трифенилалкеновые производные и их применение в качестве селективных модуляторов рецепторов эстрогена

Формула изобретения

1. Соединение формулы

где R1 означает Н, галоген, ОСН₃, ОН; и

R2 означает

а)

где i) X означает NH или S; a n означает целое число от 1 до 4;

R4 и R5, которые одинаковы или различны, означают алкил с 1-4 атомами углерода, Н, -СН₂ССН или -СН₂СН₂OН;

либо

R4 и R5 образуют N-содержащий пяти- или шестичленный цикл или гетероароматический цикл; или

где ii) Х означает О; а n означает целое число от 1 до 4; и

один из R4 и R5 означает -СН₂ССН или -СН₂СН₂OН, а другой представляет Н или C₁-C₄ алкил; или R4 и R5 образуют цикл имидазола, N-содержащий шестичленный цикл или гетероароматический цикл; или

R2 означает

b) -Y-(CH₂) _nCH₂-O-R6,

где i) Y означает О и n означает целое число от 1 до 4; и

R6 означает -СН₂СН ₂OН или -СН₂СН₂Сl; или

где ii) Y означает NH или S и n означает целое число от 1 до 4; и

R6 означает Н, -СН₂СН₂OН или -СН ₂СН₂Сl; или

R2 означает

c) 2,3-дигидроксипропокси, 2-метилсульфамилэтокси, 2-хлорэтокси, 1-этил-2-гидроксиэтокси или 2,2-диэтил-2-гидрокси-этокси; и

R3 означает Н, галоген, ОН или -ОСН₃;

или его стереоизомеры, нетоксичные, фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, или их смеси.

2. Трифенилэтилен по п.1, где R2 означает

и X, n, R4 и R5 имеют значения, указанные в п.1.

3. Трифенилэтилен по п.2, где Х означает О.

4. Трифенилэтилен по п.3, где n равно 1, один из R4 и R5 означает -СН₂ ССН или -СН₂СН₂OН, а другой представляет Н или C₁-С₄ алкил; или R4 и R5 образуют цикл пиперидина или цикл имидазола.

5. Трифенилэтилен по п.2, где Х означает S.

6. Трифенилэтилен по п.2, где Х означает NH.

7. Соединение по п.4, которое выбирают из группы, включающей

1-{2-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этил}-1Н-имидазол,

{2-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этил}метил-проп-2-иниламин,

2-({2-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этил}метил-амино)этанол,

3-{4-хлор-1-[4-(2-имидазол-1-ил-этокси)фенил]-2-фенилбут-1-енил}фенол,

1-(2-{4-[4-хлор-2-(2-хлорфенил)-1-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)пиперидин,

1-(2-{4-[4-хлор-2-(3-метоксифенил)-1-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)пиперидин и

1-(2-{4-[4-хлор-2-(2-метоксифенил)-1-фенилбут-1-енил]-фенокси}этил)пиперидин.

8. Соединение по п.5, представляющее собой 1-[4-(2-диметиламиноэтилсульфанил)фенил]-1,2-дифенил-4-хлорбут-1-ен.

9. Соединение по п.6, представляющее собой N-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенил]-N',N'-диметилэтан-1,2-диамин.

10. Трифенилэтилен по п.1, где R2 означает -Y-(CH ₂)_nCH₂-O-R₆, и Y, n и R6 имеют значения, указанные в п.1.

11. Трифенилэтилен по п.10, где Y означает О.

12. Трифенилэтилен по п.10, где Y означает S.

13. Трифенилэтилен по п.10, где Y означает NH.

14. Соединение по п.11, которое выбирают из группы, включающей

2-{2-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этокси}-этанол,

1-(4-{2-[2-хлорэтокси]этокси}фенил)-4-хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенилбут-1-ен и

1-(4-{2-[2-хлорэтокси]этокси}фенил)-4-хлор-1-(4-фторфенил)-2-фенилбут-1-ен.

15. Соединение по п.12, представляющее собой 2-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенилсульфанил]этанол.

16. Соединение по п.13, представляющее собой 2-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фениламино]этанол.

17. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, включающей

3-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)феноксиметил]пентан-3-ол,

2-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]бутан-1-ол,

3-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]пропан-1,2-диол,

3-{4-[4-хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенилбут-1-енил]фенокси}-пропан-1,2-диол,

4-хлор-1-[4-(2-метилсульфанилэтокси)фенил]-1,2-дифенилбут-1-ен и

4-хлор-1-[4-(2-хлорэтокси)фенил]-1,2-бис(4-хлорфенил)бут-1-ен.

18. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное для получения тканеспецифического эстрогенного и/или антиэстрогенного эффекта количество указанного нового селективного модулятора рецепторов эстрогена, соединения по п.1, или его нетоксической фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически совместимого приемлемого носителя.

19. Способ продуцирования тканеспецифического эстрогенного и/или антиэстрогенного эффекта у пациента, для которого указанное действие является желательным, включающий введение указанному пациенту указанного нового селективного модулятора рецепторов эстрогена, соединения по п.1 или его нетоксической фармацевтически приемлемой соли в количестве, достаточном для создания требуемого действия.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Настоящее изобретение касается производных трифенилалкена и их использования в качестве селективных модуляторов рецепторов эстрогенов (SERMs-СЭРМов).

Обоснование изобретения

Публикации и другие материалы, используемые для освещения обоснования создания изобретения, и, в частности, описания случаев, дающих дополнительные подробности, касающиеся практического применения, включены здесь в качестве ссылок.

Эстрогены известны как женские половые гормоны. Однако позднее были описаны многие тканеспецифические характеристики эстрогенов в органах, которые по классическим представлениям не считаются эстроген-чувствительными или эстроген-реагирующими. Во время менопаузы секреция эстрогенов резко снижается. Впоследствии у пожилых женщин развиваются обычно климактерические симптомы, включающие приливы, потливость, бессонницу, депрессию, головную боль, вагинальную сухость, сердечно-сосудистые симптомы, недержание мочи, ощущение набухания, болезненности молочных желез и утомляемость. Длительный дефицит эстрогенов вызывает сердечно-сосудистые расстройства и остеопороз, который повышает риск переломов костей и госпитализаций, которые очень дорогостоящи для общества. Для лечения климактерических симптомов все в большей мере используют эстрогены. Но, с другой стороны, эстрогены повышают риск рака матки и молочных желез (Lobo, 1995). Показано, что эстрогены полезны также для профилактики болезни Альцгеймера (Henderson, 1997) и для снижения LDL-показателей холестерина и тем самым предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний (Grodstein & Stampfer, 1998). Необходимы новые терапевтические способы, которые имели бы преимущества эстрогенов, но без риска возникновения рака. Были разработаны селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (СЭРМы), полностью удовлетворяющие указанным требованиям (Масgrеgоr & Jordan, 1998). Однако используемые в настоящее время СЭРМы обладают свойствами, которые далеки от оптимальных. Например, применение ралоксифена ограничено из-за его сильных антиэстрогенных свойств, которые вызывают и усугубляют климактерические симптомы, при благоприятном воздействии на кости (Khovidhunkit & Shoback, 1999). Особенно желательно получить тканеспецифические эстрогены, которые можно было бы использовать для лечения климактерических симптомов у женщин, остеопороза, болезни Альцгеймера и/или сердечно-сосудистых заболеваний без риска возникновения рака. В оптимальном случае новые СЭРМы можно будет давать мужчинам для предупреждения остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера без проявления вредных влияний эстрогенов (гинекомастия, снижение полового влечения и т.д.).

Цель и краткое описание изобретения

Одна из целей настоящего изобретения состоит в создании новых селективных модуляторов рецепторов эстрогенов.

Другой целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, включающей эффективное для получения тканеспецифического эстрогенного и/или анти-эстрогенного действия количество указанного нового селективного модулятора эстрогеновых рецепторов - соединения или его нетоксической фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически совместимого приемлемого носителя.

Другая цель настоящего изобретения состоит в разработке способа продуцирования тканеспецифического эстрогенного и/или антиэстрогенного эффекта у пациента, для которого указанный эффект является желательным, включающего введение указанному пациенту указанного нового селективного модулятора рецепторов эстрогена - соединения или его нетоксической фармацевтически приемлемой соли, в количестве, достаточном для создания требуемого действия.

Итак, согласно одному из аспектов настоящее изобретение касается новых соединений - селективных модуляторов рецепторов эстрогена, общей формулы:

где R1 и R2, которые одинаковы или различны и означают

a) Н, галоген, ОСН₃, ОН или

b)

где Х означает О, NH или S; а n означает целое число

от 1 до 4; и

R4 и R5, которые одинаковы или различны и означают алкил с 1-4 атомами углерода, Н, -CH₂C CH или -СН₂СH₂ОН;

либо

R4 и R5 образуют N-содержащий пяти- или шестичленный цикл или гетероароматический цикл; или

с) -Y-(CH₂)_nCH₂ -O-R6,

где Y означает О, NH или S и n означает целое число от 1 до 4; и

R6 означает Н, -СН₂СH₂ ОН или -CH₂CH₂Cl; или d) 2, 3-дигидроксипропокси, 2-метилсульфамилэтокси, 2-хлорэтокси, 1-этил-2-гидроксиэтокси, 2,2-диэтил-2-гидрокси-этокси или карбоксиметокси, и

R3 означает Н, галоген, ОН или -ОСН₃; и

их нетоксических, фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, и их смесей,

при условии, что

a) когда R2 означает

в 4-положении фенила,

где R4 и R5

i) одинаковые, либо метил, либо этил; или

ii) образуют N-содержащий пятичленный цикл;

то R1 и R3 не могут одноврменно означать Н; и

b) когда R2 означает

в 4-положении фенила,

где R4 и R5 одинаковы или различны и означают метил

или Н; или

когда R2 означает -O-СН₂СН₂-ОН или -O-СН₂СООН в 4-положении фенила,

то R1 и R3 не могут одновременно означать Н или ОН в 4-положении фенила; и

если R1 означает ОН в 4-положении фенила, R3 не может означать Н.

Согласно другому аспекту изобретение касается фармацевтической композиции, включающей эффективное для получения тканеспецифического эстрогенного и/или антиэстрогенного эффекта количество указанного нового селективного модулятора рецепторов эстрогена - соединения или его нетоксической фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически совместимого приемлемого носителя.

Еще один аспект изобретения касается способа продуцирования тканеспецифического эстрогенного и/или антиэстрогенного эффекта у пациента, для которого указанный эффект является желательным, включающего введение указанному пациенту указанного нового селективного модулятора рецепторов эстрогена - соединения или его нетоксической фармацевтически приемлемой соли, в количестве, достаточном для создания требуемого действия.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение касается применения новых селективных модуляторов рецепторов эстрогена (СЭРМов) и их фармацевтических препаратов мужчинами и женщинами для лечения дегенеративных заболеваний и симптомов, вызванных дефицитом эстрогена. Обычно СЭРМы действуют как эстрогены в кости и сердечно-сосудистой системе, тогда как они являются антиэстрогенными в ткани молочной железы. СЭРМы могут обладать агонистическими и антагонистическими эффектами также и в других тканях. В зависимости от их химической структуры и гормональных характеристик некоторые соединения могут в особенности подходить для пожилых женщин с целью предупреждения остеопороза, тогда как другие (не феминизирующие эстрогены) могут также быть использованы мужчинами для предупреждения остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера. Некоторые соединения в особенности подходят для лечения климактерических симптомов у женщин в период менопаузы. Общая характеристика вышеуказанных соединений состоит в том, что они являются антиэстрогенными в молочной железе и препятствуют разрастанию раковых клеток молочной железы. Они являются слабыми эстрогенами в матке и не вызывают раковых опухолей матки (побочное действие хорошо известного СЭРМа, тамоксифена).

Новые СЭРМы по настоящему изобретению, таким образом, обладают тканеспецифическими эстрогенным и/или антиэстрогенным эффектами in vitro и in vivo и полезны для предупреждения и лечения остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера у мужчин и женщин, а также для лечения климактерических симптомов и рака молочной железы у женщин.

Соединения формулы (I) могут быть получены способом, который включает взаимодействие соединения формулы

где R7 имеет те же значения, что указаны выше для R1 или R2, или является защищенной указанной группой, R₃’ означает вышеуказанный R3 или защищенный ОН, R8 означает бензил или тетрагидропиранил, с металлоорганическим соединением формулы

где R9 означает Н, вышеуказанные R1 и R2 или является защищенной указанной группой, и М означает -Мg-галоген или Li, с получением соединения формулы

где r₃’, R7, R8 и R9 принимают вышеуказанные значения. R8 означает тетрагидропиранил, когда R7 или R9 означает -X-(CH₂)_nCH₂-OR6, где Х и n принимают значения, указанные для (I).

