композиции, включающие формотерол и пропионат флутиказона, предназначенные для лечения астмы

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных и обструктивных болезней дыхательных путей, включающая компонент (А), представляющий собой формотерол или его фармацевтически приемлемую соль или сольват формотерола или указанной соли, и компонент (Б), представляющий собой пропионат флутиказона, причем массовое соотношение компонента (А) и компонента (Б) составляет 1:5-1:50.

2. Композиция по п.1, дополнительно включающая фармацевтически приемлемый носитель.

3. Композиция по п.1 или 2, где компонент (А) представляет собой дигидрат фумарата формотерола.

4. Композиция по любому из предыдущих пунктов, находящаяся в форме, пригодной для ингаляции.

5. Композиция по п.4, представляющая собой

(I) аэрозоль, содержащий смесь компонентов (А) и (Б) в виде раствора или дисперсии в пропелленте; или

(II) распыляемую композицию, содержащую дисперсию компонентов (А) и (Б) в водной, органической или водной/органической среде; или

(III) сухой порошок, включающий тонкоизмельченный компонент (А) и компонент (Б) необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, находящимся в тонкоизмельченной форме.

6. Композиция по п.5, представляющая собой аэрозоль, в котором компоненты (А) и (Б) находятся в виде суспензии в галогензамещенном углеводородном пропелленте.

7. Композиция по п.5 в виде сухого порошка, в котором присутствует носитель, представляющий собой сахарид.

8. Композиция по п.6 или 7, в которой компонент (А) и/или компонент (Б) имеют средний диаметр частиц до 10 мкм.

9. Композиция по п.2 в виде сухого порошка, находящегося в капсуле, причем капсула содержит 3-36 мкг компонента (А), представляющего собой дигидрат фумарата формотерола, 25-500 мкг компонента (Б) и фармацевтически приемлемый носитель в количестве, достаточном для доведения общей массы сухого порошка до 5-50 мг.

10. Композиция по п.2 в виде сухого порошка, содержащего 3-36 мас. ч. компонента (А), представляющего собой дигидрат фумарата формотерола, 25-500 мас. ч. компонента (Б) и 4464-24972 мас. ч. фармацевтически приемлемого носителя.

11. Композиция по любому из пп.1-10, предназначенная для приготовления лекарственного средства для лечения воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к композициям, включающим агонист бета-2-рецептора и стероид, и их применению для лечения воспалительных или обструктивных болезней дыхательных путей.

Формотерол, т.е. N-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-((2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил)амино)этил)фенил]формамид, прежде всего в форме его фумарата, представляет собой бронхолитическое средство, применяемое для лечения воспалительных или обструктивных болезней дыхательных путей. Пропионат флутиказона, т.е. S-фторметил-6, 9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17-карботиоат, являющийся противовоспалительным кортикостероидом, описан в US 4335121.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей в результате применения композиции, содержащей формотерол или его соль или сольват и пропионат флутиказона, может быть достигнуто неожиданно высокое терапевтическое действие, прежде всего синергетическое терапевтическое действие. Путем использования такой композиции можно, например, существенно уменьшить дозы пропионата флутиказона, необходимые для достижения конкретного терапевтического действия, по сравнению с дозами, которые требуются при лечении с использованием только одного пропионата флутиказона, в результате чего минимизируются возможные нежелательные побочные действия. В частности, было установлено, что композиции, содержащие формотерол и пропионат флутиказона, вызывают противовоспалительное действие, которое существенно превышает действие, вызываемое формотеролом и пропионатом флутиказона по отдельности, и что количество пропионата флутиказона, необходимое для достижения конкретного противовоспалительного действия, может быть существенно уменьшено при использовании его в смеси с формотеролом, в результате чего снижается риск возникновения нежелательных побочных действий, обусловленных повторным введением стероида, используемого для лечения воспалительных или обструктивных болезней дыхательных путей.

Кроме того, при использовании композиций по изобретению могут быть приготовлены лекарственные средства, которые характеризуются как быстрым началом действия, так и продолжительным действием. Более того, при использовании композиций по изобретению могут быть приготовлены лекарственные средства, которые приводят к существенному улучшению функции легких. Далее, при использовании композиций по изобретению могут быть приготовлены лекарственные средства, которые позволяют более успешно бороться с обструктивными или воспалительными заболеваниями дыхательных путей или облегчать обострения таких болезней. Кроме того, при использовании композиций по изобретению могут быть приготовлены лекарственные средства, которые могут применяться при необходимости интенсивного лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей или которые уменьшают или устраняют необходимость применения для лечения быстродействующих лекарственных средств, таких как салбутамол или тербуталин; таким образом, поэтому лекарственные средства, основанные на использовании композиций по изобретению, облегчают лечение обструктивной или воспалительной болезни дыхательных путей с помощью одного лекарственного средства.

Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая (А) формотерол или его фармацевтически приемлемую соль или сольват формотерола или указанной соли и (Б) пропионат флутиказона.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей указанные выше компонент (А) и компонент (Б).

Следующим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая смесь эффективных количеств указанных выше компонентов (А) и (Б) необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей, содержащая указанные выше компонент (А) и компонент (Б).

Кроме того, в изобретении также предложено применение указанной выше фармацевтической композиции, содержащей компонент (А) и компонент (Б) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей.

Фармацевтически приемлемые соли формотерола включают, например, соли с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромистоводородная, серная и фосфорная кислоты, и с органическими кислотами, такими как фумаровая, малеиновая, уксусная, молочная, лимонная, винная, аскорбиновая, янтарная, глутаровая, глюконовая, трикарбалилловая, олеиновая, бензойная, пара-метоксибензойная, салициловая, орто- и пара-гидроксибензойная, пара-хлорбензойная, метансульфоновая, пара-толуолсульфоновая и 3-гидрокси-2-нафталинкарбоновая кислоты.

Компонент (А) может находиться в форме любого изомера или в виде смеси различных форм изомеров, например в виде чистого энантиомера, смеси энантиомеров, рацемата или их смеси. Он может находиться в форме сольвата, например гидрата, например, как это описано в US 3994974 или US 5684199, а также могут присутствовать в конкретной кристаллической форме, например, описанной в WO 95/05805. Предпочтительно компонент (А) представляет собой фумарат формотерола, особенно предпочтительно в форме дигидрата.

Введение описанной выше фармацевтической композиции предпочтительно осуществляют путем ингаляции, в этом случае компоненты (А) и (Б) находятся в форме, пригодной для ингаляции. Форма композиции, предназначенная для ингаляции, может представлять собой, например, композицию для мелкодисперсного распыления, такую как аэрозоль, содержащий действующие вещества, т.е. компоненты (А) и (Б) в виде раствора или дисперсии в пропелленте, или распыляемую композицию, содержащую дисперсию действующих веществ в водной, органической или водной/органической среде. Например, форма фармацевтической композиции, предназначенная для ингаляции, может представлять собой аэрозоль, содержащий смесь компонентов (А) и (Б) в виде раствора или дисперсии в пропелленте. В другом варианте форма для ингаляции представляет собой распыляемую композицию, содержащую дисперсию компонентов (А) и (Б) в водной, органической или водной/органической среде.

Аэрозольная композиция лекарственного средства, пригодная для применения в качестве формы для ингаляции, может содержать действующее вещество в виде раствора или дисперсии в пропелленте, который может быть выбран из любых известных в данной области пропеллентов. Пригодные для этой цели пропелленты включают углеводороды, такие как н-пропан, н-бутан или изобутан или смеси двух или большего количества таких углеводородов, и галогензамещенные углеводороды, например фторзамещенные метаны, этаны, пропаны, бутаны, циклопропаны или циклобутаны, прежде всего 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA134a) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA227), или смеси двух или большего количества таких галогензамещенных углеводородов. Если компонент А и/или компонент Б присутствуют в пропелленте в виде суспензии, т.е. если они присутствует в виде отдельных частиц, диспергированных в пропелленте, то аэрозольная композиция может также содержать замасливатель и поверхностно-активное вещество, которые могут быть выбраны из известных в данной области замасливателей и поверхностно-активных веществ. Другие пригодные аэрозольные композиции представляют собой аэрозольные композиции, не содержащие поверхностно-активные вещества или практически не содержащие поверхностно-активные вещества. Аэрозольная композиция может содержать приблизительно до 5 мас.%, например, от 0,002 до 5 мас.%, от 0,01 до 3 мас.%, от 0,015 до 2 мас.%, от 0,1 до 2 мас.%, от 0,5 до 2 мас.% или от 0,5 до 1 мас.% действующего вещества в пересчете на массу пропеллента. Количество замасливателя и поверхностно-активного вещества, если они присутствуют, могут составлять до 5 и 0,5% соответственно в пересчете на массу аэрозольной композиции. Аэрозольная композиция может также содержать сорастворитель, такой как этанол, в количестве до 30% в пересчете на массу композиции, прежде всего для введения с помощью находящегося под давлением устройства для ингаляции, снабженного дозирующим клапаном.

