церебропротекторное и ноотропное лекарственное средство "ноотрил" в таблетках, покрытых оболочкой

Формула изобретения

Церебропротекторное и ноотропное лекарственное средство в таблетках, покрытых оболочкой, содержащее активный ингредиент - тиотриазолин и вспомогательные ингредиенты для формирования таблетки - ядра и нанесения на него оболочки, отличающееся тем, что в качестве активного ингредиента содержит пирацетам при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Пирацетам 53,6-59

Тиотриазолин 13,3-14,7

Вспомогательные ингредиенты Остальное

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакотерапии, а именно к ноотропным, церебропротекторным лекарственным средствам.

Известно ноотропное лекарственное средство в таблетках “Пирацетам”, регистрационный №95/174/6/82/624/24 от 29.09.95 г. (Лекарственные препараты Украины 1999-2000 г., 2 том, стр.303-306). Пирацетам оказывает положительное влияние на обменные процессы, кровоснабжение и биоэнергетические процессы мозга.

Недостатками этого лекарственного средства являются: он не обладает антиоксидантным действием, фармакологическое действие проявляется только через час, а также побочное действие - обострение коронарной недостаточности и возникновение диспептических явлений.

Известно лекарственное средство “Тиотриазолин” в таблетках, регистрационный №94/85/4 (Лекарственные препараты Украины - Киев, 1995 г.. Фармацевтический журнал №4 - стр.43). Таблетки “Тиотриазолина” содержат в качестве активного ингредиента тиотриазолин.

Тиотриазолин обладает антиоксидантным, гепатопротекторным, кардиотоническим, анаболическим, противоишемическим, мембраностабилизирующим, иммуномодулирующим, халатостимулирующим, ранозаживляющим, противовирусным и др. действиями.

Недостатком тиотриазолина, как и пирацетама, является замедленное фармакологическое действие.

Таблетки тиотриазолина принимаем за прототип.

В основу изобретения поставлена задача разработки лекарственного средства, обладающего церебропротекторным, ноотропным, антиоксидантным действием.

Решение поставленной задачи обеспечивает создание комбинированного лекарственного средства “Ноотрил” в виде таблеток, содержащих триазолин с пирацетамом.

Состав таблетки “Ноотрил”, покрытой оболочкой, мас. г ±5%:

Тиотриазолина 0,05 (~14% массы)

Пирацетама 0,2 (~56% массы)

Вспомогательных ингредиентов:

(микрокристаллическая целлюлоза,

поливинилпирролидон низкомолекулярный,

метилцеллюлоза или оксиметилцеллюлоза,

кислота стеариновая или магния стеарат,

полиэтиленоксид 400) 0,106 (~30% массы)

Фармакологические преимущества лекарственного средства по изобретению обусловлены взаимопотенцирующим действием тиотриазолина, оказывающего антиоксидантное и церебропротекторное действие, и пирацетама, обладающего ноотропным действием, что наряду с метаболическим механизмом регулирования кровоснабжения способствует возникновению нервного механизма его регуляции, повышает скорость и силу влияния лекарственного средства на улучшение кровоснабжения головного мозга.

При этом лекарственное средство по изобретению не только сохраняет, но и расширяет спектр фармакологического действия, присущего тиотриазолину, и исключает обострение коронарной недостаточности и диспептических явлений, возможных при использовании пирацетама.

Сущность предлагаемого изобретения поясняется нижеприведенными результатами фармакологических испытаний.

Исследования ноотропного и церебропротекторного действия лекарственного средства “Ноотрил” в таблетках проводили на 285 белых крысах линии Вистар массой 180-200 г, полученных из питомника Института фармакологии и токсикологии АМН Украины.

Оценка ноотропного действия

Для оценки ноотропного действия использовали методику условной реакции пассивного избегания (УРПИ) с последующим применением в качестве амнезирующего фактора электрошока и скополамина.

С этой целью животное помещали в светлый отсек двухкамерной установки и регистрировали латентное время захода в темный отсек камеры, где крыса получала удар током через электродный пол (обучение).

Опытные группы животных за 60 минут до обучения получали во внутрь исследуемые препараты - тиотриазолин в дозе 50 мг/кг, пирацетам - 200 мг/кг, ноотрил - 250 мг/кг в пересчете на содержание активных ингредиентов.