Соединение (IV) дегидратируют с помощью подходящего кислотного катализатора, предпочтительно с уксусным ангидридом/ацетилхлоридом, получая производное трифенилэтилена формулы

где R₈’ означает Н или бензил, R₇ ’ и R₉’ означают R1 и R2 или бензил-защищенный ОН, или бензил-защищенный -XCH₂CH₂OR6. Возможные защитные тетрагидропиранильные группы в R3, R7, R8 и R9 удаляют указанным способом, получая радикалы R3, R₇’, R ₈’ и R₉’.

Удаление возможной бензильной группы R₈’ может быть осуществлено обработкой Zn и ацетилхлоридом в толуоле, что дает трифенилбутенол формулы

Гидроксисоединение (VI) может быть превращено в соответствующий хлорид обработкой тионилхлоридом или трифенил-фосфин-четыреххлористым углеродом в органическом растворителе с получением формулы

Заявленные соединения (I) получают из соединений формулы (VII), где R₇’ и/или R₉’ означают бензил-защищенный -XCH₂CH₂OR6, обработкой Zn и ацетилхлоридом в органическом растворителе или путем каталитического гидрирования.

Другой способ получения соединений формулы (IV) представляет реакцию гидроалюминирования производного “стирола” формулы

где R10 означает -СНО, -СН₂OН, -СООН или соответствующий сложный эфир и R3 принимает вышеуказанные значения, с производным бензофенона формулы

Еще один способ получения соединений по изобретению включает O-алкилирование соединения формулы (V), где R₇’ и/или r₉’ означают ОН, алкилгалогенидным производным формулы

где m означает целое число от 1 до 5 и R11 означает галоген, или -OR₆’,

где R₆’ означает R6 или защищенный R6, или -COOR,

с образованием соединения формулы

Соединение формулы (XI), где R11 означает галоген, подвергают взаимодействию с амином формулы , получая соединение формулы

Еще один способ получения соединений формулы (VII) включает реакцию Мак-Марри (McMurry) взаимодействия производного бензофенона формулы

где R₇’ и R₈’ принимают вышеуказанные значения, с производным 3-хлорпропиофенона формулы

где R3 принимает вышеуказанные значения.

Заявленное соединение формулы (I), где R1 или R2 означает 2,2-диэтил-2-гидроксиэтокси, может быть получено взаимодействием соединения формулы (XI), где m равно 1 и R11 означает -COOR, с этилмагнийбромидом.

Заявленное соединение формулы (I), где R1 или R2 означает 1-этил-2-гидроксиэтокси, может быть получено O-алкилированием соединения формулы (V), где R₇’ или R₉’ означает ОН, этил--бромбутиратом и восстановлением полученного сложного эфира литийалюмогидридом.

Экспериментальная часть

Методики

Оценка эстрогенных и антиэстрогенных свойств соединений в экспериментах по росту клеток MCF-7 in vitro

Эстроген-чувствительные человеческие раковые клетки молочной железы, MCF-7 (McGrath clone), хранят в RPMI-1640 среде, дополненной 10% околоплодной сывороткой теленка, 2 мМ L-глутамина, 10 мкг/мл инсулина и 10 мкг/мл гентамицина. Клетки выращивают как однослойные культуры в 75 см² пластиковой колбе для тканевых культур (Nunc, Roskilde, Denmark) в 25 мл среды при 37°С в атмосфере 95% воздуха, 5% CO₂ и пассивируют два раза в неделю.

Для экспериментов, включающих обработку гормоном или антигормоном, клетки на экспоненциальной фазе роста прекультивируют в отсутствие эстрадиола один день. Клетки высевают на чашки при плотности 3,5×10³ клетки/лунку в 96-луночные пластины для микротитрования (Nunclon, Roskilde, Denmark) и инкубируют в течение 24 часов при 37°С, 95% воздуха, 5% CO₂, среда RPMI-1640 (L-глутамин и гентамицин как указано выше) с 5% околоплодной сыворотки теленка (дважды десорбирована углем, покрытым слоем декстрана, для удаления стероидов) и в отсутствие фенолового красного. По завершении периода инкубирования удаляют среду. Экспозицию для изучения лекарственных средств начинают тотчас же, добавляя свежую среду с 5% десорбированной сывороткой. Половину клеток выращивают с эстрадиолом, половину - без эстрадиола. Добавляют изучаемые соединения (растворенные в этаноле при концентрации 0,01 М и соответственно разбавленные питательной средой). Конечные концентрации соединений равны 1, 10 и 100 нМ, и 1 и 10 мкМ. Клетки инкубируют в течение четырех дней.

Количество живых клеток определяют через 4 дня с помощью люминометра на основании количества АТФ и взаимодействия люциферазы, как описано Kangas’ом et al, 1984. Указанный способ позволяет проводить оценку экстрогенности на основании способности соединений стимулировать рост эстроген-зависимых клеток в отсутствие эстрадиола. Эстрогенность оценивают, сравнивая максимальный стимул роста (при любой концентрации) для изучаемого соединения как процент от стимула роста под воздействием эстрадиола (100% стимул). В настоящем исследовании антагонизм оценивают при концентрации 1 мкмоль/л как процент от теоретически полного (100%) антагонизма, означающего полное ингибирование эстрадиол-стимула. При высоких концентрациях молекулы также могут проявлять токсичность. Токсичность оценивают как фракцию мертвых клеток (т.е. 100% означает, что все клетки при экспозиции погибли). Результаты представлены в таблице 2.

Оценка эстрогенности и антиэстрогенности in vivo

Классический способ оценки эстрогенного и антиэстрогенного действия представляет использование недоразвитых маток мышей или крыс (Terenius, 1971). Животных в возрасте 18 дней подвергают воздействию исследуемых соединений в течение 3 дней. На четвертый день вызывают асфиксию животных с помощью СO₂ и регистрируют массу тела и массу матки. Эстрогены увеличивают размер и массу маток (гистеротропный эффект), тогда как антиэстрогены ингибируют указанное действие. Соединения, таким образом, дают в отдельности или с эстрадиолом с целью оценки как агонистического, так и антагонистического действий. Оба результата приведены в таблице 3 в виде процента от стимуляции эстрогеном (100%) и как ингибирование действия эстрогена (полное ингибирование равно 100%). Значения даны при двух уровнях доз, низком, т.е. 3-5 мг/кг, и высоком, т.е. 10-50 мг/кг. Эстрогенная активность может также быть оценена после 4-недельного лечения подвергнутых овариэктомии крыс на основании размера матки. Указанное испытание осуществляют с соединениями структур, указанных в таблице 4.

Оценка влияний на холестерин и кости

Соединения дают р.о. (per os) - п.о. самкам крыс в течение 4 или 5 недель ежедневно. По окончании отбирают пробу крови. Сыворотку отделяют центрифугированием и замораживают до анализа на общее количество холестерина. Образцы кости берут из позвоночника и большой берцовой кости. Физическую прочность костей изучают, как описано Peng’ом et аl, 1994. Оценка кости включает:

Зольную массу большеберцового эпифиза

Эпифиз одной большой берцовой кости осторожно отделяют и сжигают. Пробы сжигают для удаления воды и органического материала. Зольная масса соответствует минеральному содержанию кости. Кроме того, берут пробы кости для изучения гистоморфометрии. В некоторых случаях остеогенез изучают путем впрыскивания тетрациклина (50 мг/кг i.р.(в.б.) за 10 дней до аутопсии) и кальцеина (20 мг/кг в. б. за 3 дня до аутопсии). Способ основан на необратимом связывании тетрациклина растущей костью и его определении по флуоресценции (Peng et al, 1994).

Механическое тестирование костей

Механическое тестирование костей осуществляют с помощью аппарата для тестирования материала, сконструированного в Университете Oulu (Технический вспомогательный отдел при медицинском факультете). Тестирующий аппарат основан на принципе плеча рычага. Один конец стального рычага фиксирован. Прессующий стержень и мотор с приводом связаны с плечом рычага при соотношении моментов 12,5 см/50 см = 1/4. В качестве мотора с приводом для достижения постоянного вертикального движения (0,62 см/с) применяют линейный механизм (SEY 10 Magnetic Elektromotoren AG, Switzerland). На прессующий стержень устанавливают взаимозаменяемую компрессионную насадку для различных испытаний, передающую сжимающее усилие образцу и движущуюся с постоянной скоростью 0,155 мм/с до максимальной полной нагрузки 1200 Н. Прессующий стержень направляется с помощью осевого шарикоподшипника для обеспечения вертикального перемещения. Сжимающее усилие измеряют с помощью датчика температуры-компенсированного усилия, который соединен с неподвижной частью компрессионной платформы. Электронные измеряющие устройства включают калибровку датчика и регулировку.

Прочность шейки бедренной кости

Максимальную нагрузку на шейку бедренной кости определяют с помощью теста на консольное сгибание. Штативом для кости служит толстая пластина из полиметилметакрилата, в которой просверлено несколько отверстий различного размера. На одной стороне каждого отверстия прорезана бороздка для трети вертела бедренной кости. Бедренную кость пропиливают точно между серединой и нижней третью тела бедренной кости. Кость вставляют перпендикулярно и плотно в подходящее отверстие на штативе. Малый вертел каждой кости соприкасается с поверхностью пластины. Указанный способ дает возможность быстрой и стабильной фиксации кости без использования каких-либо дополнительных материалов. Вогнутую компрессионную головку 2,5 мм в диаметре изготавливают из алюминия. Комплекс головка-шейка бедренной кости подвергают испытанию на разрушение, создавая параллельную телу нагрузку на головку.

Оценка противоопухолевой активности in vivo

Противоопухолевую активность оценивают, применяя модель DMBA - ДМБА (диметилбенз[а]антрацена). Одной разовой пероральной дозой ДМБА (12 мг) инициируют онкогенез молочной железы. Новые соединения вводят в течение 5 недель, до появления пальпируемых опухолей. Размер опухолей и число новых опухолей внимательно оценивают раз в неделю до завершения срока. Модель описана подробно Kangas’ом et аl., 1986. Рост опухолей измеряют один раз в неделю. Все опухоли классифицируют, согласно их способностям к росту, на прогрессирующие, стабильные и регрессирующие. Исчезнувшие опухоли подсчитывают отдельно. Опухоли считаются прогрессирующими, если объем опухоли вырос более чем в 8 раз за 5-недельный период дозированного введения лекарственного средства, и регрессирующими, если объем опухоли сократился до одной четвертой или менее величины от начального объема. Если объем опухоли изменился меньше или остался неизменным, то опухоли считаются стабильными.

Результаты

В общей сложности вышеуказанными способами оценено 46 соединений, которые включены в список примеров характерных соединений, пронумерованных и перечисленных в таблице 1.