В другом варианте осуществления изобретения форма для ингаляции представляет собой сухой порошок, т.е. компонент (А) и компонент (Б) находятся в виде сухого порошка, включающего тонкоизмельченный компонент (А) и компонент (Б) необязательно в сочетании с предпочтительно присутствующим тонкоизмельченным фармацевтически приемлемым носителем, который может быть выбран из веществ, применяемых в качестве носителей в сухих порошкообразных композициях для ингаляции, например из сахаридов, включая моносахариды, дисахариды, полисахариды и сахарные спирты, такие как арабиноза, глюкоза, фруктоза, рибоза, манноза, сахароза, трегалоза, лактоза, мальтоза, крахмалы, декстран или маннит. Наиболее предпочтительным носителем является лактоза, предпочтительно в форме моногидрата. Сухой порошок может находиться в желатиновых или пластиковых капсулах или в блистерных упаковках, предназначенных для применения в устройстве для ингаляции сухого порошка, предпочтительно в виде стандартных дозируемых форм, содержащих смесь компонентов (А) и (Б) в сочетании с носителем в количествах, достаточных для доведения общей массы порошка в каждой капсуле до 5 - 50 мг. В альтернативном варианте сухой порошок может содержаться в резервуаре устройства для ингаляции сухого порошка, вмещающем много доз.

В композиции по изобретению, находящейся в тонкоизмельченной форме, компоненты (А) и (Б) каждый могут иметь средний диаметр частиц приблизительно до 10 мкм, например от 0,1 до 5 мкм, предпочтительно от 1 до 5 мкм. В аэрозольной композиции, где компоненты (А) и/или (Б) находятся в виде отдельных частиц, компоненты (А) и/или (Б) могут иметь средний диаметр частиц приблизительно до 10 мкм, например от 0,1 до 5 мкм, предпочтительно от 1 до 5 мкм. Если присутствует твердый носитель, то он обычно имеет максимальный диаметр частиц до 300 мкм, предпочтительно до 212 мкм, и обычно имеет средний диаметр от 40 до 100 мкм, предпочтительно от 50 до 75 мкм. Размер частиц действующих веществ (А) и (Б) и твердого носителя, присутствующего в композициях в виде сухого порошка, может быть уменьшен до требуемого уровня с помощью общепринятых методов, например путем размалывания в воздухоструйной мельнице, шаровой мельнице или вибромельнице, путем микроосаждения, сушки распылением, лиофилизации или перекристаллизации из суперкритических сред.

Предназначенная для ингаляции фармацевтическая композиция по изобретению может вводиться с помощью устройства для ингаляции, пригодного для конкретной формы, предназначенной для ингаляции, такие устройства хорошо известны в данной области. В соответствии с этим объектом изобретения является также фармацевтический продукт, представляющий собой фармацевтическую композицию, содержащую компоненты (А) и (Б) в форме, пригодной для ингаляции, как она описана выше, в сочетании с одним или несколькими устройствами для ингаляции. Еще одним объектом изобретения является устройство для ингаляции, включающее фармацевтическую композицию, содержащую компоненты (А) и (Б), как описано выше, в форме, пригодной для ингаляции.