Непосредственно после обучения амнезию вызывали электрошоком (110 В, 50 Гц, 500 ма). А другая группа крыс получала инъекцию скополамина (2,5 мг/кг). Сохранность воспроизведения рефлекса осуществляли через 24 часа после обучения.

Исследования показали, что электрошок и скополамин вызывают забывание навыка у животных при воспроизведении УРПИ через 24 часа после обучения (таблицы 1 и 2). Предварительное введение тиотриазолина, пирацетама или ноотрила опытным животным и последующее применение амнестических факторов вызывало значительное увеличение латентного времени рефлекса, т.е. сохранение навыка обучения по сравнению с контрольными животными.

Наиболее эффективным было предварительное введение “Ноотрила”, что почти в 2 раза увеличило время сохранения навыка обучения при вызывании амнезии скополамином и более чем в 3 раза увеличило время сохранения навыка при вызывании амнезии с электрошоком (таблицы 1 и 2).

Оценка церебропротекторного действия.

Церебропротекторные свойства ноотрила изучали на двух моделях экспериментального инсульта у крыс.

Первая - ишемию мозга вызывали билатеральной перевязкой общих сонных артерий.

Вторая - вызывали геморрагическое повреждение головного мозга путем введения аутокрови в область внутренней капсулы.

Исследование проводили под нембуталовым наркозом (40 мг/кг). Препараты вводили ежедневно в течение 18 дней после операции перорально, в дозах: тиотриазолин 50 мг/кг, пирацетам - 200 мг/кг, ноотрил - 250 мг/кг. Забой животных проводили на 4-е и 18-е сутки эксперимента под нембуталовым наркозом, для исследования использовали кровь и ткани головного мозга. О церебропротекторном действии препаратов судили по снижению гиперферментемии церебрального изоэнзима креатинфосфокиназы (ВВ-КФК) в плазме крови и по снижению накопления в тканях мозга конечного продукта свободнорадикального окисления малонового диальдегида (МДА), а также по интегральному показателю - проценту выживаемости животных в условиях экспериментального острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК).

Применение “Ноотрила” оказывало значительное церебропротективное действие при экспериментальном ОНМК, о чем свидетельствовало снижение уровня МДА в ишемизированных тканях головного мозга и гиперферментемии в плазме крови в различные сроки эксперимента.

Так, при билатеральной перевязке общих сонных артерий на 4-е сутки эксперимента “Ноотрил” снижает содержание МДА на 52,3%, а антиоксидантный препарат тиотриазолин на 38,1%. В эти же сроки наблюдения “Ноотрил” снижал гиперферментемию ВВ-КФК на 55,1%, тиотриазолин на 47,6%, пирацетам на 17,5% соответственно (табл. 3).

На модели геморрагического инсульта “Ноотрил” снижал МДА на 35,1%, ВВ-КФК на 48,8%, чем превосходил по действию тиотриазолин и пирацетам (таблица 4).

Результатом подобного действия ноотрила было увеличение выживаемости животных в условиях эксперимента ОНМК.

Так, на 4-е сутки ишемического инсульта выживаемость животных при назначении “Ноотрила” была 88,8%, на 18-е сутки этой же модели - 77,7%, что существенно превышало подобные показатели тиотриазолина и пирацетама (таблица 5).

В условиях геморрагической модели инсульта выживаемость животных при назначении “Ноотрила” составляла 83,0%, пирацетама - 50,0% и тиотриазолина - 33,3% (таблица 6).

Таким образом лекарственное средство по изобретению таблетки “Ноотрил”, покрытые оболочкой, обладает выраженными ноотропным, церебропротекторным, антиоксидантным эффектами, по силе фармакотерапевтического действия превосходит отдельно взятые пирацетам и тиотриазолин, относится к относительно безвредным средствам, обладает слабо выраженной видовой чувствительностью, не кумулируется в организме и может найти широкое применение в медицинской практике.

Острая токсичность ноотрила при пероральном введении крысам составляет 32600 мг/кг.

