную микроэмульсию, или эмульсию, например микроэмульсию.

Композиции по изобретению могут обладать наиболее предпочтительными характеристиками биологической доступности и уменьшенной вариабельностью параметров биологической доступности как между различными пациентами, так и у отдельного пациента. Предпочтительно композиция имеет форму "предварительно приготовленного эмульсионного, например микроэмульсионного, концентрата", позволяющего получить эмульсии типа масло/вода (эмульсии типа масло-в-воде), например микроэмульсии.

Понятие "предварительно приготовленный эмульсионный, например микроэмульсионный, концентрат" в контексте настоящего описания обозначает композицию, которая самопроизвольно образует эмульсию, например микроэмульсию, в водной среде, например в воде, например, предпочтительно при разбавлении композиции для заполнения капсулы в соотношении от 1:1 до 1:10, например в соотношении 1:10, или в желудочных соках после перорального введения.

Микроэмульсия является термодинамически устойчивой и содержит диспергированные частицы со средним размером менее приблизительно 200 нм. Обычно микроэмульсии содержат капельки или частицы, имеющие средний диаметр менее приблизительно 150 нм; в норме менее 100 нм, обычно более 10 нм, и они сохраняют стабильность в течение периодов времени, превышающих 24 ч. "Микроэмульсия" может не являться непрозрачной или практически непрозрачной, в альтернативном варианте она может представлять собой полупрозрачную коллоидную дисперсию, которая образуется самопроизвольно или практически самопроизвольно, когда ее компоненты приводят в контакт друг с другом. Другие характеристики можно найти в заявке на патент GB 2222770, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Еще одним объектом настоящего изобретения является композиция по настоящему изобретению, отличающаяся тем, что относительное содержание циклоспорина, липофильного компонента, гидрофильного поверхностно-активного вещества, липофильного поверхностно-активного вещества и этанола в этой композиции является таким, что после разбавления водой в соотношении 1 маc. часть композиции для заполнения капсулы предпочтительно на 1-100, например на 10-100 мас. частей воды, самопроизвольно образуется микроэмульсия типа масло-в-воде, имеющая средний размер частиц менее 200 нм.

В композиции для заполнения капсулы циклоспорин может присутствовать в количестве до 20 мас.% в пересчете на массу композиции по изобретению. Предпочтительно циклоспорин присутствует в количестве от 1 до 15% в пересчете на массу композиции, например приблизительно от 2 до 10%.

Согласно еще одному варианту осуществления липофильный компонент может присутствовать в количестве от 5 до 35 мас.% в пересчете на массу композиции для заполнения капсулы, например от 10 до 30%, предпочтительно от 15 до 25 мас.%, более предпочтительно приблизительно 20 мас.% или 30 маc.%.

Согласно альтернативному варианту осуществления в композиции по настоящему изобретению принятое соотношение масс липофильного компонента и циклоспорина предпочтительно составляет 1-30:1 и более предпочтительно 2-30:1.

Согласно еще одному варианту осуществления гидрофильное поверхностно-активное вещество может присутствовать в количестве от 25 до 70 маc. % в пересчете на массу композиции для заполнения капсулы; предпочтительно от 30 до 60 мас.%; более предпочтительно от 40 до 60 мас.% и еще более предпочтительно приблизительно 50 мас.%

Согласно альтернативному варианту осуществления в композиции по настоящему изобретению принятое соотношение масс гидрофильного поверхностно-активного вещества и циклоспорина предпочтительно составляет 1-60:1 и более предпочтительно 2-60:1.

Согласно еще одному варианту осуществления липофильное поверхностно-активное вещество может присутствовать в количестве от 5 до 35 мас.% в пересчете на массу композиции для заполнения капсулы; например от 5 до 30 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.%, более предпочтительно приблизительно 10 мас.%

Согласно альтернативному варианту осуществления в композиции по настоящему изобретению принятое соотношение масс и липофильного поверхностно-активного вещества и циклоспорина предпочтительно составляет 1-30:1 и более предпочтительно 2-30:1.

Согласно еще одному варианту осуществления этанол может присутствовать в количестве от 1 до 20 маc. % в пересчете на массу композиции для заполнения капсулы, например от 5 до 10 мас.%, предпочтительно приблизительно 10 мас.%.