Если предназначенная для ингаляции форма композиции по изобретению представляет собой аэрозольную композицию, то устройство для ингаляции может представлять собой аэрозольный баллон, снабженный клапаном, приспособленным для выпуска определенной дозы композиции, например от 10 до 100 мкл, например от 25 до 50 мкл, т.е. устройство, известное как ингалятор с дозирующим устройством. Такие пригодные аэрозольные баллоны и методы заполнения их аэрозольными композициями под давлением хорошо известны специалистам в области ингаляционной терапии. Например, аэрозольная композиция может вводиться из баллона с покрытием, например, согласно методу, описанному в ЕР-А 0642992. Если предназначенная для ингаляции форма действующего вещества представляет собой распыляемую водную, органическую или водную/органическую дисперсию, то устройство для ингаляции может представлять собой известный распылитель, например обычный пневматический распылитель, такой как воздухоструйный распылитель, или ультразвуковой распылитель, который может содержать, например, от 1 до 50 мл, обычно от 1 до 10 мл дисперсии; или ручной распылитель, например электронно управляемое устройство, такое как AERx (фирма Aradigm, США) или механическое устройство, такое как распылитель типа RESPIMAT (фирма Boehrmger Ingelheim), который позволяет распылять намного меньшие объемы, чем обычные распылители, например от 10 до 100 мкл. Если предназначенная для ингаляции форма действующего вещества представляет собой состоящую из тонкоизмельченных отдельных частиц форму, то устройство для ингаляции может представлять собой, например, устройство для ингаляции сухого порошка, приспособленное для введения сухого порошка из капсулы или блистерной упаковки, содержащей стандартную дозу сухого порошка, или устройство для ингаляции сухого порошка, содержащее несколько доз (MDPI), приспособленное для введения при однократном нажатии, например, 5-25 мг сухого порошка. Такие пригодные устройства для ингаляции сухого порошка хорошо известны. Например, пригодным устройством для введения сухого порошка в капсулированной форме является устройство, описанное в US 3991761, а пригодным MDPI-устройством является устройство, описанное в WO 97/20589.

Массовое соотношение формотерола или его соли или сольвата и пропионата флутиказона в целом может составлять от 3:1 до 1:3000, например от 2:1 до 1:2000, от 1:1 до 1:1000, от 1:2 до 1:500, или от 1:5 до 1:50. Более предпочтительно это соотношение составляет от 1:10 до 1:25, например от 1:10 до 1:20. Конкретные примеры такого отношения с округлением до ближайшего целого числа включают 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19, 1:20, 1:21, 1:22, 1:23, 1:24 и 1:25. Приведенные выше массовые соотношения прежде всего пригодны для тех случаев, когда компонент (А) представляет собой дигидрат фумарата формотерола. Таким образом, поскольку молекулярные массы дигидрата фумарата формотерола и пропионата флутиказона составляют 840,9 и 500,6 соответственно, то соответствующие молярные соотношения компонентов (А) и (Б) в целом могут составлять от 1,79:1 до 1:5017, например от 1,2:1 до 1:3345, от 0,6:1 до 1:1672, от 1:3,34 до 1:836 или от 1:8,36 до 1:83,6; более предпочтительно от 1:16,7 до 1:41,8, например от 1:16,7 до 1:33,4; конкретными примерами такого отношения являются 1:16,7, 1:18,4, 1:20,1, 1:21,7, 1:23,4, 1:25,1, 1:26,8, 1:28,4, 1:30,1, 1:31,8, 1:33,4, 1:35,1, 1:36,8, 1:38,5, 1:40,1 и 1:41,8.

Пригодная суточная доза формотерола или его соли или сольвата, прежде всего дигидрата фумарата формотерола в композиции по изобретению, предназначенная для ингаляции, может составлять от 1 до 72 мкг, например от 1 до 60 мкг, как правило, от 3 до 50 мкг, предпочтительно от 6 до 48 мкг, например от 6 до 24 мкг. Пригодная суточная доза пропионата флутиказона в композиции по изобретению, предназначенная для ингаляции, может составлять от 25 до 3000 мкг, например, от 25 до 2000 мкг, от 50 до 2000 мкг, предпочтительно от 100 до 1000 мкг, например, от 200 до 1000 мкг или от 200 до 500 мкг. Точная применяемая доза должна, конечно, зависеть от подлежащего лечению состояния, пациента и эффективности устройства для ингаляции. Соответствующим образом могут быть выбраны состав композиции по изобретению и частота ее введения. Пригодная стандартная доза применяемого в качестве компонента (А) формотерола, прежде всего дигидрата фумарата формотерола, может составлять от 1 до 72 мкг, например, от 1 до 60 мкг, обычно от 3 до 48 мкг, предпочтительно от 6 до 36 мкг, особенно предпочтительно от 12 до 24 мкг. Пригодная стандартная доза пропионата флутиказона (компонента (Б)) в композиции по изобретению может составлять от 25 до 500 мкг, например, от 50 до 400 мкг, предпочтительно от 100 до 300 мкг, прежде всего от 150 до 250 мкг. Эти стандартные дозы могут предпочтительно вводиться один или два раза в день в соответствии с указанной выше предпочтительной суточной дозой. Для целей обычного употребления предпочтительной является стандартная доза, включающая 6 или 12 мкг компонента (А) и 50 мкг или 100 мкг пропионата флутиказона (компонента (Б)).