Таблица 1 Перечень номеров (№) и названий характерных соединений
№	Соединение
1	(Е)-(2-{4-[4-Хлор-1-(4-фторфенил)-2-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)диметиламин
2	(Z)-(2-{4-[4-Хлор-1-(4-фторфенил)-2-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)диметиламин
3	(Е)-(2-{4-[4-Хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)диметиламин
4	(Е)-(2-{4-[4-Хлор-1,2-бис(4-хлорфенил)бут-1-енил]фенокси}этил)-диметиламин
5	(Z)-(2-{4-[4-Хлор-1,2-бис(4-хлорфенил)бут-1-енил]фенокси}этил)-диметиламин
6	(Е)-4-Хлор-1-[4-(2-хлорэтокси)фенил]-1,2-бис(4-хлорфенил)-бут-1-ен
7	(Z)-4-Хлор-1-[4-(2-хлорэтокси)фенил]-1,2-бис(4-хлорфенил)-бут-1-ен
8	(Е)-2-{4-[4-Хлор-2-фенил-1-(4-фторфенил)бут-1-енил]фенокси}-этанол
9	(Е)-2-{4-[4-Хлор-1,2-бис(4-хлорфенил)бут-1-енил]фенокси}этанол
10	(Е)-3-{4-[4-Хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенил-бут-1-енил]фенокси}-пропан-1,2-диол
11	(Z)-4-Хлор-1-[4-(2-метилсульфанилэтокси)фенил]-1,2-ди-фенил-бут-1-ен
12	(Е)-{4-[4-Хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенилбут-1-енил]фенокси}-уксусная кислота
13	(Z)-{4-[4-Хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенилбут-1-енил]фенокси}-уксусная кислота
14	(Е)-1-(4-{2-[(2-Хлорэтокси]этокси}фенил)-4-хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенил-бут-1-ен
15	(Е)-1-(4-{2-[(2-Хлорэтокси]этокси}фенил)-4-хлор-1-(4-фторфенил)-2-фенил-бут-1-ен
16	2-(4-{4-Хлор-1-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-фенил-бут-1-енил}-фенокси)-1-этанол
17	(Е)-2-{4-[4-Хлор-2-фенил-1-(4-хлорфенил)бут-1-енил]фенокси}этанол
18	(Z)-2-[3-(4-Хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)фенокси]этанол
19	(Z)-2-{2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этокси}этанол
20	(Z)-3-[4-(4-Хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)фенокси]пропан-1,2-диол
21	(Z)-1-{2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)фенокси]этил}-1Н-имидазол
22	(Z)-2-({2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)фенокси]этил}метиламино)этанол
23	(Z)-(2-{4-[4-Хлор-2-(4-хлорфенил)-1-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)диметиламин
24	(Е)-(2-{4-[4-Хлор-2-(4-хлорфенил)-1-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)диметиламин
25	(Z)-(2-{4-[4-Хлор-2-(4-фторфенил)-1-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)диметиламин
26	(Z)-(2-{4-[4-Хлор-2-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)бут-1-енил]-фенокси}этил)диметиламин
27	(Е)-(2-{4-[4-Хлор-2-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)бут-1-енил]-фенокси}этил)диметиламин
28	(z)-1-(2-{4-[4-Хлор-2-(3-метоксифенил)-1-фенилбут-1-енил] фенокси}-этил)пиперидин

(Таблица 1 продолжение)
№	Соединение
29	(Е)-1-(2-{4-[4-Хлор-2-(3-метоксифенил)-1-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)пиперидин
30	(Z)-1-(2-{4-[4-Хлор-2-{2-метоксифенил)-1-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)пиперидин
31	(Е)-1-(2-{4-[4-Хлор-2-(2-метоксифенил)-1-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)пиперидин
32	(Z)-1-[4-(2-Диметиламиноэтилсульфанил)фенил]-1,2-дифенил-4-хлор-бут-1-ен
33	(Z)-{2-[3-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этил}диметиламин
34	(Е)-3-{4-Хлор-1-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-фенилбут-1-енил}-фенол
35	(Z)-3-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]пропан-1-ол
36	(Z)-2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенилсульфанил]этанол
37	(Z)-2-{4-[4-Хлор-2-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)бут-1-енил]-фенокси}этанол
38	(Z)-1-(2-{4-[4-Хлор-2-(2-хлорфенил)-1-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)пиперидин
39	(Е)-3-{4-Хлор-1-[4-(2-имидазол-1-ил-этокси)фенил]-2-фенил-бут-1-енил}фенол
40	(Z)-3-{4-Хлор-1-[4-(2-имидазол-1-ил-этокси)фенил]-2-фенил-бут-1-енил}фенол
41	(Z)-2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)фениламино]этанол
42	(Z)-4-{1-(2-Хлорэтил)-2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-фенил-винил}фенол
43	(Е)-4-{1-(2-Хлорэтил)-2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-фенил-винил}фенол
44	(Z)-{2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этил}метилпроп-2-иниламин
45	(Z)-3-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)феноксиметил] пентан-3-ол
46	(Z)-2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]бутан-1-ол
47	N-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенил]-N’,N’-диметилэтан-1,2-диамин

Структуры характерных соединений представлены далее:

Соединения диметиламиноэтокси фрагментов

R1	R3	№
4-F	H	1 и 2
4-Cl	H	3
4-Cl	4-Cl	4 и 5
H	4-Cl	23 и 24
H	4-F	25
4-ОСНз	4-Cl	26 и 27

Соединения с диметиламиноэтокси фрагментом

R1	R3	R	№
Н	Н	СН2СН2 имидазолил	21
Н	Н	CH 2CH2N(СН3)CH 2CH2OH	22
Н	3-ОСН 3	СН 2СН2пиперидинил	28 и 29
Н	4-ОСН3	СН 2СН2пиперидинил	30 и 31
Н	2-Сl	СН2СН 2пиперидинил	38
3-Он	Н	СН 2СН2имидазолил	39 и 40
Н	Н	CH2CH 2N(СН3)CH2C CH	44

Спирты

R1	R3	№
4-F	Н	8
4-Сl	4-Сl	9
4-ОСН 2СН2ОН	Н	16
4-Сl	Н	17
З-ОН	Н	34
4-ОСН3	4-Сl	37
Н	4-ОН	42 и 43

R1	R3	R	№
4-Сl	4-Сl	CH2CH 2Cl	6 и 7
4-Сl	Н	СН 2СН(ОН)СН2ОН	10
Н	Н	СН2СН2 SСН3	11
4-Сl	Н	СН2СНООН	12 и 13
4-Сl	Н	СН2СН2OСН 2СН2Сl	14
4-F	Н	СН2СН2OСН 2СН2Сl	15
Н	Н	СН2СН2ОСН 2СН2OН	19
Н	Н	СН2СН(ОН)СН2OН	20
Н	Н	СН2СН 2СН2OН	35
Н	Н	СНС(ОН)(СН2СН3) 2	45
Н	Н	СН(СН 2СН3)СН2OН	46

Эстрогенные и антиэстрогенные, а также цитотоксические действия некоторых соединений in vitro представлены в таблице 2, из которой можно видеть, что спектр гормональной активности соединений варьирует, и это создает возможность применения соединений при различных клинических заболеваниях.

Соединения со слабой гормональной активностью, которые эффективно уничтожают клетки MCF-7 (человеческие раковые клетки молочной железы) при наибольших исследуемых концентрациях (10 мкМ) предпочтительно могут быть использованы при лечении рака молочной железы. Указанным соединениям среди прочих соединений принадлежат номера №1, 3, 16, 19, 26, 27, 39 и 40 (таблица 2). Указанные соединения и некоторые другие являются менее эффективными эстрогенами и антиэстрогенами, чем хорошо известные лекарственные средства против рака молочной железы, тамоксифен и торемифен (таблица 3). Особый интерес представляет соединение №19, поскольку оно является более эффективным противораковым средством in vivo в модели ДМБА-индуцированной опухоли молочной железы на крысах, даже при очень низких дозах, чем клинически используемые тамоксифен и торемифен (таблица 6).

Соединения со слабым эстрогенным и антиэстрогенным действием могут быть в особенности полезны для профилактики и лечения остеопороза и климактерических симптомов. К указанным соединениям (из числа прочих) относятся соединения №3, 10, 11, 18, 19, 20, 25, 32, 36 и 44 (таблицы 2, 3 и 4).

Соединения, снижающие уровень холестерина, могут быть полезны в качестве сердечно-сосудистых лекарственных средств. Для женщин допустима некоторая эстрогенность указанных соединений, а соединения, которые не являются эстрогенами, либо очень слабые эстрогены, и снижают уровень холестерина, могут быть использованы также мужчинами для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. К указанным соединениям относятся (из числа прочих) соединения №3, 19, 20 (также для мужчин) и 33 (для женщин) (таблица 4). Предполагается также, что те же самые соединения будут полезны для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера. В последнем случае цитотоксическое действие соединений должно быть слабым, как, например, в случае соединения №33 (таблица 2). Следует отметить, что соединение №19 не оказывает никакого эстрогенного влияния на массу предстательной железы в дозах, которые активны в модели ДМБА-индуцированной опухоли молочной железы (таблицы 6 и 7). Поэтому оно может иметь особый успех у мужчин и может иметь преимущество, кроме лечения вышеуказанных состояний, в лечении рака предстательной железы.

Гормональный профиль соединений может быть в некоторых случаях различным in vitro и in vivo, например, соединение №1 обладает эстрогенным действием in vitro (таблица 2), но оказывает слабое эстрогенное действие in vivo (таблица 3). Таким образом, вышеуказанные примеры следует рассматривать как примеры полезного применения при различных заболеваниях. Указанные примеры не следует рассматривать как ограничивающее возможное применение указанных соединений при различных клинических показаниях.

Таблица 2. Эстрогенное, антиэстрогенное и цитотоксическое действия исследуемых соединений в клетках MCF-7.

Подробности оценок приведены в тексте. Максимальный эстрогенный агонизм в отсутствие эстрадиола рассчитывают в процентах от эстрадиол-стимула (100%). Антиэстрогенное свойство оценивают при концентрации 1 мкмоль/л, принимая теоретически полный антагонизм за 100 процентов. Токсичность при концентрации 10 мкмоль/л оценивают как фракцию погибших клеток по сравнению с контролем (т.е. 100 означает, что все клетки погибли). В качестве стандартов использованы известные антиэстрогены.

Соединение №	Без эстрадиола (Е2)		С эстрадиолом (Е2)
	Максимальный агонизм (% от Е2)	Максимальная гибель клеток (% фракции погибших клеток)	Антагонизм при 1 мкМ (% от полного антагонизма)	Максимальная гибель клеток (% фракции погибших клеток)
1	1	100	8	100
2	100	32	39	100
3	1	100	1	94
4	10	90	10	100
5	11	100	31	100
6	0	47	16	40
8	31	2	92	52

(Таблица 2 продолжение)
Соединение №	Без эстрадиола (Е2)		С эстрадиолом (Е2)
	Максимальный агонизм (% от Е2)	Максимальная гибель клеток (% фракции погибших клеток)	Антагонизм при 1 мкМ (% от полного антагонизма)	Максимальная гибель клеток (% фракции погибших клеток)
9	14	45	9	62
10	34	7	0	35
11	14	26	0	55
14	12	10	27	57
15	74	82	5	9
16	22	90	23	96
17	0	44	17	38
18	30	10	1	40
19	14	14	21	50
20	8	5	25	60
21	5	80	0	91
22	1	15	12	41
23	14	89	5	93
24	46	89	4	98
25	17	42	6	27
26	0	97	11	98
27	0	99	5	100
28	3	86	18	92
30	5	91	4	92
32	11	86	0	90
33	20	0	58	80
34	0	0	0	0
35	45	50	14	50
36	8	17	13	37
37	4	39	0	41
38	0	99	68	100
39	0	68	17	78
40	0	63	3	46
41	54	0	10	47
42	9	23	13	54
43	78	80	6	22

(Таблица 2 продолжение)
Соединение №	Без эстрадиола (Е2)		С эстрадиолом (Е2)
	Максимальный агонизм (% от Е2)	Максимальная гибель клеток (% фракции погибших клеток)	Антагонизм при 1 мкМ (% от полного антагонизма)	Максимальная гибель клеток (% фракции погибших клеток)
44	24	78	8	95
45	15	6	3	19
46	18	15	23	51
Тамоксифен	31	100	43	100
Торемифен	37	100	44	100
FC-1271а	23	50	21	80
ICI 164384	9	100	100	100

Таблица 3. Гистеротропное (например, эстрогенное) и эстроген-антагонистическое действие исследуемых соединений в 3-дневном гистеротропном испытании на недоразвитых матках крыс.

Эстрогенное действие оценивают как процент от максимального, эстроген-индуцированного действия. Антиэстрогенное действие выражают как процент от теоретически полного ингибирования действия эстрогена (100%).

Соединение №	Гистеротропное действие (% от эстрадиола). Введение без эстрадиола		Эстроген-антагонизм (% ингибирования от эстрадиола). Введение с эстрадиолом
доза:	3-5 мг/кг	10-50 мг/кг	3-5 мг/кг	10-50 мг/кг
1	42	74	26	31
3	44	54	65	38
19	13	37	10	44
20	33	62	5	20
20	48	72	26	39
21	26	39	10	20
35	43	66	35	32

(Таблица 3 продолжение)
Соединение №	Гистеротропное действие (% от эстрадиола). Введение без эстрадиола		Эстроген-антагонизм (% ингибирования от эстрадиола). Введение с эстрадиолом
доза:	3-5 мг/кг	10-50 мг/кг	3-5 мг/кг	10-50 мг/кг
36	14	29	0	5
38	73	72	0	12
39	9	19	50	70
40	13	9	45	54
44	55	75	н.д.	42
45	43	62	30	30
46	77	100	0	0
Тамоксифен	44	51	51	58
Торемифен	26	44	45	58
Ралоксифен	11	13	90	92

Таблица 3 (продолжение). Размер матки после 4-недельного введения новых соединений подвергнутым овариэктомии крысам (пероральная суточная доза приведена в мг/кг).

