способ получения морфолиний 3-метил- 1,2,4-триазолил-5-тиоацетата

Формула изобретения

1. Способ получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, включающий реакцию 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты с морфолином в жидкой среде, отличающийся тем, что в качестве жидкой среды используют метилена хлорид.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что морфолин вносят в метилена хлорид, перемешивают и в полученную смесь добавляют и перемешивают 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусную кислоту.

3. Способ по пп.1-2, отличающийся тем, что перемешивание смеси проводят до окончания реакции, после чего образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают метилена хлоридом и сушат.

4. Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что в реакции используют 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты и морфолина в соотношении 1: (0,9-1,1) молей.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к технологии производства гетероциклических соединений, в частности к технологии производства морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, известного как субстанция фармацевтического назначения - “тиотриазолин”, зарегистрированная МОЗ Украины 31 мая 1994 г., свидетельство № 94/85/1.

Известен способ получения гетероциклического соединения - морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5--тиомасляной кислоты по патенту Украины № 2436, C 07 D 249/12, по которому 3-метил-1,2,4-триазолил-5--тиомасляную кислоту растворяют в кипящем этаноле. К полученному раствору добавляют морфолин и раствор упаривают на кипящей водяной бане. Выделенный целевой продукт выкристаллизовывают из бутанола. Выход целевого продукта 79%.

Недостатками известного способа являются повышенная трудоемкость производства и низкий процент выхода целевого продукта.

Известен способ получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата по патенту Украины № 1988, C 07 D 413/12 в соответствии с технологическим регламентом ТР-64-00205096-011-99 (государственное предприятие “Завод химических реактивов” НТК “Институт монокристаллов” г.Харьков и НПО “Фарматрон” г.Запорожье).

В соответствии с указанным регламентом 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусную кислоту загружают в реактор, заливают спиртом {гомогенная среда), перемешивают массу, нагревают до 60°С, добавляют морфолин, доводят до кипения и выдерживают при температуре кипения 1 час, затем массу охлаждают до прекращения кипения, добавляют активированный уголь, кипятят 15-20 минут, горячий раствор фильтруют, охлаждают, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают и сушат, получая технологический тиотриазолин (морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат).

Из технического тиотриазолина затем посредством перекристаллизации из спирта получают тиотриазолин (морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат) фармакопейного качества.

По идентичности получаемого целевого продукта этот способ принимаем за прототип.

Недостатками прототипа являются: низкий процент выхода целевого продукта и повышенные производственные затраты на его получение в две стадии с применением спирта.

В основу изобретения поставлена задача разработать способ получения целевого продукта фармакопейного качества при повышенном проценте его выхода, качества и сниженных затратах на производство.

Решение поставленной задачи обеспечивает способ получения морфолиний-3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, включающий реакцию 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты с морфолином в жидкой среде, фильтрование, промывку и сушку образовавшегося осадка, за счет того, что в качестве жидкой среды используют метилена хлорид, при этом в метилен хлорид вносят морфолин, перемешивают и в полученную смесь добавляют 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусную кислоту, перемешивая до окончания реакции, затем образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают метилена хлоридом и сушат.

Для обеспечения фармакопейного качества целевого продукта в реакции используют 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусную кислоту и морфолин в соотношении 1:(0,9-1,1) молей.

Технико-экономический эффект при использовании предлагаемого способа:

- значительное повышение процента выхода целевого продукта (тиотриазолина) за счет исключения его потерь в растворе уходящей в отход жидкой среды и качества продукта, соответствующего фармакопейной статье;

- уменьшение производственных затрат за счет замены спирта метиленом хлоридом, более дешевым, чем спирт, а также за счет исключения технологических операций по получению технологического тиотриазолина: очистки осадка с использованием активированного угля, использования энергии для нагрева реактивной среды в процессе ее реакции и повторной переработки технологического тиотриазолина в тиотриазолин фармакопейного качества.

Сущность изобретения поясняется нижеприведенным описанием предлагаемого способа, химико-технологической схемой, примерами и таблицей результатов по проведению опытов при определении оптимальных соотношений реагентов, участвующих в реакции при получении 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата предлагаемым способом.

Весь процесс осуществляется по схеме 1.

Схема 1

В соответствии с предлагаемым способом морфолин смешивают с метиленхлоридом, затем в полученную смесь вносят 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусную кислоту, где она нерастворима. Под действием морфолина, смешавшегося с метиленхлоридом (гетерогенной средой), происходит трансформация осадка 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты с образованием морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата (целевой продукт), который также нерастворим в метиленхлориде, а избыток морфолина остается в растворе и легко с ним удаляется.

С момента внесения в смесь морфолина с метиленхлоридом, 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты, смесь тщательно перемешивают до полного окончания реакции, затем образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают метиленхлоридом, сушат и расфасовывают.

Влияние количественного соотношения участвующих в реакции реагентов на процент выхода и качество целевого продукта отражены в нижеприведенных примерах опытов и таблице 1.

Пример 1

34,6 г (0,2 моля) 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты смешивают с 20 мл метилена хлорида, содержащего 15,7 г (0,18 моля) морфолина, тщательно перемешивают в течение 15 минут, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 10 мл метилена хлорида, сушат на воздухе. Вещество содержит примесь непрореагировавшей 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты. Содержание примеси определяют методом тонкослойной хроматографии согласно ВФС 42У-38-94. После перекристаллизации из этанола выход чистого продукта составляет 40,56 г (78%).

Пример 2

34,6 г (0,2 моля) 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты смешивают с 20 мл метилена хлорида, содержащего 17,4 г (0,2 моля) морфолина, тщательно перемешивают в течение 15 минут, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 10 мл метилена хлорида, сушат на воздухе. Выход целевого продукта 49,4 г (95%). Вещество соответствует фармакопейному качеству.

Пример 3

34,6 г (0,2 моля) 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты смешивают с 20 мл метилена хлорида, содержащего 19,2 г (0,22 моля) морфолина, тщательно перемешивают в течение 15 минут, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 10 мл метилена хлорида, сушат на воздухе. Выход целевого продукта 49,9 г (96%). Вещество содержит примесь морфолина, определяемую методом тонкослойной хроматографии.

Таблица 1
№№ примера	Реагенты				Выход морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата
	3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты		Морфолин
	грамм	моль	грамм	моль	грамм	%
1.	34,6	0,2	15,7	0,18	40,56	78
2.	34,6	0,2	17,4	0,2	49,4	95
3.	34,6	0,2	19,2	0,22	49,9	96

Как видно из таблицы 1 и описаний примеров, соотношение в молях участвующих в реакции реагентов 1:1 по второму примеру является оптимальным по выходу и качеству целевого продукта.

При уменьшении количества морфолина (пример 1) целевой продукт содержит примесь непрореагировавшей 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты. При увеличенном количестве морфолина (пример 3) выход целевого продукта 96%, но он содержит примесь морфолина.

По второму примеру выход целевого продукта 95%, он не имеет примесей и соответствует фармакопейному качеству, следовательно, этот вариант является оптимальным по выходу и качеству целевого продукта.

Пример 4

Для получения 10 кг морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата фармакопейного качества при использовании предлагаемого способа в промышленном производстве в реактор заливают 3 кг 480 г морфолина и 3950 мл метиленхлорида, тщательно их перемешивают, в полученный раствор загружают 6 кг 800 г 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты, включают мешалку и перемешивают всю смесь 15-20 минут до окончания процесса реакции реагентов.

Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают 2000 мл метиленхлорида, сушат и полученный морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат (тиотриазолин) фармакопейного качества расфасовывают в герметичные упаковки.