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения, где фармацевтическая композиция по изобретению представляет собой сухой порошок в капсуле, содержащий стандартную дозу компонентов (А) и (Б), например предназначенную для ингаляции с помощью ингалятора, вмещающего одну капсулу, капсула может предпочтительно содержать (в случае когда компонент (А) представляет собой дигидрат фумарата формотерола) от 3 до 36 мкг компонента (А), предпочтительно от 6 до 24 мкг компонента (А), особенно предпочтительно от 12 до 24 мкг компонента (А), и от 25 до 500 мкг компонента (Б), предпочтительно от 50 мкг до 250 мкг компонента (Б), особенно предпочтительно от 100 до 250 мкг компонента (Б), в сочетании с описанным выше фармацевтически приемлемым носителем в количестве, необходимом для того, чтобы общая масса сухого порошка в капсуле составляла от 5 до 50 мг, например, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг или 50 мг, предпочтительно от 20 до 25 мг, особенно предпочтительно 25 мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция по изобретению представляет собой сухой порошок, предназначенный для введения из резервуара ингалятора для сухого порошка, вмещающего несколько доз, приспособленного для введения при одном нажатии от 3 до 25 мг порошка, содержащего стандартную дозу компонентов (А) и (Б), например, где компонент (А) представляет собой дигидрат фумарата формотерола, причем порошок содержит от 3 до 36 мас.ч., предпочтительно от 6 до 24 мас.ч., особенно предпочтительно от 12 до 24 мас.ч. компонента (А); от 25 до 500 мас.ч., предпочтительно от 50 до 400 мас.ч., особенно предпочтительно от 100 до 250 мас.ч. компонента (Б); и от 2464 до 24972 мас.ч., предпочтительно от 4464 до 14972 мас.ч., особенно предпочтительно от 4464 до 9972 мас.ч. описанного выше фармацевтически приемлемого носителя.

Лечение воспалительных или обструктивных болезней дыхательных путей согласно изобретению может представлять собой симптоматическое или профилактическое лечение. Воспалительные или обструктивные болезни дыхательных путей, для которых применимо настоящее изобретение, включают астму любого типа и происхождения, в том числе наследственную (неаллергическую) бронхиальную астму и приобретенную (аллергическую) бронхиальную астму. Лечение астмы также охватывает лечение пациентов, например, возрастом менее 4 или 5 лет, у которых имеются симптомы стридора и которые диагностированы или могут быть диагностированы как "стридорные дети", представляющие собой определенную категорию пациентов, имеющую важное медицинское значение, и которых в настоящее время часто относят к ранним астматикам или астматикам первой фазы. (Для удобства это конкретное астматическое состояние называют "синдромом стридорного ребенка").

Эффективность профилактического лечения астмы может быть оценена по уменьшению частоты или серьезности симптоматических приступов, например, острого приступа астмы или бронхостеноза, по улучшению функции легких или улучшению гиперреактивности дыхательных путей. Кроме того, она может быть оценена по уменьшению потребности в другой симптоматической терапии, т.е. терапии, предназначенной или предлагаемой для ограничения или прекращения симптоматических приступов, когда они начинаются, например, терапии с применением противовоспалительных (например, кортикостероидов) или бронхолитических средств. Профилактическое действие в отношении астмы может быть особенно наглядно продемонстрировано на пациентах, подверженных "утреннему погружению". "Утреннее погружение" представляет собой известный астматический синдром, характерный для значительного процента астматиков и характеризующийся приступом астмы, например, между 4 и 6 часами утра, т.е. в период времени, обычно существенно отдаленный от времени осуществления какой-либо ранее проводимой симптоматической терапии.

Другие воспалительные или обструктивные болезни и состояния дыхательных путей, для которых применимо настоящее изобретение, включают острую травму легкого (ОТЛ), острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), хроническую обструктивную легочную болезнь, болезнь дыхательных путей или легких (COPD, COAD or COLD), включая хронический бронхит и эмфизему, бронхоэктаз и обострение реактивности дыхательных путей вследствие другой лекарственной терапии, в частности терапии с применением ингаляции другого лекарственного средства. Другие воспалительные или обструктивные болезни дыхательных путей, для которых применимо настоящее изобретение, включают пневмокониоз (воспалительное часто встречающееся заболевание легких, часто сопровождающееся хронической или острой обструкцией дыхательных путей, возникающей вследствие многократного вдыхания пыли) любого типа или происхождения, включая, например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз.