Ложно оперированные (симулированные), получавшие эстрадиол и получавшие ралоксифен, подвергнутые овариэктомии крысы служили контролем.

Группа	Размер матки (г)
Симулированная контрольная	0,497±0,103
Подвергнутая овариэктомии	0,099±0,016
№3 3,0 мг/кг	0,140±0,006
№19 1,0 мг/кг	0,192±0,029
№19 5,0 мг/кг	0,221±0,023
№20 5,0 мг/кг	0,133±0,032
Ралоксифен 3,0 мг/кг	0,141±0,021
FC-1271a 5,0 мг/кг	0,411±0,042

Таблица 4. Действие соединений №3, 19 и 20 на уровень холестерина в сыворотке крыс у подвергнутых овариэктомии (OVX) крыс после 4-недельного дозированного введения лекарственного средства.

Эстрадиол дают одной группе для сравнения. Результат показывает, что овариэктомия вызывает повышение уровня холестерина. Эстрадиол, соединения №3, 19 и 20 могут предупреждать указанный рост даже при очень низкой дозе и опускать указанный уровень ниже ложно оперированного уровня. Число животных в каждой группе составляло 8.

Группа	Уровень холестерина в сыворотке (ммоль/л)
Ложно оперированная крыса	3,8±0,4
OVX-крыса	4,6±0,7
OVX-крыса + эстрадиол 3 мкг/кг	4,0±0,4
OVX + №3 3 мг/кг	3,1±0,4
OVX + №19 0,3 мг/кг	3,6±0,4
OVX + №19 10 мг/кг	3,9±0,6
OVX + №20 1 мг/кг	3,3±0,6
OVX + №20 5 мг/кг	2,3±0,4

Таблица 5. Действие соединений №3, 19 и 20 на кости подвергнутых овариэктомии крыс после 4-недельного дозированного введения лекарственного средства.

Крыс подвергают овариэктомии (контроли ложно оперируют). Соединения дают в течение 4 недель в указанных дозах (мг/кг) п.о., начиная через неделю после овариэктомии. Большеберцовый эпифиз и шейку бедренной кости препарируют для оценки качества кости.

Группа и доза (мг/кг)		Зольная масса (мг) большеберцового эпифиза	Максимальная нагрузка (Н) на шейку бедренной кости
Стимулированная контрольная	(n=10)	34,0±2,9	86,7±10,4*
OVX	(n=10)	32,2±2,8	68,4±8,5
№3 3,0 мг/кг	(n=22)	36,0±3,4*	92,5±11,1*
№19 1,0 мг/кг	(n=10)	34,8±1,3*	81,6±7,9*
№19 5,0 мг/кг	(n=10)	34,9±1,9*	85,7±17,0*
№20 3,0 мг/кг	(n=20)	35,0±3,2	81,7±15,2*
Ралоксифен 3,0 мг/кг	(n=10)	34,9±3,5	84,2±18,4*
*указывает статистически значимое (р<0,05) отличие от значений для подвергнутых овариэктомии животных.

Таблица 6. Противоопухолевое действие соединения №19 на ДМБА-индуцированный рак молочной железы на крысах.

Соединение №19 дают п.о. ежедневно в течение 5 недель в указанных дозах. Опухоли классифицируют на растущие, стабильные, регрессирующие и исчезающие. Число опухолей в каждой группе подсчитывают и выражают как процент от общего числа опухолей. Число животных в каждой группе составляло 7. Соединение №19 не влияет на массу тела животных по сравнению с контролями.

Группа	Растущие	Стабильные	Регрессирующие	Исчезающие
Контрольная	82%	18%	0%	0%
№19 3 мг/кг	20%	20%	40%	20%
№19 15 мг/кг	14%	14%	57%	14%
Тамоксифен 3 мг/кг	36%	56%	8%	0%
Торемифен 3 мг/кг	31%	51%	11%	10%

Таблица 7. Действие соединения №19 на массу предстательной железы у некастрированных и кастрированных самцов крыс после 4-недельного ежедневного введения двух различных доз.

Кастрация заметно снижает массу простаты, и эстрогены, как известно, делают то же самое. Соединение №19 не обладает эстрогенным действием при дозе 0,5 мг/кг и обладает слабым эстрогенным действием при дозе 5,0 мг/кг. Отмечено, что указанное соединение обладает значительным противоопухолевым действием в модели ДМБА-индуцированного рака молочной железы при дозе 0,5 мг/кг (таблица 6).

Группа	Масса предстательной железы (мг) средняя и sd (ст.откл.)
Контрольная	2,60±0,77
Кастрированные крысы	0,59±0,07
№19 0,5 мг/кг	2,66±0,21
№19 5,0 мг/кг	1,58±0,50
№19 0,5 мг/кг кастрированным крысам	0,59±0,07
№19 5,0 мг/кг кастрированным крысам	0,62±0,07

Для целей в соответствии с настоящим изобретением новые СЭРМы или их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены различными способами. Подходящие формы введения включают, например, пероральные составы, парентеральные инъекции, включая внутривенные, внутримышечные и подкожные инъекции; и трансдермальные или ректальные составы. Подходящие пероральные составы включают, например, обычные таблетки или таблетки с замедленным высвобождением и желатиновые капсулы.

Необходимое дозирование новых СЭРМов варьируется в зависимости от конкретного состояния, требующего лечения, тяжести заболевания, длительности лечения, способа введения и конкретных используемых соединений. Обычно суточная доза для взрослого составляет 5-200 мг, предпочтительно 20-100 мг. СЭРМы можно давать в виде таблеток или других составов, таких как желатиновые капсулы, отдельно, либо в смеси с любыми клинически приемлемыми неактивными ингредиентами, используемыми в фармации.

Примеры

ПРИМЕР 1.

а) O-алкилирование производных 4-гидроксибензофенона

В условиях межфазного катализа (РТС - МФК)

[4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]-(4-фторфенил)метанон

4-Гидроксибензофенон (28,1 г, 0,13 моль) растворяют в толуоле (140 мл). Добавляют тетрабутиламмонийбромид (TBABr-ТБАВr) (2,1 г). Добавляют водный 48% гидроксид натрия (140 мл) при 50-55°С. Смесь нагревают до 80°С и добавляют небольшими порциями гидрохлорид 2-хлорэтилдиметиламина (всего 20,0 г, 0,14 моль), и реакционную смесь перемешивают при 97-100°С в течение 3 ч. Слои разделяют и органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Выход 33,0 г, 88%. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹ H-ЯМР (CDCl₃): 2,36(с, 6Н), 2,77(т, 2Н), 4,15(т, 2Н), 6,99(д, 2Н), 7,15(т, 2Н), 7,27-7,83(м, 4Н)

Используя указанный способ, получают следующие соединения:

(4-Хлорфенил)-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]метанон

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,36 (с, 6Н), 2,77 (т, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 6,98 (д, 2Н), 7,45 (2Н), 7,71 (д, 2Н), 7,79 (д, 2Н)

[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-(4-фторфенил)метанон

¹H-ЯМР (CDCl₃): 3,87 (искаж.т, 2Н), 4,24 (искаж.т, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 6,99 (д, 2Н), 7,15 (т, 2Н), 7,32-7,39 (м, 5Н), 7,76-7,83 (м, 4Н)

[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-(4-хлорфенил)метанон

¹H-ЯМР (CDCl₃): 3,86(т, 2Н), 4,24(т, 2Н), 4,65(с, 2Н), 6,99(д, 2Н), 7,3-7,4(м, 5Н), 7,45(д, 2Н), 7,70(д, 2Н), 7,78 (Д, 2Н)

Путем кислотного катализа

(4-Хлорфенил)-[4-(тетрагидропиранилокси)фенил]метанон 4-Хлор-4’-гидроксибензофенон (50 г, 0,215 моль) растворяют в дихлорметане (400 мл). К раствору добавляют 3,4-дигидро-2Н-пиран (21,7 г, 0,257 моль) и каталитическое количество п-толуолсульфокислоты. Раствор перемешивают в течение 6 часов при комнатной температуре и оставляют стоять в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (100 мл) и перемешивают в течение 15 минут. Органический слой отделяют и дважды промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и один раз водой. Дихлорметановый раствор сушат и упаривают досуха. Выход 68,6 г.

¹ H-ЯМР (CDCl₃): 1,52-2,20 (м, 6Н), 3,60-3,67 (м, 1Н), 3,8-3,94(м, 1Н), 5,5-5,6(м, 1Н), 7,10(д, 2Н), 7,45(д, 2Н), 7,72 (д, 2Н), 7,78(д, 2Н)

Используя указанный способ, получают следующее соединение:

Бис[4-(тетрагидропиранилокси)фенил]метанон

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,55-2,20(м, 12Н), 3,6-3,7(м, 2Н), 3,8-4,0 (м, 2Н), 5,5-5,6(м, 2Н), 7,11(д, 4Н), 7,78(д, 4Н)

NaH в качестве основания

(4-Хлорфенил)-[4-(2,2-диметил- [1, 3]диоксолан-4-илметокси) -фенил]метанон

Гидрид натрия (3,4 г, 0,072 моль) в масле промывают гептаном и смешивают с диметилформамидом (DMF - ДМФ) (120 мл). К раствору добавляют по каплям 4-хлор-4’-гидроксибензофенон (12 г, 0,052 моль) в ДМФ и реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Затем 2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметиловый эфир толуол-4-сульфокислоты (17,7 г, 0,0618 моль, полученный из S-1,2-O-изопропилглицерина и п-толуолсульфонилхлорида) в ДМФ добавляют по каплям к раствору в течение часа. Смесь нагревают до 60°С и перемешивают при указанной температуре двое суток. К реакционной смеси добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (200 мл) и раствор трижды экстрагируют толуолом (60 мл). Толуольные слои объединяют и дважды промывают водой (60 мл), сушат и упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из метанола. Выход 13,7 г, 76,7%.

¹H-ЯМР (CDCl ₃): 1,42(с, 3Н), 1,48(с, 3Н), 3,90-4,24(м, 4Н), 4,52(квинтет, 1Н), 6,99(д, 2Н), 7,46(д, 2Н), 7,71(д, 2Н), 7,79(д, 2Н)

b) Реакция гидроалюминирования производных бензофенона коричным альдегидом или метилциннаматом

1-[4-(2-N,N-диметиламиноэтокси)фенил]-1-(4-фторфенил)-2-фенилбутан-1,4-диол

Литийалюмогидрид (2,6 г, 0,068 моль) добавляют в сухой тетрагидрофуран (120 мл) в атмосфере азота. Коричный альдегид (13,8 г, 0,1 моль) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) добавляют при 24-28°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляют [4-(2-диметиламино-этокси)фенил]-(4-фторфенил)метанон (29,6 г, 0,103 моль) в сухом тетрагидрофуране (60 мл) при 50-55°С. Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч. Большую часть тетрагидрофурана упаривают. Добавляют толуол (300 мл), 48% водный гидроксид натрия (118 мл) и воду (30 мл). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 10 мин и водный слой отделяют, пока он еще теплый. Обработку NaOH повторяют. Толуольный слой дважды промывают горячей водой. Продукт кристаллизуют из толуола в виде смеси стереоизомеров (26,4 г, 62%).

¹H-ЯМР (CDCl₃+МеОН-d₄ ): 1,95-2,12 (м, 2Н), 2,30 и 2,37 (2с, вместе 6Н), 2,68 и 2,77(2т, вместе 2Н), 3,31-3,48 (м, 2Н) под которым сигнал от другого диастереоизомера, 3,80 (дд, другой диастереоизомер), 3,95 и 4,08(2т, вместе 2Н), 6,62 и 6,91(2д, вместе 2Н), 7,03 и 6,72 (2т, вместе 2Н), 7,05-7,20(м, 7Н), 7,51(м, 2Н)

Используя указанный способ, получают следующие соединения:

1-(4-Хлорфенил)-1-[4-(2-N,N-диметиламиноэтокси)фенил]-2-фенилбутан-1,4-диол, смесь стереоизомеров.