Согласно альтернативному варианту осуществления в композиции по настоящему изобретению принятое соотношение масс этанола и циклоспорина предпочтительно составляет от 10:1 до 1:10 и более предпочтительно от 5:1 до 1:5.

Еще одним объектом настоящего изобретения является капсула, включающая композицию для заполнения капсулы, которая содержит 1-20 мас.% циклоспорина А, 5-35 мас.% липофильного компонента, например Migliol®812 или Span®80, 25-70 мас.% гидрофильного поверхностно-активного вещества, например Cremophor®RH40 или EL и Tween®80, 5-35 мас.% липофильного поверхностно-активного вещества, например Span®80, 1-20 мас.% этанола.

Циклоспорины, к которым относится настоящее изобретение, представляют собой любые циклоспорины, применяемые в фармацевтике, например иммуносупрессанты, антипаразитарные агенты и агенты для преодоления множественной устойчивости к лекарствам, известные и описанные в данной области, прежде всего циклоспорин А, циклоспорин G, [0-(2-гидроксиэтил)-(D)Ser] ⁸-циклоспорин и [3’-дезгидрокси-3’-кето-МеВmt]¹ -[Val]²-циклоспорин. Предпочтительным является циклоспорин А.

Одним из объектов настоящего изобретения является композиция, в которой циклоспорин представляет собой циклоспорин А.

Эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот могут представлять собой, например, моно- и трилауриловый, пальмитиловый, стеариловый и олеиловый эфиры, известные и поступающие в продажу под товарными знаками Tween®, например, которые производятся фирмой ICI, Великобритания, включая следующие продукты Tween®:

[полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурат],

[полиоксиэтилен(4)сорбитанмонолаурат],

[полиоксиэтилен(20)сорбитанмонопальмитат],

[полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарат],

[полиоксиэтилен(20)сорбитантристеарат],

[полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат],

[полиоксиэтилен(5)сорбитанмоноолеат],

[полиоксиэтилен(5)сорбитантриолеат].

Наиболее предпочтительными продуктами этого класса являются Tween®40 (значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) примерно 15-16) и Tween®80 (значение ГЛБ примерно 15).

При получении продуктов взаимодействия природного или гидрогенизированного касторового масла и этиленоксида природное или гидрогенизированное касторовое масло может быть подвергнуто взаимодействию с этиленоксидом в молярном соотношении от приблизительно 1:35 до приблизительно 1:60 с необязательным удалением из продукта полиэтиленгликолевого компонента. В продажу поступают различные такие поверхностно-активные вещества. Особенно приемлемыми являются гидрогенизированные продукты гидрогенизированного касторового масла, которые имеются в продаже под товарным знаком Cremophor®. Наиболее предпочтительными являются Cremophor® RH40, имеющий число омыления приблизительно 50-60, кислотное число, меньшее чем приблизительно 1, содержание воды (по Фишеру) менее приблизительно 2%, приблизительно 1,453-1,457 и значение ГЛБ приблизительно 14-16; и Cremophor® RH60, имеющий число омыления приблизительно 40-50, кислотное число, меньшее чем приблизительно 1, йодное число, меньшее чем приблизительно 1, содержание воды (по Фишеру) приблизительно 4,5-5,5%, приблизительно 1,453-1,457 и значение ГЛБ приблизительно 15-17. Наиболее предпочтительным продуктом из этого класса является Cremophor® RH40. Также пригодными являются эфиры полиэтиленгликоля и касторового масла, имеющиеся в продаже под товарным знаком Cremophor®EL, молекулярная масса которых (определяемая методом паровой осмометрии) составляет приблизительно 1630, число омыления приблизительно 65-70, кислотное число приблизительно 2, йодное число приблизительно 28-32 и приблизительно 1,471.

Аналогичные или идентичные продукты, которые также могут применяться согласно изобретению, имеются в продаже под товарными знаками Nikkol® (например, Nikkol® НСО-40 и НСО-60), Mapeg® (например, Mapeg® CO-40h), Incrocas® (например, Incrocas® 40), Tagat® (например, смешанные эфиры жирных кислот и полиоксиэтилена-глицерина, такие как, например, Tagat® RH 40; и Tagat® ТО, полиоксиэтиленглицеринтриолеат, имеющий значение ГЛБ 11,3; предпочтительным является Tagat® RH 40) и Simulsol OL-50 (ПЭГелированное с помощью ПЭГ-40 касторовое масло, имеющее число омыления приблизительно 55-65, кислотное число максимум 2, йодное число 25-35, содержание воды максимум 8% и значение ГЛБ приблизительно 13, поступающее в продажу от фирмы Seppic). Эти поверхностно-активные вещества также описаны у Fiedle в: "Lexicon der Hilfstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", изд-во Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4-e пересмотренное и дополненное издание (1996); и в "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2-е изд., A.Wade и P.J.Weller (ред-ры), Joint publication of American Pharmaceutical Association, Washington, USA and The Pharmaceutical Press, London, England.