Изобретение проиллюстрировано с помощью приведенных ниже примеров, в которых части представляют собой маc./части, если не указано иное.

Пример 1: Аэрозольная композиция для ингалятора с дозирующим клапаном

Ингредиент, маc.%

дигидрат фумарата формотерола 0,012

пропионат флутиказона 0,250

этанол (абсолютный) 2,500

HFA 227 60,768

HFA134a 36,470

Пример 2: Сухой порошок

Ингредиент, маc.%

дигидрат фумарата формотерола 0,048

пропионат флутиказона 1,000

моногидрат лактозы 98,952

Пример 3

Сухой порошок, пригодный для введения из резервуара ингалятора, вмещающего несколько доз, описанного в WO 97/20589, получают путем смешения 12 частей дигидрата фумарата формотерола, который предварительно размалывают в воздухоструйной мельнице до получения частиц со средним диаметром 1-5 мкм, 250 частей пропионата флутиказона, который аналогичным образом предварительно размалывают до получения частиц со средним диаметром 1-5 мкм и 4738 частей моногидрата лактозы, имеющего диаметр частиц менее 212 мкм.

Примеры 4-92

Повторяют процесс, описанный в примере 3, но при этом используют указанные в приведенной ниже таблице количества ингредиентов вместо соответствующих количеств, использованных в указанном примере:

Пример	Дигидрат фумарата формотерола (част.)	Пропионат флутиказона (част.)	Моногидрат лактозы (част.)
4	12	50	4938
5	12	100	4888
6	12	150	4838
7	12	200	4788
8	6	50	4944
9	6	100	4894
10	6	150	4844
11	6	200	4794
12	6	250	4744
13	18	50	4932
14	18	100	4882
15	18	150	4832
16	18	200	4782
17	18	250	4732
18	24	50	4926
19	24	100	4876
20	24	150	4826
21	24	200	4776
22	24	250	4726

Пример	Дигидрат фумарата формотерола (част.)	Пропионат флутиказона (част.)	Моногидрат лактозы (част.)
23	30	50	4920
24	30	100	4870
25	30	150	4820
26	30	200	4770
27	30	250	4720
28	36	50	4914
29	36	100	4864
30	36	150	4814
31	36	200	4764
32	36	250	4714
33	6	50	9944
34	6	100	9894
35	6	150	9844
36	6	200	9794
37	6	250	9744
38	12	50	9938
39	12	100	9888
40	12	150	9838
41	12	200	9788
42	12	250	9738
43	18	50	9932
44	18	100	9882
45	18	150	9832
46	18	200	9782
47	18	250	9732
48	24	50	9926
49	24	100	9876
50	24	150	9826

Пример	Дигидрат фумарата формотерола (част.)	Пропионат флутиказона (част.)	Моногидрат лактозы (част.)
51	24	200	9776
52	24	250	9726
53	30	50	9920
54	30	100	9870
55	30	150	9820
56	30	200	9770
57	30	250	9720
58	36	50	9914
59	36	100	9864
60	36	150	9814
61	36	200	9764
62	36	250	9714
63	6	50	14944
64	6	100	14894
65	6	150	14844
66	6	200	14794
67	6	250	14744
68	12	50	14938
69	12	100	14888
70	12	150	14838
71	12	200	14788
72	12	250	14738
73	18	50	14932
74	18	100	14882
75	18	150	14832
76	18	200	14782
77	18	250	14732
78	24	50	14926

Пример	Дигидрат фумарата формотерола (част.)	Пропионат флутиказона (част.)	Моногидрат лактозы (част.)
79	24	100	14876
80	24	150	14826
81	24	200	14776
82	24	250	14726
83	30	50	14920
84	30	100	14870
85	30	150	14820
86	30	200	14770
87	30	250	14720
88	36	50	14914
89	36	100	14864
90	36	150	14814
91	36	200	14764
92	36	250	14714

Пример 93

Приготавливают желатиновые капсулы, пригодные для использования в капсульном ингаляторе, таком как ингалятор, описанный в US 3991761, причем каждая капсула содержит сухой порошок, который получают путем смешения 12 мкг дигидрата фумарата формотерола, предварительно размолотого в воздухоструйной мельнице до получения частиц, имеющих средний диаметр 1-5 мкм, 250 мкг пропионата флутиказона, который аналогичным образом предварительно размалывают до получения частиц со средним диаметром 1-5 мкм и 24738 мкг моногидрата лактозы, имеющего диаметр частиц менее 212 мкм.