¹H-ЯМР (CDCl₃ +MeOH-d₄): 1,85-2,10(м, 2Н), 2,27 и 2,33 (2с, вместе 6Н), 2,66 и 2,75(2т, вместе 2Н), 3,25-3,50(м, 2Н), 3,62 и 3,84 (т и дд, вместе 1Н), 3,93 и 4,04 (2т, вместе 2Н), 6,6-7,6(13Н)

1-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-1-(4-фторфенил)-2-фенил-бутан-1,4-диол, смесь стереоизомеров.

¹H-ЯМР (CDCl₃ ): 1,92-2,15(м, 2Н), 3,30-3,48 и 3,48-3,66 (2м, вместе 2Н), 3,74 и 3,83(2 искаж.т, вместе 2Н), 4,02 и 4,15(2 искаж.т, вместе 2Н) под двумя последними группами сигналов , 4,58 и 4,63(2с, вместе 2Н), 6,6-7,6(18Н)

1-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-1,2-бис(4-хлорфенил)бутан-1,4-диол, смесь стереоизомеров.

Вместо коричного альдегида используют метиловый эфир 4-хлоркоричной кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,80-2,15(м, 2Н), 3,2-3,4 и 3,4-3,6(2м, вместе 2Н), 3,75 и 3,82(2т, вместе 2Н), 3,95(искаж.т, 1Н), 4,00 и 4,14(2т, вместе 2Н), 4,59 и 4,63(2с, вместе 2Н), 6,80-7,55(17 Н)

1,2-Бис(4-хлорфенил)-1-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-бутан-1,4-диол, смесь стереоизомеров

Вместо коричного альдегида используют метиловый эфир 4-хлоркоричной кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃ + MeOH-d₄): 1,85-2,20 (м, 2Н), 2,35 и 2,37 (2с, вместе 6Н), 2,77 и 2,82 (2т, вместе 2Н), 3,20-3,45(м, вместе 2Н), 3,81 и 3,85(2 искаж.т, вместе 1Н), 4,10 и 4,21 (2т, вместе 2Н), 6,9-7,8(м, 12 Н)

1,1-Бис[4-(тетрагидропиранилокси)фенил]-2-фенилбутан-1,4-диол

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,5-2,1(м, 14 Н), 3,3-4,1(м, 7Н), 5,25-5,28(м, 1Н), 6,77(д, 2Н), 7,00(д, 2Н), 7,1-7,2(м, 9Н), 7,47 (д, 2Н)

1-(4-Хлорфенил)-2-фенил-1- [4- (тетрагидропиранилокси) фенил] -бутан-1,4-диол

¹H-ЯМР (CDCl₃ ): 1,5-2,1(м, 8Н), 3,2-4,0(м, 5Н), 5,27(м, 1Н), 6,79(д, 2 Н), 6,9-7,32(м, 9Н), 7,5(д, 2Н)

1-(4-Хлорфенил))-[4-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси) -фенил]-2-фенилбутан-1,4-диол

¹H-ЯМР (CDCl ₃): 1,37 и 1,40, и 1,42, и 1,46(4с, вместе 6Н), 1,9-2,1(м, 2Н), 3,2-4,5(м, 8Н), 6,6-7,55(м, 13Н)

1,2-Дифенил-1-[3-(тетрагидропиранилокси)фенил]бутан-1,4-диол получают, исходя из фенил-[3-(тетрагидропиранилокси)фенил]-метанона и коричного альдегида. Соединение используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.

с) Дегидратация производных 1,1,2-триарилбутан-1,4-диола

4-[4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]-4-(4-фторфенил)-3-фенилбут-3-ен-1-ол

1-[4-(2-N,N-Диметиламиноэтокси)фенил]-1-(4-фторфенил)-2-фенилбутан-1,4-диол (8,46 г, 0,02 моль) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в 80 мл уксусного ангидрида в течение 3 ч. Смесь охлаждают до 60°С и добавляют ацетилхлорид (7,85 г, 0,1 моль). Смесь перемешивают при 80-90°С в течение 4 ч. Растворители упаривают. Добавляют раствор, содержащий 5% гидроксида натрия в 80%-ном водном метаноле и смесь перемешивают в течение 2 ч при RT (комнатной температуре). Метанол упаривают. Добавляют воду и продукт экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и упаривают. Остаток (9,5 г) представляет собой смесь Е- и Z-изомеров продукта. Изомеры разделяют флэш-хроматографией (элюент: толуол:триэтиламин=9:1).

Е-изомер, ¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,27 (с, 6Н), 2,64 (т, 2Н), 2,74 (т, 2Н), 3,57(т, 2Н), 3,92(т, 2Н), 6,57(д, 2Н), 6,75(д, 2Н), 7,03(т, 2Н), 7,10-7,18(м, 5Н), 7,27(дд, 2Н)

Z-изомер, ¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,34(с, 6Н), 2,74 (т, 2Н), 2,79 (т, 2Н), 3,60(т, 2Н), 4,05(т, 2Н), 6,69(т, 2Н), 6,84(дд, 2Н), 6,91(д, 2Н), 7,09-7,17(м, 5Н), 7,20(д, 2Н)

Используя указанный способ, получают следующие соединения:

4-(4-Хлорфенил)-4-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-3-фенилбут-3-ен-1-ол

Е-изомер, ¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,27 (с, 6Н), 2,64 (т, 2Н), 2,73 (т, 2Н), 3,56(т, 2Н), 3,91(т, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,74(д, 2Н), 7,10-7,34(м, 9Н)

4-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-4-(4-фторфенил)-3-фенилбут-3-ен-1-ол

Е-изомер, ¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,74 (т, 2Н), 3,57(м, 2Н), 3,74 (искаж.т, 2Н), 4,01(искаж.т, 2Н), 4,58(с, 2Н), 6,57(д, 2Н), 6,75(д, 2Н), 7,00-7,40(м, 14Н), из которого может быть идентифицирован сигнал 7,03 (т, 2Н).

Z-изомер, ¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,79 (т, 2Н), 3,60(м, 2Н), 3,84 (искаж.т, 2Н), 4,17(искаж.т, 2Н), 4,65(с, 2Н), 6,69(т, 2Н),

6,83(дд, 2Н), 6,91(д, 2Н), 1,00-7,45 (м, 14Н), из которого может быть идентифицирован сигнал 7,20 (д, 2Н).

4-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-3,4-бис(4-хлорфенил)-бут-3-ен-1-ол

Е-изомер, ¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,70(т, 2Н), 3,50-3,65(м, 2Н), 3,75(искаж.т, 2Н), 4,03(искаж.т, 2Н), 4,59(с, 2Н), 6,59(д, 2Н), 6,73(д, 2Н), 7,00-7,40(м, 13Н)

3,4-Бис(4-хлорфенил)-4-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]бут-3-ен-1-ол

получают как побочный продукт при реакции дегидратации 1-[4-(2-бензилоксиэтокси)фенил]-1,2-бис(4-хлорфенил)бутан-1,4-диола.

Е-изомер, ¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,72(т, 2Н), 3,50-3,65(м, 2Н), 3,80-3,96(м, 4Н), 6,59(д, 2Н), 6,75(д, 2Н), 7,00-7,40(м, 8Н)

Z-изомер, ¹H-ЯМР (CDCl ₃ + MeOH-d₄): 2,75(т, 2Н), 3,56(т, 2Н), 3,95(т, 2Н), 4,09(т, 2Н), 6,79(д, 2Н), б,91(д, 2Н), 7,01 (д, 2Н), 7,05(д, 2Н), 7,16(д, 2Н), 7,19(д, 2Н),

3,4-Бис(4-хлорфенил)-4-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-бут-3-ен-1-ол

Е-изомер, ¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,29 (с, 6Н), 2,66(т, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 3,57(т, 2Н), 3,94(т, 2Н), 6,60(д, 2Н), 6,73(д, 2Н), 7,06(д, 2Н), 7,15(д, 2Н), 7,23(д, 2Н), 7,32(д, 2Н)

Z-изомер, HCl-соль, ¹H-ЯМР (MeOH-d₄ ):), 2,77(т, 2Н), 3,03 (с, 6Н), 3,53(т, 2Н), 3,65(т, 2Н), 4,42(т, 2Н), 6,89(д, 2Н), 7,08(д, 2Н), 7,10(д, 2Н), 7,16(д, 2Н), 7,23(д, 2Н), 7,31(д, 2Н)

4,4-Бис(4-гидроксифенил)-3-фенилбут-3-ен-1-ол

Защитные тетрагидропиранильные (ТНР-ТГП) группы удаляют при реакции дегидратации.

¹H-ЯМР (CDCl ₃): 2,76 (т, 2Н), 3,54(м, 2Н), 6,46(д, 2Н), 6,70(д, 2Н), 6,80(д, 2Н), 7,0-7,2(м, 7Н)

4-(4-Хлорфенил)-4-(4-гидроксифенил)-3-фенилбут-3-ен-1-ол

Защитную ТГП-группу удаляют реакцией дегидратации.

Е-изомер ¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,65 (т, 2Н), 3,45 (т, 2Н), 6,29 (д, 2Н), 6,49(д, 2Н), 7,00-7,15(м, 5Н), 7,24(д, 2Н), 7,33(д, 2Н) Z-изомер ¹H-ЯМР (CDCl₃ ): 2,79 (т, 2Н), 3,58 (т, 2Н), 6,80 (д, 2Н), 6,81(д, 2Н), 6,97(д, 2Н), 7,1-7,2(м, 7Н)

4-(4-Хлорфенил)-4-[4-(2,3-дигидроксипропилокси)фенил]-3-фенилбут-3-ен-1-ол

При реакции раскрывается цикл 2,2-диметил[1,3]-диоксолана.

Е-изомер ¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,73 (т, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 3,60 - 3,77(м, 2Н), 3,87-4,05(м, 3Н), 6,56(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 7,1-7,35(м, 9Н)

3-(4-Гидрокси-1,2-дифенилбут-1-енил)фенол

Защитную ТГП-группу удаляют реакцией дегидратации.

Z-изомер ¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,73 (т, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 6,4-7,4 (м, 12Н)

d) Конверсия гидроксигруппы 3,3,4-триарилбут-3-ен-1-олов до хлора

С помощью тионилхлорида

(Е)-(2-{4-[4-Хлор-1-(4-фторфенил)-2-фенилбут-1-енил]фенокси}-этилдиметиламин (№1)

(Е)-4-[4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]-4-(4-фторфенил)-3-фенилбут-3-ен-1-ол (0,8 г, 2 ммоль) растворяют в толуоле (30 мл) и добавляют тионилхлорид (0,7 г, 6 ммоль). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение часа. Толуол частично упаривают. Образовавшиеся кристаллы хлористоводородной соли продукта отфильтровывают и осадок промывают толуолом. Выход составляет 0,79 г, 86%.

¹H-ЯМР (HCl-соль, MeOH-d₄): 2,90(т, 2Н), 2,92(с, 6Н), 3,40 (т, 2Н), 3,49(искаж.т, 2Н), 4,21(искаж.т, 2Н), 6,70(д, 2Н), 6,85(д, 2Н), 7,11(т, 2Н), 7,12-7,22(м, 5Н), 7,32(дд, 2Н)

Используя указанный способ, получают следующие соединения:

(Z)-(2-{4-[4-Хлор-1-(4-фторфенил)-2-фенилбут-1-енил]фенокси}-этилдиметиламин (№2)

¹H-ЯМР (HCl-соль, MeOH-d₄): 2,93(т, 2Н), 2,99 (с, 6Н), 3,42 (т, 2Н), 3,61(искаж.т, 2Н), 4,39(искаж.т, 2Н), 6,73(т, 2Н), 6,88(дд, 2Н), 7,07(д, 2Н), 7,12-7,22(м, 5Н), 7,29(д, 2Н)

(Е)-(2-{4-[4-Хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)диметиламин (№3)

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,30(с, 6Н), 2,66(т, 2Н), 2,91(т, 2Н), 3,40(т, 2Н), 3,94(т, 2Н), 6,57(д, 2Н), 6,75(д, 2Н), 7,1-7,4 (м, 9Н) (2-{4-[4-Хлор-1,2-бис(4-хлорфенил)бут-1-енил]фенокси}этил)-диметиламин (№4 и 5)

Е-изомер (№4), HCl-соль, ¹H-ЯМР (CDCl ₃): 2,90(с, 6Н), 2,94(т, 2Н), 3,40(т, 4Н), 4,38(т, 2Н), 6,59(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 7,06(д, 2Н), 7,19(д, 2Н), 7,23(д, 2Н), 7,35(д, 2Н)

Z-изомер (№5), HCl-соль, ¹H-ЯМР (MeOH-d₄):), 2,95(т, 2Н), 3,41(с, 6Н), 3,41(т, 2Н), 3,48-3,58(м, 2Н) 4,56-4,65(м, 2Н), 6,79(д, 2Н), 6,92(д, 2Н), 7,02(д, 2Н), 7,05(д, 2Н), 7,19 (д, 2Н), 7,22(д, 2Н)

(Е)-1-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-4-хлор-1- (4-фторфенил) -2-фeнилбyт-1-eн

¹H-ЯМР (CDCl ₃): 2,92 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 3,74 (искаж.т, 2Н), 4,01(искаж.т, 2Н), 4,59(с, 2Н), 6,58(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 7,06(т, 2Н), 7,10-7,40(м, 12Н)

(Е)-1-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-4-хлор-1,2-бис(4-хлор-фенил)-бут-1-ен

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,90 (т, 2Н), 3,39(т, 2Н), 3,76(искаж.т, 2Н), 4,04(искаж.т, 2Н), 4,60(с, 2Н), 6,60(д, 2Н), 6,74(д, 2Н), 7,06(д, 2Н), 7,17(д, 2Н), 7,23(д, 2Н) 7,25-7,4(м, 7Н)

4-Хлор-1-[4-(2-хлорэтокси)фенил]-1,2-бис(4-хлорфенил)-бут-1-ен (№6 и 7) получают из 3, 4-бис(4-хлорфенил)-4-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-бут-3-ен-1-ол.