Предпочтительно эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот и продукт взаимодействия природного или гидрогенизированного касторового масла и этиленоксида могут, например, составлять 25-70 мас.% композиции для заполнения капсулы.

Предпочтительные эфиры сорбитана и жирных кислот включают моноэфиры сорбитана и С₁₂-С₁₈жирной кислоты или триэфиры сорбитана и С₁₂-С₁₈ жирной кислоты, известные и поступающие в продажу под товарным знаком Span® от фирмы ICI. Наиболее предпочтительным продуктом из этого класса является Span®20 (сорбитанмонолаурат, значение ГЛБ примерно 8) или Span®80 (сорбитанмоноолеат, значение ГЛБ примерно 4) (Fiedler, loc. cit (в указанном месте), том 2, стр.1430; Handbook of Pharmaceutical Exipients, loc. cit., стр.473).

Эфиры сорбитана и жирных кислот могут, например, составлять 10-70 мас.% композиции для заполнения капсулы.

Примерами полиалкиленгликолевых продуктов являются полиэтиленгликоли, в частности полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу от приблизительно 500 до приблизительно 4000, например от приблизительно 1000 до приблизительно 2000.

Еще одним объектом изобретения являются разнообразные алканолы. Например, этанол может быть заменен или частично заменен на алканол, который может быть гидрофильным, например может быть выбран из ряда, включающего Transcutol (который имеет формулу С₂Н₅-[O-(СH₂) ₂]₂-ОН), Glycofurol (также известный под названием простой эфир тетрагидрофурфурилового спирта и полиэтиленгликоля) и 1,2-пропиленгликоль.

В композицию по изобретению также могут быть включены известные многочисленные жидкие и/или твердые полиэтиленгликоли, например полиэтиленгликоль (ПЭГ) 3350 или ПЭГ 1450, которые производятся фирмой Union Carbide.

В GB 2222770А описано широкое разнообразие липофильных компонентов, которые могут применяться в композиции по изобретению. Характерными примерами липофильных компонентов являются:

(I) триглицериды жирных кислот со средней длиной цепи, например, С₆ -С₁₂, например Migliol® 812, и/или

(II) смешанные моно-, ди-, триглицериды, например С₆-С ₂₀, например C₁₆-C₁₈, например Maisine®, и/или

(III) трансэтерифицированные этоксилированные растительные масла, например Labrafil®, и/или

(IV) моноэфиры пропиленгликоля и жирной кислоты, например, C₁₄-C₁₈, например гидроксистеарат пропиленгликоля, изостеарат пропиленгликоля, рицинолеат пропиленгликоля, стеарат пропиленгликоля, и/или

(V) диэфиры пропиленгликоля и жирной кислоты, например С ₆-С₂₀, например C₈-C₁₂ , например дикаприлат пропиленгликоля, например Migliol® 840, или дилаурат пропиленгликоля, и/или

(VI) этерифицированные производные жирной кислоты и первичного спирта, например С ₈-С₂₀жирных кислот и С₂-С₃ спиртов, например этиллинолеат, и/или

(VII) моно- и/или диглицериды, например смесь моно- и диглицеридов, например, с моноглицеридом С₁₈жирной кислоты в качестве ее основного компонента, например GMOrphic®-80 или Tegin® О.

Предпочтительными липофильными компонентами являются триглицериды жирных кислот со средней длиной цепи, смешанные моно-, ди-, триглицериды, эфиры жирных кислот и сорбитана и трансэтерифицированные этоксилированные растительные масла.

Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения является композиция по изобретению, в которой липофильный компонент представляет собой триглицерид жирной кислоты со средней длиной цепи или эфир жирной кислоты и сорбитана.

Согласно еще одному варианту осуществления липофильный компонент может представлять собой триглицерид жирной кислоты со средней длиной цепи и/или моно- и диглицерид или их смесь.