Примеры 94-152

Повторяют процесс, описанный в примере 93, но при этом используют указанные в приведенной ниже таблице количества ингредиентов вместо соответствующих количеств, использованных в указанном примере:

Пример	Дигидрат фумарата формотерола (част.)	Пропионат флутиказона (част.)	Моногидрат лактозы (част.)
94	12	50	24938
95	12	100	24888
96	12	150	24838
97	12	200	24788
98	6	50	24944
99	6	100	24894
100	6	150	24844
101	6	200	24794
102	6	250	24744
103	18	50	24932
104	18	100	24882
105	18	150	24832
106	18	200	24782
107	18	250	24732
108	24	50	24926
109	24	100	24876
110	24	150	24826
111	24	200	24776
112	24	250	24726
113	30	50	24920
114	30	100	24870
115	30	150	24820
116	30	200	24770
117	30	250	24720
118	36	50	24914
119	36	100	24864
120	36	150	24814
121	36	200	24764

Пример	Дигидрат фумарата формотерола (част.)	Пропионат флутиказона (част.)	Моногидрат лактозы (част.)
122	36	250	24714
123	6	50	19944
124	6	100	19894
125	6	150	19844
126	6	200	19794
127	6	250	19744
128	12	50	19938
129	12	100	19888
130	12	150	19838
131	12	200	19788
132	12	250	19738
133	18	50	19932
134	18	100	19882
135	18	150	19832
136	18	200	19782
137	18	250	19732
138	24	50	19926
139	24	100	19876
140	24	150	19826
141	24	200	19776
142	24	250	19726
143	30	50	19920
144	30	100	19870
145	30	150	19820
146	30	200	19770
147	30	250	19720
148	36	50	19914
149	36	100	19864

Пример	Дигидрат фумарата формотерола (част.)	Пропионат флутиказона (част.)	Моногидрат лактозы (част.)
150	36	150	19814
151	36	200	19764
152	36	250	19714

Примеры 153-176

Повторяют процесс, описанный в примере 3, но при этом используют указанные в приведенной ниже таблице количества ингредиентов вместо соответствующих количеств, использованных в указанном примере:

Пример	Дигидрат фумарата формотерола (част.)	Пропионат флутиказона (част.)	Моногидрат лактозы (част.)
153	6	25	2969
154	6	50	2944
155	6	100	2894
156	6	150	2844
157	6	200	2794
158	6	250	2744
159	12	25	2963
160	12	50	2938
161	12	100	2888
162	12	150	2838
163	12	200	2788
164	12	250	2738
165	12	300	2638
166	12	350	2588
167	12	400	2538
168	24	25	2951
169	24	50	2926
170	24	100	2876
171	24	150	2826

Пример	Дигидрат фу марата формотерола (част.)	Пропионат флутиказона (част.)	Моногидрат лактозы (част.)
172	24	200	2776
173	24	250	2726
174	24	300	2676
175	24	350	2626
176	24	400	2576

Примеры 177-216

Повторяют процесс, описанный в примере 93, но при этом используют указанные в приведенной ниже таблице количества ингредиентов вместо соответствующих количеств, использованных в указанном примере:

Пример	Дигидрат фумарата формотерола (част.)	Пропионат флутиказона (част.)	Моногидрат лактозы (част.)
177	6	25	14969
178	6	50	14944
179	6	100	14894
180	6	150	14844
181	6	200	14794
182	6	250	14744
183	6	300	14694
184	6	350	14644
185	6	400	14594
186	12	25	14963
187	12	50	14938
188	12	100	14888
189	12	150	14838
190	12	200	14788
191	12	250	14738
192	12	300	14688
193	12	350	14638

Пример	Дигидрат фумарата формотерола (част.)	Пропионат флутиказона (част.)	Моногидрат лактозы (част.)
194	12	400	14588
195	12	500	14488
196	24	25	14951
197	24	50	14926
198	24	100	14876
199	24	150	14826
200	24	200	13876
201	24	250	13826
202	24	300	13776
203	6	25	9969
204	6	50	9944
205	6	100	9894
206	6	150	9844
207	6	200	9794
208	6	250	9744
209	6	300	9694
210	12	25	9963
211	12	50	9938
212	12	100	9888
213	12	150	9838
214	12	200	9788
215	12	250	9738
216	12	300	9688