Е-изомер (№6), ¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,90 (т, 2Н), 3,39(м, 2Н), 3,73(т, 2Н), 4,10(т, 2Н), 6,59(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 7,10(д, 2Н), 7,17(д, 2Н), 7,23(д, 2Н), 7,33(д, 2Н)

Z-изомер (№7), ¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,94 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 3,83(т, 2Н), 4,25(т, 2Н), 6,79(д, 2Н), 6,92(д, 2Н), 7,02 (д, 2Н), 7,05(д, 2Н), 7,18(д, 2Н), 7,20(д, 2Н)

С помощью трифенилфосфина-четыреххлористого углерода

1-(2,2-Диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)фенил-4-хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенилбут-1-ен

Трифенилфосфин (0,19 г, 0,73 ммоль) растворяют в ацетонитриле (4 мл). К раствору добавляют четыреххлористый углерод (0,237 г, 1,3 ммоль) и триэтиламин (0,043 г, 0,43 ммоль) и смесь перемешивают в течение получаса при температуре окружающей среды. 4-(2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-фенил-4-(4-хлорфенил)-3-фенил-бут-3-ен-1-ол (0,2 г, 0,43 ммоль, полученный из 4-(4-хлорфенил)-4-[4-(2,3-дигидроксипропилокси)-фенил]-3-фенилбут-3-ен-1-ола, используя ацетонидную группу для защиты диольной группы) растворяют в ацетонитриле, добавляют к реакционной смеси и продолжают перемешивание еще в течение 2 часов. Затем растворитель упаривают и остаток растворяют в 20 мл раствора метанол-вода (8:2). Раствор дважды экстрагируют петролейным эфиром (20 мл) при температуре кипения. Фазы петролейного эфира объединяют и промывают еще раз горячим раствором метанол-вода. Выход 0,07 г.

Е-изомер ¹ H-ЯМР (CDCl₃): 1,37 и 1,41 (2с, вместе 6Н), 2,91 (т, 2Н), 3,40(т, 2Н), 3,70-4,14(м, 4Н), 4,39(квинтет, 1Н), 6,56(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 7,05-7,4(м, 9Н)

е) Удаление защитных групп

(Е)-2-{4-[4-Хлор-2-фенил-1-(4-фторфенил) бут-1-енил] фенокси}-этанол (№8)

(Е)-1-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-4-хлор-1- (4-фторфенил) -2-фенилбут-1-ен (400 мг, 0,8 ммоль) растворяют в толуоле. Zn (106 мг, 1,6 ммоль) и ацетилхлорид (126 мг, 1,6 ммоль) добавляют в атмосфере азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч. Смесь фильтруют и растворитель упаривают. Остаток растворяют в 80% водном метаноле, содержащем 5% гидроксид натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч и метанол упаривают. Добавляют некоторое количество воды и продукт экстрагируют этилацетатом. Смесь сушат и растворитель упаривают. Продукт очищают флэш-хроматографией (элюент толуол:метанол=9:1).

¹H-ЯМР (CDCl ₃): 2,92(т, 2Н,), 3,41(т, 2Н), 3,87-3,95(м, 4Н), 6,57(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 7,06(т, 2Н), 7,10-7,31(м, 7Н)

Используя указанный способ, получают следующее соединение по изобретению:

(Е)-2-{4-[(z)-4-Хлор-1,2-бис(4-хлорфенил)бут-1-енил]фенокси}-этанол (№9)

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,90(т, 2Н), 3,39(т, 2Н), 3,85-4,05(м, 4Н), 6,61(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 7,07(д, 2Н), 7,1-7,26(м, 4Н), 7,35(д, 2Н)

(Е)-3-{4-[(Z)-4-Хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенил-бут-1-енил]-фенокси}пропан-1,2-диол (№10)

1-(2,2-Диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)фенил-4-хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенил-бут-1-ен (0,5 г, 1,0 ммоль) растворяют в этаноле и к раствору добавляют 2 н. водный хлористый водород (5 мл). Смесь нагревают до 40°С и перемешивание продолжают в течение часа. Затем этанол упаривают и продукт экстрагируют толуолом, экстракт промывают водой, сушат и упаривают досуха. Выход 0,45 г.

¹H-ЯМР (CDCl ₃): 2,91(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,60-4,15(м, 5Н), 6,56(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 7,1-7,4(м, 9Н)

ПРИМЕР 2.

а) O-алкилирование производных 4-(1,2-диарил-4-гидрокси-бут-1-енил)фенола

4,4-Бис[4-(2-бензилоксиэтокси)фенил]-3-фенилбут-3-ен-1-ол получают из 4,4-бис(4-гидроксифенил)-3-фенилбут-3-ен-1-ола (пример 1с) и бензил-2-бромэтилового эфира по МФК-реакции согласно способу, описанному в примере 1а.

¹H-ЯМР (CDCl₃ ): 2,78 (т, 2Н), 3,59(кв, 2Н), 3,74, 3,84, 4,02 и 4,17(4 искаж.т, вместе 8Н), 4,59(с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 6,91(д, 2Н), 7,09-7,40(м, 17Н)

Используя указанный способ, получают следующие соединения:

(Е)-4-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-4-(4-хлорфенил)-3-фенилбут-3-ен-1-ол

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,74(т, 2Н), 3,56(т, 2Н), 3,71-3,76(м, 2Н), 3,98-4,03 (м, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 6,57(д, 2Н), 6,75(д, 2Н), 7,10-7,40(м, 14Н)

(Z)-4-[3-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-3,4-дифенилбут-3-ен-1-ол

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,75(т, 2Н), 3,58(т, 2Н), 3,63-3,66(м, 2Н), 3,81-3,85(м, 2Н), 4,55(с, 2Н), 6,47-7,40(м, 19Н)

(Z)-4-[4-(2-Метилсульфанилэтокси)фенил]-3,4-дифенилбут-3-ен-1-ол

Соединение получают, используя способ, описанный в примере 1а, исходя из 4-(4-гидроксифенил)-3,4-дифенил-бут-3-ен-1-ола (способ получения описан в патенте США №4996225) и 2-хлорэтилметилсульфида.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,16(с, 3Н), 2,75(т, 2Н), 2,79(т, 2Н), 3,59(кв, 2Н), 4,02(т, 2Н), 6,55(д, 2Н), 6,79(д, 2Н), 7,05-7,40 (м, 10Н)

(Z)-4-[4-(3-Бензилоксипропокси)фенил]-3,4-дифенилбут-3-ен-1-ол получают тем же способом, используя в качестве реагента бензил-3-бромпропиловый эфир.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,00(квинт., 2Н), 2, 75(т, 2Н), 3,59(2х т, 4Н), 3,95(т, 2Н), 4,48(с, 2Н), 6,54(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 7,11-7,40 (м, 15Н)

(Е)-4-(4-Хлорфенил)-3-фенил-4-(4-{2-[2-(тетрагидропиранилокси)этокси]этокси}фенил)бут-3-ен-1-ол

NaH (0,09 г, 2,69 ммоль) смешивают с диметилформамидом (ДМФ) (30 мл). (Е)-4-(4-Хлорфенил)-4-(4-гидроксифенил)-3-фенил-бут-3-ен-1-ол растворяют в растворе и смесь нагревают до 60°С и перемешивают в течение получаса. К раствору добавляют 2-[(2-(тетрагидропиранилокси)этокси]этилхлорид (0,83 г, 4,03 ммоль), растворенный в ДМФ (5 мл), и нагревание продолжают в течение 3 часов. К охлажденной реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) и толуол (30 мл) и перемешивание продолжают в течение 10 минут. Слои разделяют и водный слой экстрагируют толуолом (30 мл). Толуольные фазы объединяют и промывают 2 н. водным гидроксидом натрия и трижды - водой. Органическую фазу сушат и упаривают досуха. Выход 1,4 г, 99%.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,40-1,90(м, 6Н), 2,70(т, 2Н), 3,4-3,94 (м, 10Н), 3,95-4,05(м, 2Н), 4,55(м, 1Н), 6,56(д, 2Н), 6,74(д, 2Н), 7,05-7,35(м, 9Н)

Используя указанный способ, получают следующие соединения:

(Z)-3,4-Дифенил-4-(4-{2-[(2-(тетрагидропиранилокси)этокси]-этокси}фенил)бут-3-ен-1-ол получают тем же способом, что и предыдущее соединение, исходя из 4-(4-гидроксифенил)-3,4-дифенилбут-3-ен-1-ола (способ получения описан в патенте США №4996225) и 2-[2-(тетрагидропиранилокси)этокси]этилхлорида.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,40-1,91(м, 6Н), 2,74(т, 2Н), 3,4-4,0(м, 12Н), 4,61(м, 1Н), 6,55(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 7,05-7,35(м, 10Н)

4-(4-Фторфенил)-3-фенил-4-(4-{2-[2-(тетрагидропиранилокси)-этокси]этокси}фенил)бут-3-ен-1-ол

Е-изомер ¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,38-1,90(м, 6Н), 2,75(т, 2Н), 3,32-4,03(м, 10Н), 4,00(м, 2Н), 4,62(м, 1Н), 6,56(д, 2Н), 6,75 (д, 2Н), 7,04(т, 2Н), 7,00-7,20(м, 5Н), 7,27(дд, 2Н)

Z-изомер ¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,40-1, 90 (м, 6Н), 2, 79 (т, 2Н), 3,43-4,03(м, 10Н), 4,15(м, 2Н), 4,65(м, 1Н), 6,69(т, 2Н), 6,83 (дд, 2Н), 6,90(д, 2Н), 7,05-7,20(м, 5Н), 7,19(д, 2Н)

(Z)-4-[4-(2,2-Диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметокси)фенил]-3,4-дифенилбут-3-ен-1-ол

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,37 и 1,41 (2с, вместе 6Н), 2,75 (т, 2Н), 3,58(т, 2Н), 3,70-4,10(м, 4Н), 4,39(квинтет, 1Н), 6,56(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 7,10-7,40(м, 10Н)

Этиловый эфир {4-[1-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-2-фенилбут-1-енил]фенокси}уксусной кислоты получают из 4-(4-хлорфенил)-4-(4-гидроксифенил)-3-фенилбут-3-ен-1-ола (пример 1с) и этилбромацетата по методике, описанной в примере 1а, используя NaH в качестве основания.