В качестве триглицерида жирной кислоты со средней длиной цепи в липофильном компоненте может быть использован триглицерид насыщенной жирной кислоты, имеющей 6-12, например 8-10, атомов углерода. Пригодными триглицеридами жирных кислот со средней длиной цепи являются продукты, известные и поступающие в продажу под товарными знаками Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee® M 5F, Migliol® 810, Migliol® 812, Migliol® 818, Mazol®, Sefsol® 860, Sefsol® 870; наиболее предпочтительным является Migliol® 812. Migliol® 812 представляет собой фракционированное кокосовое масло, включающее триглицериды каприловой-каприновой кислоты, и имеет молекулярную массу приблизительно 520 Да. Он имеет следующий состав жирных кислот: С₆ максимум приблизительно 3%, С₈ приблизительно 50-65%, C ₁₀ приблизительно 30-45%, С₁₂ максимум 5%; кислотное число приблизительно 0,1; число омыления приблизительно 330-345; йодное число максимум 1. Migliol® 812 производится фирмой Condea. Neobee® M 5F представляет собой фракционированный триглицерид каприловой-каприновой кислоты, получаемый из кокосового масла; кислотное число максимум 0,2; число омыления приблизительно 335-360; йодное число максимум 0,5, содержание воды максимум 0,15%, D²⁰ составляет 0,930-0,960, составляет 1,448-1,451 (согласно информации производителя). Neobee® M 5F производится фирмой Stepan Europe.

Эти триглицериды описаны у Fiedler H.P., loc. cit., содержание документа включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Согласно еще одному альтернативному варианту осуществления триглицериды предпочтительно составляют по крайней мере 5%, но менее приблизительно 25% в пересчете на общую массу липофильного компонента. Более предпочтительно триглицериды присутствуют в количестве от приблизительно 7,5 до приблизительно 20% (например, от приблизительно 9 до 12%).

Пригодными смешанными моно-, ди-, триглицеридами являются продукты, известные и поступающие в продажу под товарным знаком Maisine® от фирмы Gattefossé. Они представляют собой продукты трансэтерификации кукурузного масла и глицерина.

Согласно еще одному объекту изобретения в композиции по изобретению принятое соотношение масс липофильного компонента и циклоспорина предпочтительно составляет 1-30:1 и более предпочтительно 2-30:1.

Следует понимать, что компоненты могут представлять собой сложные смеси, включающие побочные продукты или непрореагировавшие исходные продукты, использовавшиеся для их получения, например поверхностно-активные вещества, получаемые путем полиоксиэтилирования, могут содержать другой побочный продукт, например полиэтиленгликоль.

Как правило, в композиции присутствует поверхностно-активное вещество, имеющее значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) от 8 до 17. Значение ГЛБ предпочтительно представляет собой среднее значение ГЛБ.

Согласно изобретению гидрофильное поверхностно-активное вещество может быть смешано с липофильным поверхностно-активным веществом. Под гидрофильным поверхностно-активным веществом понимают поверхностно-активное вещество, значение ГЛБ которого выше или равно 10, а под липофильным поверхностно-активным веществом понимают поверхностно-активное вещество, значение ГЛБ которого ниже 10.

Выбранное для композиции гидрофильное поверхностно-активное вещество предпочтительно имеет значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), превышающее или равное 10, например оно представляет собой Cremophor® RH40 или EL.

Один из выбранных для композиции компонентов имеет значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) ниже 10, например, такой как Span®80.

При необходимости относительные содержания липофильных компонентов, поверхностно-активного вещества и этанола находятся в области "микроэмульсии" на стандартной трехмерной диаграмме. Получаемые таким образом композиции представляют собой высокостабильные предварительно приготовленные микроэмульсионные концентраты, которые способны после добавления воды образовывать микроэмульсии, имеющие средний размер частиц <200 нм.

Стандартные трехмерные графики, например фазовые диаграммы, могут быть построены общепринятым методом, описанным, например, в опубликованной заявке на патент GB 2222770 или в WO 96/13273.

Композиции, представляющие собой предварительно приготовленные эмульсионные, например микроэмульсионные, концентраты, например, которые описаны ниже в примерах, могут обладать очень хорошими характеристиками стабильности, продемонстрированными в стандартных опытах по исследованию стабильности, например они могут сохранять стабильность при хранении до одного, двух или трех лет и даже в течение более длительного периода времени.