Таблица 1 Влияние препаратов на амнезию УРПИ, вызванную скополамином.
Препарат	Доза мг/кг	Латентное время рефлекса при воспроизведении УРПИ, сек
Контроль без амнезии	-	118,6±16,5
Контроль с амнезией (скополамин)	2,5	47,2±8,7
Пирацетам	200	56,7±9,1
Тиотриазолин	50	60,8±9,7
Ноотрил	250	82,6±8,8*

* р<0,05 по отношению к контролю с амнезией.

Таблица 2 Влияние препаратов на амнезию УРПИ, вызванную электрошоком.
Препарат	Доза мг/кг	Латентное время рефлекса при воспроизведении УРПИ, сек
Контроль без амнезии	-	97,2±7,6
Контроль с амнезией (электрошок)	2,5	16,8±1,0
Пирацетам	200	21,6±2,3
Тиотриазолин	50	37,3±4,7*
Ноотрил	250	58,6±4,4*

* р<0,05 по отношению к контролю с амнезией.

Таблица 3 Активность церебрального изоэнзима креатинфосфокиназы (ВВ-КФК) в сыворотке крови и содержание малонового диальдегида (МДА) в тканях головного мозга экспериментальных животных на 4 и 18 сутки наблюдения после билатеральной перевязки общих сонных артерий.
№№	Группа животных	Уровень ВВ-КФК (ммоль/л/час) по срокам наблюдения		МДА (мкмоль/г ткани)
		4-е сутки	18-е сутки	4-е сутки	18-е сутки
1.	Контроль	0,107±0,005	0,048±0,007	1,26±0,07	0,68±0,02
2.	Пирацетам	0,088±0,003	0,046±0,006	0,81±0,08*	0,64±0,05
3.	Тиотриазолин	0,056±0,002	0,044±0,003	0,78±0,05*	0,60±0,07
4.	Ноотрил	0,048±0,004	0,041±0,002	0,60±0,02*	0,50±0,02*
5.	Интактные животные	0,042±0,006	0,042±0,006	0,62±0,07	0,62±0,07

* р<0,05 по отношению к контролю с амнезией.

Таблица 4 Активность церебрального изоэнзима креатинфосфокиназы (ВВ-КФК) в сыворотке крови и содержание малонового диальдегида (МДА) в тканях головного мозга экспериментальных животных на 4 сутки наблюдения после введения аутокрови в область внутренней капсулы головного мозга.
№	Группа животных	Уровень ВВ-КФК (ммоль/л/час)	МДА (мкмоль/г ткани)
1.	Контроль	0,090±0,004	0,94±0,04
2.	Пирацетам	0,070±0,003*	0,74±0,05*
3.	Тиотриазолин	0,051±0,002*	0,70±0,06*
4.	Ноотрил	0,046±0,005*	0,63±0,07*
5.	Интактные животные	0,042±0,006	0,61±0,05

* р<0,05 по отношению к контролю.

Таблица 5 Динамика выживаемости животных после двухсторонней перевязки общих сонных артерий и введения изучаемых препаратов.
№	Группа животных	Всего животных	Количество крыс, которые выжили по суткам наблюдения, в скобках %
			4-е сутки	18-е сутки
1.	Контроль	9	3(33)	1(11)
2.	Пирацетам	9	5*(55)	3*(33)
3.	Тиотриазолин	9	6*(67)	5*(55)
4.	Ноотрил	9	8*(89)	7*(78)
5.	Интактные животные	9	9(100)	9(100)

*р<0,05 по отношению к контролю.

Таблица 6. Динамика выживаемости животных по суткам наблюдения после введения аутокрови в область внутренней капсулы головного мозга и введения изучаемых препаратов.
№	Группа животных	Всего животных		Количество выживших крыс по суткам наблюдения, в скобках %
				1		2		3		4
1.	Контроль	6		4 (66,6)		2(33)		2 (33)		1(16)
2.	Пирацетам	6		5 (83)		4 (66,6)		3 (50)		3*(50)
3.	Тиотриазолин	6	5 (83)		3 (50)		2 (33)		2 (33)
4.	Ноотрил	6	5 (83)		5 (83)		5 (83)		5 (83)
5.	Интактные животные	6	6 (100)		6 (100)		6 (100)		6 (100)

*р<0,05 по отношению к контролю.