Е-изомер ¹ H-ЯМР (CDCl₃): 1,25 (т, 3Н), 2,74 (т, 2Н), 3,57 (т, 2Н), 4,22(кв, 2Н), 4,48(с, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 7,0-7,4(м, 9Н)

Z-изомер ¹H-ЯМР (CDCl₃ ): 1,31 (т, ЗН), 2,78 (т, 2Н), 3,58 (т, 2Н), 4,29(кв, 2Н), 4,63(с, 2Н), 6,79(д, 2Н), 6,89(д, 2Н), 6,98(д, 2Н), 7,15-7,30(м, 7Н)

b) Конверсия гидроксильной группы до хлора

1,1-Бис[4- (2-бензилоксиэтокси)фенил]-4-хлор-2-фенилбут-1-ен

Конверсию гидроксильной группы до хлора осуществляют, используя тионилхлорид в качестве реагента, по методике, описанной в примере 1d.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,94(т, 2Н), 3,42(т, 2Н), 3,73 и 3,83(2 искаж.т, вместе 4Н), 4,00 и 4,16(2 искаж.т, вместе 4Н), 4,58 (с, 2Н), 4,65(с, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 6,92 (д, 2Н), 7,10-7,40(м, 17Н)

Используя указанный способ, получают следующие соединения:

(Е)-1-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-4-хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенил-бут-1-ен

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,91(т, 2Н), 3,40(т, 2Н), 3,71-3,76(м, 2Н), 3,98-4,03(м, 2Н), 4,60(с, 2Н), 6,57(д, 2Н), 6,75(д, 2Н), 7,10-7,40(м, 14Н)

(Z)-4-Хлор-1-[4-(2-метилсульфанилэтокси)фенил]-1,2-дифенил-бут-1-ен (№11)

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,16(с, 3Н), 2,79(т, 2Н), 2,92(т, 2Н), 3,42(т, 2Н), 4,01(т, 2Н), 6,55(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 7,05-7,45 (м, 10Н)

(Z)-1-[3-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-ен

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,92(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,63-3,67(м, 2Н), 3,81-3,85(м, 2Н), 4,55(с, 2Н), 6,47-7,40(м, 19Н)

(Z)-1-[4-(3-Бензилоксипропокси)фенил]-4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-ен

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,0(квинтет, 2Н), 2,92(т, 2Н), 3,42(т, 2Н), 3,59(т, 2Н), 3,94(т, 2Н), 4,48(с, 2Н), 6,54(д, 2Н), 6,78 (д, 2Н), 7,11-7,40(м, 15Н)

Этиловый эфир {4-[4-хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенилбут-1-енил]фенокси}уксусной кислоты и соответствующая кислота (№12 и 13)

Е-изомер, этиловый эфир ¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,25(т, 3Н), 2,91 (т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 4,21(кв, 2Н), 4,49(с, 2Н), 6,57(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 7,0-7,4(м, 9Н)

Сложный эфир гидролизуют до соответствующей кислоты в 80% водном метаноле, содержащем 5% гидроксид натрия.

Е-изомер, кислота (№12) ¹ H-ЯМР (CDCl₃): 2,91(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 4,47(с, 2Н), 6,58(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 7,0-7,4 (м, 9Н)

Z-изомер, этиловый эфир ¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,31(т, ЗН), 2,95 (т, 2Н), 3,42(т, 2Н), 4,30(кв, 2Н), 4,65(с, 2Н), 6,79(д, 2Н), 6,91(д, 2Н), 6,98(д, 2Н), 7,15-7,30(м, 7Н)

Z-изомер, кислота (№13) ¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,95 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 4,65(с, 2Н), 6,79(д, 2Н), 6,94 (д, 2Н), 6,98 (д, 2Н), 7,10-7,30(м, 7Н)

(Z)-1,2-Дифенил-4-хлор-4-(4-{2-[2-(тетрагидропиранилокси) -этокси]этокси}фенил)бут-1-ен

Конверсию гидроксильной группы до хлора осуществляют, используя Рh₃Р и ССl₄ в качестве реагентов, по методике, описанной в примере 1d.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,30-1,90(м, 6Н), 2,92(т, 2Н), 3,42(т,

2Н), 3,4-4,0(м, 10Н), 4,62-4,65(м, 1Н), 6,55(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 7,05-7,35(м, 10Н)

Используя указанный способ, получают следующие соединения:

(Z)-4-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)феноксиметил]-2,2-диметил[1,3]диоксолан

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,37 и 1,41(2с, вместе 6Н), 2,91(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,7-4,1(м, 4Н), 4,39(квинтет, 1Н), 6,55(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 7,10-7,41(м, 10Н)

(Е)-1-(4-{2-[(2-Хлорэтокси]этокси}фенил)-4-хлор-1-(4-хлор-фенил)-2-фенилбут-1-ен (№14)

Тетрагидропиранилоксигруппа также в ходе реакции подвергается конверсии до хлора.

¹H-ЯМР (CDCl ₃): 2,94(т, 2Н), 3,43(т, 2Н), 3,65(искаж.т, 2Н), 3,8-3,85(м, 4Н), 4,0-4,06(м, 2Н), 6,60(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 7,10-7,40(м, 9Н)

(Е)-1-(4-{2-[(2-Хлорэтокси]этокси}фенил)-4-хлор-1-(4-фтор-фенил)-2-фенилбут-1-ен (№15)

Тетрагидропиранилоксигруппа также в ходе реакции подвергается конверсии до хлора.

¹H-ЯМР (CDCl ₃): 2,91(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,62(искаж.т, 2Н), 3,74-3,85(м, 4Н), 4,01(искаж.т, 2Н), 6,57(д, 2Н), 6,76 (д, 2Н), 7,06(т, 2Н), 7,09-7,22(М, 5Н), 7,27(дд, 2Н)

с) Удаление защитных групп

2-(4-{4-Хлор-1-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-фенилбут-1-енил}фенокси)-1-этанол (№16)

Бензильные группы удаляют, используя Zn и АсСl в качестве реагентов, по способу, описанному в примере 1е.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,95(т, 2Н), 3,42(т, 2Н), 3,80-4,20(м, 8Н), 6,56(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 6,92(д, 2Н), 7,10-7,26(м, 7Н)

Используя указанный способ, получают следующие соединения по изобретению:

(Е)-2-{4-[4-Хлор-2-фенил-1-(4-хлорфенил)бут-1-енил]фенокси}-этанол (№17)

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,92(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,80-4,00 (м, 4Н), 6,57(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 7,10-7,40(м, 9Н)

(z)-2-[3-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этанол (№18)

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,93(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,70-3,80(м, 4Н), 6,40-7,40(м, 14Н)

(z)-2-{2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этокси}-этанол (№19)

Тетрагидропираниловый эфир расщепляют H⁺ /EtOH, используя способ, описанный в примере 1е.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,92 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 3,61, 3,68, 3,77 (3 искаж.т, 6Н), 4,00(искаж.т, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 7,1-7, 4 (м, 10Н)

Используя указанный способ, получают следующее соединение по изобретению:

(z)-3-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]пропан-1,2-диол (№20)

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,92(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,58-4,10(м, 5Н), 6,53(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 7,10-7,41 (м, 10Н)

ПРИМЕР 3.

а) (z)-4-[4-(2-Имидазол-1-ил-этокси)фенил]-3,4-дифенилбут-3-ен-1-ол

(z)-4-[4-(2-Бромэтокси)фенил]-3,4-дифенилбут-3-ен-1-ол (способ получения описан в патенте США №4996225) (4,97 г, 0,0117 моль) растворяют в метилэтилкетоне (50 мл) и к раствору добавляют карбонат калия (4,8 г, 0,035 моль) и натриевую соль имидазола (2,11 г, 0,0234 моль). Смесь перемешивают и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение пяти часов. Затем раствор фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в этилацетате, промывают 2 н. водным раствором гидроксида натрия и водой, сушат и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси толуола и ацетонитрила.

¹H-ЯМР (CDCl ₃): 2,75(т, 2Н), 3,59(искаж.т, 2Н), 4,07 (искаж.т, 2Н), 4,23(искаж.т, 2Н), 6,51(д, 2Н), 6,79(д, 2Н), 6,97(с, 1Н), 7,03(с, 1Н), 7,05-7,40(м, 10Н), 7,51(с, 1Н)

(Z)-4-[4-(2-Метиламиноэтокси)фенил]-3,4-дифенилбут-3-ен-1-ол

(Z)-4-[4-(2-Хлорэтокси)фенил]-3,4-дифенилбут-3-ен-1-ол (получен как (Z)-4-[4-(2-бромэтокси)фенил]-3,4-дифенилбут-3-ен-1-ол, способ получения которого описан в патенте США №4996225) (2,0 г, 0,0052 моль) и метиламин в 40% водном растворе (5 мл, 0,065 моль) смешивают с диметилформамидом (8 мл). Смесь нагревают в запаянной ампуле при 60°С в течение 8 часов. К смеси добавляют 60 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу промывают водным 2 н. раствором хлористого водорода. Водную фазу подщелачивают 2 н. раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Выход 1,5 г.

¹H-ЯМР (CDCl ₃): 2,39(с, 3Н), 2,70(т, 2Н), 2,84(т, 2Н),

3,48(т, 2Н), 3,93(т, 2Н), 6,59(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 7,10-7,40 (м, 10Н)

b) (z)-4-(4-{2-[(2-Бензилоксиэтил)метиламино]этокси}фенил)-3,4-дифенилбут-3-ен-1-ол получают, используя тот же МФК-способ, что в примере 1а, используя бензил-2-бромэтиловый эфир в качестве реагента.

¹ H-ЯМР (CDCl₃): 2,35(с, 3Н), 2,70, 2,75, 2,79(3 т, 6Н), 3,56(т, 2Н), 3,60(т, 2Н), 3,94(т, 2Н), 4,50(с, 2Н), 6,54(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 7,10-7,20(м, 5Н), 7,25-7,35(м, 10Н)

c) (z)-1-{2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этил}-1H-имидазол (№21)

получают по примеру 1d, используя в качестве реагентов трифенилфосфин и четыреххлористый углерод. Очистку продукта осуществляют, упаривая ацетонитрил, растворяя остаток в растворе подкисленный метанол-вода (8:2) и экстрагируя трифенилфосфин толуолом (трижды, при комнатной температуре). Раствор метанол-вода подщелачивают и продукт экстрагируют толуолом. Толуольную фазу дважды промывают водой и упаривают досуха. Продукт кристаллизуют из этилацетата в виде HCl-соли. Выход 46%.

¹H-ЯМР (HCl-соль, MeOH-d₄): 2,89(т, 2Н), 3,39(т, 2Н), 4,23 (т, 2Н), 4,60(т, 2Н), 6,60(д, 2Н), 6,80(д, 2Н), 7,10-7,40(м, 10Н), 7,54(с, 1Н), 7,67(с, 1Н), 8,98(с, 1Н)

(Z)-(2-Бензилоксиэтил)-{2-[4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)-феноксиэтил}метиламин

получают по примеру 1d, используя тионилхлорид в качестве реагента.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,35(с, 3Н), 2,70, 2,79(2 т, 4Н), 2,92(т, 2Н), 3,42(т, 2Н), 3,56(т, 2Н), 3,93(т, 2Н), 4,51(с, 2Н), 6,54 (д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 7,10-7,40(м, 15Н)

d) (z)-2-({2-[-4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]-этил}метиламино)этанол (№22)

получают способом, аналогичным 1е, используя Zn и ацетилхлорид в качестве реагентов.

¹H-ЯМР (CDCl ₃): 2, 32(с, 3Н), 2,60(т, 2Н), 2,78(т, 2Н), 2,92(т, 2Н), 3,42(т, 2Н), 3,57(т, 2Н), 3,91(т, 2Н), 6,54(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 7,05-7,40(м, 10Н)

ПРИМЕР 4.

а) 2-(4-Хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)этанон

Анизол (13,9 г, 0,13 моль) добавляют к перемешиваемому раствору 4-хлорфенилуксусной кислоты (20,0 г, 0,12 моль) в трифторуксусном ангидриде (16,5 мл, 0,12 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют ледяную воду и кристаллизующийся продукт собирают в виде агломерата и промывают водой. Продукт перекристаллизовывают из этанола. Выход составляет 20,4 г, 67%.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 3,86(с, 3Н), 4,20(с, 2Н), 6,93(д, 2Н), 7,20(д, 2Н), 7,28(д, 2Н), 7,98(д, 2Н)

Используя указанный способ, получают следующие соединения:

2-(4-Фторфенил)-1-(4-метоксифенил)этанон

¹ H-ЯМР (CDCl₃): 3,87(с, 3Н), 4,21(с, 2Н), 6,94(д, 2Н), 7,01(т, 2Н), 7,22(дд, 2Н), 7,99(д, 2Н)

1-(4-Метоксифенил)-2-фенилэтанон

¹H-ЯМР (CDCl₃): 3,84(с, 3Н), 4,23(с, 2Н), 6,92(д, 2Н), 7,20-7,40(м, 5Н), 7,99(д, 2Н)

b) 2-(4-Хлорфенил)-1-(4-гидроксифенил)этанон

Хлорид алюминия (29,8 г, 0,223 моль) добавляют небольшими порциями к перемешиваемому раствору 2-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)этанона (19,4 г, 0,074 моль) в толуоле (300 мл). Смесь нагревают до 60°С и перемешивание продолжают в течение 2 ч. К охлажденной смеси добавляют разбавленную соляную кислоту. Для растворения продукта добавляют этилацетат. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат и растворители упаривают. Продукт перекристаллизовывают из толуола. Выход составляет 17 г, 93%.