Композиции, представляющие собой предварительно приготовленные микроэмульсионные концентраты по настоящему изобретению, позволяют получать стабильные микроэмульсии, сохраняющие стабильность в течение периода времени до одного дня или более, например один день.

Композиция по изобретению также может включать другие добавки или ингредиенты, например антиоксиданты (такие как аскорбилпальмитат, бутилгидроксианизол (БГА), бутилгидрокситолуол (БГТ) и токоферолы) и/или консерванты. Еще в одном альтернативном варианте осуществления эти добавки или ингредиенты могут составлять приблизительно 0,05-1 мас.% в пересчете на общую массу композиции для заполнения капсулы. Композиция также может включать подслащивающие вещества или корригенты в количестве приблизительно до 2,5 или 5 мас.% в пересчете на общую массу композиции для заполнения капсулы. Предпочтительно антиоксидантом является -токоферол (витамин Е).

Эксципиенты по изобретению подробно описаны у Fiedler, loc. cit.: в "Handbook of Pharmaceutical Exipients", loc. cit. или необходимые сведения могут быть получены от соответствующих производителей, содержание этих публикаций и документов включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Любая углеродная цепь, если не указано иное, обычно содержит 1-18 атомов углерода, например 10-18 атомов углерода, если она представляет собой концевую группу, или 2 или 3 атома углерода, если она представляет собой фрагмент полимера.

Композиции по изобретению обладают особенно предпочтительными характеристиками при введении пероральным путем; например, в отношении консистенции и высокой биологической доступности, продемонстрированной в стандартных опытах по исследованию биологической доступности, например, превышающими в 2-4 раза соответствующие характеристики известных эмульсий. Эти опыты проводят на животных, например на крысах или собаках, или на здоровых добровольцах с использованием ЖХВР или набора специфических или неспецифических моноклональных антител для определения уровня циклоспорина в крови. Например, для композиции из примера 1, вводимой собакам перорально, с помощью метода ELISA с использованием специфических моноклональных антител неожиданно были выявлены очень высокие величины С_max.

Одним из объектов настоящего изобретения является способ перорального введения фармацевтической композиции, предусматривающий пероральное введение пациенту, который нуждается в лечении циклоспорином, композиции по изобретению.

Фармакокинетические параметры, например уровни абсорбции и содержания в крови, также неожиданно становятся более предсказуемыми, и проблемы введения, связанные с ошибочной абсорбцией, могут быть устранены или уменьшены. Кроме того, композиции по изобретению сохраняют эффективность в средах, в которых имеются поверхностно-активные вещества, например соли желчной кислоты, присутствующие в желудочно-кишечном тракте. Это означает, что композиции по изобретению являются полностью диспергируемыми в водных системах, включающих такие природные поверхностно-активные вещества, и поэтому способны in situ образовывать микроэмульсионные системы, которые являются стабильными и в которых не происходит осаждение действующего вещества или иное разрушение мелкодисперсной структуры. Функциональная активность композиций по изобретению при пероральном введении остается практически неизмененной и/или она не ухудшается в присутствии солей желчной кислоты или при ее отсутствии в любой конкретный момент времени или для конкретного пациента.

Композиции по изобретению позволяют уменьшить вариабельность реакции в зависимости от дозы между различными пациентами и у отдельного пациента.

Одним из объектов изобретения является способ уменьшения вариабельности уровней биологической доступности циклоспорина для пациентов, подвергающихся лечению циклоспорином, предусматривающий введение пероральным путем предназначенной для перорального введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Еще одним объектом изобретения также является способ приготовления композиции по изобретению, предусматривающий тщательное смешение циклоспорина, этанола и других компонентов. При необходимости композиция может быть приготовлена в виде стандартной дозируемой формы, например композиция может быть внесена в желатиновые капсулы.

С указанными компонентами в процессе добавления действующего вещества или после него необязательно могут быть смешаны другие компоненты или добавки.

Композиции могут быть объединены с водой или с системой водного растворителя с получением эмульсии, например микроэмульсии.

Пригодность всех фармацевтических композиций по изобретению может быть продемонстрирована в стандартных клинических испытаниях, например, с определением доз циклоспорина, дающих эквивалентные уровни циклоспорина в крови; например, с использованием доз в диапазоне от 2,5 мг до 1000 мг действующего вещества в день млекопитающему весом 75 кг, например взрослому млекопитающему, а также на стандартных моделях с использованием животных. Повышенная биологическая доступность циклоспорина, обеспечиваемая композициями, может быть выявлена в стандартных опытах на животных и в клинических испытаниях, например, как они описаны выше.

Оптимальная доза циклоспорина, которую следует вводить конкретному пациенту, должна быть тщательно определена с учетом индивидуальной реакции и метаболизма циклоспорина, и она может варьироваться. Целесообразно осуществлять мониторинг уровней действующего вещества в сыворотке крови с помощью радиоиммунного анализа, анализа с использованием моноклональных антител или других соответствующих методов.

Как правило, дозы циклоспорина варьируются в диапазоне от 25 мг до 1000 мг в день (предпочтительно от 50 мг до 500 мг).

Композиции по изобретению предпочтительно приготавливают в виде стандартной дозируемой формы, например путем заполнения ими оболочек капсул, предназначенных для перорального введения. Оболочки капсул могут представлять собой твердые или мягкие желатиновые оболочки капсул. Если композиция по изобретению представляет собой стандартную дозируемую форму, то целесообразно, чтобы каждая стандартная дозируемая форма содержала от 10 до 100 мг циклоспорина, более предпочтительно от 10 до 50 мг; например, 15, 20, 25 или 50 мг. Такие стандартные дозируемые формы пригодны для введения 1-5 раз в день в зависимости от конкретной цели лечения, фазы лечения и т.п.

Однако при необходимости фармацевтические композиции могут иметь форму раствора для питья и могут включать воду или любую другую водную систему для образования эмульсионных, например микроэмульсионных, систем, пригодных для питья.

Композиции по изобретению наиболее пригодны для:

а) лечения и предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани, например, для лечения реципиентов трансплантатов сердца, легкого, комбинации сердце-легкое, печени, почки, поджелудочной железы, кожи или роговицы. Композиции по изобретению также могут применяться для предупреждения реакции трансплантат против хозяина, которая иногда возникает после трансплантации костного мозга;

б) лечения и предупреждения аутоиммунной болезни и воспалительных состояний, этиология которых, прежде всего, включает аутоиммунный компонент, таких как артрит (например, ревматоидный артрит, хронический прогрессирующий артрит и деформирующий артрит) и ревматоидные заболевания; и

в) лечения множественной устойчивости к лекарствам (MDR).

Еще одним объектом настоящего изобретения является применение композиции по изобретению для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и предупреждения аутоиммунной болезни или воспалительного состояния, или для лечения и предупреждения отторжения трансплантата, или для лечения множественной устойчивости к лекарствам.

Примеры

Ниже дано описание композиций по изобретению, приведенное только в качестве примера. Если не указано иное, содержание компонентов дано в мас.% в пересчете на массу каждой композиции для заполнения капсулы.

Miglyol®812 производится фирмой Condea Company, Германия.

Cremophor®RH40 производится фирмой BASF, Германия.

Span®80 производится фирмой ICI, Великобритания.

Tween®80 производится фирмой ICI, Великобритания.

Пример 1

Приготавливают композицию с использованием следующих компонентов:

40 об.% Cremophor®RH40

32 об.% Miglyol®812

8 об.% Span®80

10 об.% циклоспорина А

10 об.% этанола

Пример 2

Приготавливают композицию с использованием следующих компонентов:

56 мас.% Cremophor®EL

16% Miglyol®812

8% Span®80

10% циклоспорина А

10% этанола

Другими примерами могут служить композиции, приготовленные путем исключения Miglyol®812 и замены Miglyol®812 на Span®80.

Дополнительными примерами могут служить композиции, приготовленные путем замены части (например, 30-70%) Cremophor®EL на эквивалентное количество Tween®80.

Эти композиции могут быть заключены в желатиновые капсулы с твердым и мягким покрытием.

Примеры иллюстрируют композиции, пригодные, например, для предупреждения отторжения трансплантата или для лечения аутоиммунной болезни путем введения 1-5 стандартных дозируемых форм/день в дозе от 2 до 5 мг/кг/день.

По данным визуального осмотра каждая композиция после разбавления образует прозрачную и стабильную эмульсию или микроэмульсию.