¹H-ЯМР (CDCl₃ + MeOH-d ₄): 4,19(с, 2Н), 6,85(д, 2Н), 7,19 (д, 2Н), 7,28(д, 2Н), 7,90(д, 2Н)

Используя указанный способ, получают следующие соединения:

2-(4-Фторфенил)-1-(4-гидроксифенил)этанон

¹H-ЯМР (CDCl₃ + MeOH-d₄): 4,20(с, 2Н), 6,86(д, 2Н), 7,00 (т, 2Н), 7,22(дд, 2Н), 7,91(д, 2Н)

1-(4-Гидроксифенил)-2-фенилэтанон

¹ H-ЯМР (CDCl₃ + MeOH-d₄): 4,20(с, 2Н), 6,84(д, 2Н), 7,2-7,4(м, 5Н) 7,90(д, 2Н)

c) O-Алкилирование производных 4-гидроксидезоксибензоина

В МФК-условиях

2-(4-Хлорфенил)-1-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]этанон

10% Водный гидроксид натрия добавляют к смеси, содержащей

2- (4-хлорфенил) -1-.(4-гидроксифенил) этанон (6,0 г, 0,024 моль), ТБАВr (0,9 г) в толуоле (60 мл) при 60°С. Смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют гидрохлорид N,N-диметиламино-этилхлорида (3,6 г, 0,025 моль) и перемешивание продолжают при 70-75°С в течение 3 ч. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют толуолом. Объединенные толуольные фазы упаривают, получая продукт (1,85 г, 24%).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,34(с, 6Н), 2,75 (т, 2Н), 4,12 (т, 2Н), 4,20(с, 2Н), 6,95(д, 2Н), 7,19(д, 2Н), 7,29(д, 2Н), 7,97(д, 2Н)

Используя указанный способ, получают следующее соединение:

1-[4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]-2-(4-фторфенил)этанон

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,34 (с, 6Н), 2,75(т, 2Н), 4,12(т, 2Н), 4,21(с, 2Н), 6,96(д, 2Н), 7,01 (т, 2Н), 7,22(дд, 2Н), 7,98(д, 2Н)

С К₂СО₃ в 2-бутаноне

1-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-2-фенилэтанон

1-(4-Гидроксифенил)-2-фенилэтанон (17 г, 0,08 моль) растворяют в 2-бутаноне (200 мл) и к раствору добавляют карбонат калия (33,1 г, 0,24 моль) и 2-бензилоксиэтилбромид (25,8 г, 0,12 моль). Смесь перемешивают и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение трех часов. Затем раствор фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в толуоле, промывают 2 н. водным раствором гидроксида натрия и водой, сушат и упаривают досуха. Продукт кристаллизуют из этанола. Выход 23,2 г, 84%.

¹H-ЯМР (CDCl₃ ): 3,80-3,86(м, 2Н), 4,20-4,22 (м, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 4,63(с, 2Н), 6,90(д, 2Н), 7,20-7,40(м, 10Н), 7,90(д, 2Н)

Используя указанный способ, получают следующие соединения:

1-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-2-(4-хлорфенил)этанон ¹H-ЯМР (CDCl₃): 3,84(искаж.т, 2Н), 4,20(искаж.т, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 4,63(с, 2Н), 6,95(д, 2Н), 7,19(д, 2Н), 7,29(д, 2Н), 7,30-7,45(м, 5Н), 7,96(д, 2Н)

2-(3-Метоксифенил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-этанон

В качестве исходных материалов используют 1-(4-гидроксифенил)-2-(3-метоксифенил)этанон и гидрохлорид 1-(2-хлорэтил)пиперидина.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,37-1,52(м, 2Н), 1,52-1,68(м, 4Н), 2,50 (ушир.т, 4Н), 2,78(т, 2Н), 3,77(с, 3Н), 4,14(т, 2Н), 4,19(с, 2Н), 6,73-6,90(м, 3Н), 6,90(д, 2Н), 7,22(т, 1Н), 7,96(д, 2Н)

2-(2-Метоксифенил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-этанон

В качестве исходных материалов используют 1-(4-гидроксифенил)-2-(2-метоксифенил)этанон и гидрохлорид 1-(2-хлорэтил)пиперидина.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,40-1,53(м, 2Н), 1,53-1,70(м, 4Н), 2,51 (ушир.т, 4Н), 2,79(т, 2Н), 3,79(с, 3Н), 4,16(т, 2Н), 4,22(с, 2Н), 6,84-7,00(м, вместе 4Н), под которым 6,92(д, 2Н), 7,14-7,30(м, 2Н), 8,00(д, 2Н)

d) С-Алкилирование производных дезоксибензоина

4-Бензилокси-2-(4-хлорфенил)-1-[4-(2-диметиламиноэтокси)-фенил]бутан-1-он

Смесь, содержащую 2-(4-хлорфенил)-1-[4-(2-диметиламино-этокси)фенил]этанон (6,3 г, 0,020 моль) и ТБАВr (0,5 г) в толуоле (70 мл), нагревают до 70°С и добавляют 48% водный гидроксид натрия (70 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин и добавляют по каплям (2-бромэтоксиметил)бензол (5,5 г, 0,025 моль) при 85-90°С. Реакционную смесь перемешивают при 95-100°С в течение 3 ч. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют толуолом. Объединенные органические фазы промывают водой и растворитель упаривают. Остаточный продукт (9,0 г) используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.

¹ H-ЯМР (CDCl₃): 1,93-2,15 и 2,38-2,58(2м, вместе 2Н), 2,32 (с, 6Н), 2,72(т, 2Н), 3,25-3,55(м, 2Н), 4,08(т, 2Н), 4,42(с, 2Н), 4,82(т, 1Н), 6,88(д, 2Н), 7,15-7,40(м, 9Н), 7,92(д, 2Н)

Используя указанный способ, получают следующие соединения:

4-Бензилокси-1-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-2-(4-фтор-фенил)бутан-1-он

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,95-2,15 и 2,40-2,60(2м, вместе 2Н), 2,31 (с, 6Н), 2,71(т, 2Н), 3,25-3,55(м, 2Н), 4,07(т, 2Н), 4,42(с, 2Н), 4,83(т, 1Н), 6,88(д, 2Н), 6,94(т, 2Н), 7,10-7,40(м, 7Н), 7,93(д, 2Н)

4-Бензилокси-2-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)бутан-1-он ¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,95-2,15 и 2,35-2,55(2м, вместе 2Н), 3,30-3,55(м, 2Н), 3,82(с, 3Н), 4,42(с, 2Н), 4,82(т, 1Н), 6,85 (д, 2Н), 7,10-7,40(м, 9Н), 7,93(д, 2Н)

1-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-2-фенил-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-он

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,4-1,9(м, 6Н), 2,0-2,2(м, 1H), 2,4-2,65 (м, 1H), 3,2-4,05(м, 6Н), 4,1-4,2(м, 2Н), 4,45-4,5(м, 1H), 4,60(с, 2Н), 4,80(т, 1Н), 6,88(д, 2Н), 7,1-7,4(м, 10Н), 7,96 (д, 2Н)

1-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-2-(4-хлорфенил)-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-он

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,30-1,90(м, 6Н), 1,95-2,15 и 2,38-2,58 (2м, вместе 2Н), 3,20-4,05(м, 6Н), 4,16(искаж.т, 2Н), 4,75-4,85(м, 1Н), 4,61(с, 2Н), 4,80(т, 1Н), 6,88(д, 2Н), 7,13-7,40 (м, 9Н), 7,94(д, 2Н)

1,2-Бисфенил-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-он

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,4-1,9(м, 6Н), 2,0-2,2(м, 1Н), 2,4-2,65 (м, 1H), 3,2-3,9(м, 4Н), 4,45-4,5(м, 1Н), 4,85(т, 1Н), 7,1-7,5 (м, 8Н), 8,00(д, 2Н)

2-(3-Метоксифенил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-он

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,40-1,90(м, 13Н), 1,95-2,2(м, 1H), 2,48 (ушир.т, 4Н), 2,75(т, 2Н), 3,20-3,90(м, 4Н), под которым 3,76 (с, 3Н), 4,11(т, 2Н), 4,49(м, 1H), 4,77(м, 1H), 6,73(дд, 2Н), 6,80-6,95(м, 4Н), 7,21(т, 1H), 7,96(д, 2Н)

2-(2-Метоксифенил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-он

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,30-1,90(м, 13Н), 1,95-2,15(м, 1H), 2,48 (м, 4Н), 2,74 (т, 2Н), 3,20-4,00(м, 4Н), под которым 3,88(с, 3Н), 4,09(т, 2Н), 4,45-4,55(м, 1H), 5,22(м, 1H), 6,73-6,90(м, 4Н) 7,14-7,30(м, 2Н), 7,97(д, 2Н)

е) Реакция Гриньяра с производными дезоксибензоина

4-Бензилокси-2-(4-хлорфенил)-1-[4-(2-диметиламиноэтокси)-фенил]-1-фенилбутан-1-ол

4-Бензилокси-2-(4-хлорфенил)-1-[4-(2-диметиламиноэтокси)-фенил]бутан-1-он (9,4 г, 0,021 моль) добавляют к реактиву Гриньяра, полученному из бромбензола (13,1 г, 0,083 моль) и Мg-стружек (2,0 г, 0,083 моль) в сухом тетрагидрофуране. Смесь нагревают до температуры кипения в течение 3 ч. К охлажденной реакционной смеси добавляют насыщенный раствор хлорида аммония, ТГФ-слой отделяют и водную фазу экстрагируют толуолом. Объединенные органические фазы промывают водой и растворители упаривают. Остаточный продукт (10,7 г) используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.

Используя указанный способ, получают следующие соединения:

4-Бензилокси-1-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-2-(4-фтор-фенил)-1-фенилбутан-1-ол

используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.

4-Бензилокси-2-(4-хлорфенил)-1-[4-(2-диметиламиноэтокси)-фенил]-1-(4-метоксифенил)бутан-1-ол

используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.

1-(3-Бензилоксифенил)-1-[4-(2-бензилоксиэтокси)фенил]-2-фенил-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-ол

используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.

1-[4-(Бензилоксиэтокси)фенил]-2-(4-хлорфенил)-1-(4-метокси-фенил)-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-ол

используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.

2-(3-Метоксифенил)-1-фенил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-фенил]-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-ол

используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.

2-(2-Метоксифенил)-1-фенил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-фенил]-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-ол

используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.

1-[3-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]-1,2-дифенил-4-(тетрагидропиранилокси) бутан-1-ол

используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.

1-[4-(2-Бензилоксиэтилсульфанил)фенил]-1,2-дифенил-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-ол

используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.

1-[4-(2-Диметиламиноэтилсульфанил)фенил]-1,2-дифенил-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-ол

используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.

f) Дегидратация производных триарилбутандиола

(2-{4-[4-Бензилокси-2-(4-хлорфенил)-1-фенилбут-1-енил]-фенокси}этил)диметиламин

4-Бензилокси-2-(4-хлорфенил)-1-[4-(2-диметиламиноэтокси)-фенил]-1-фенилбутан-1-ол (10,7 г) растворяют в метаноле (70 мл) и добавляют концентрированную соляную кислоту, делая раствор кислым. Смесь перемешивают в течение 4,5 ч при комнатной температуре и затем при 50°С в течение 1 ч. Растворитель упаривают и продукт очищают флэш-хроматографией (элюент толуол:триэтиламин=24:1). Выход составляет 5,6 г, в виде смеси Е- и Z-изомеров (1:2).

¹H-ЯМР (смесь Z- и Е-изомеров, CDCl₃): 2,28 и 2,34(2с, 6Н), 2,64 и 2,73(2т, 2Н), 2,78 и 2,83(2т, 2Н), 3,40 и 3,42 (2т, 2Н), 3,93 и 4,07(2т, 2Н), 4,36 и 4,38(2с, 2Н), 6,55-7,40 (м, 18Н), из которых могут быть идентифицированы 6,58 и 6,75 (2д, 4Н).

Используя указанный способ, получают следующие соединения:

(2-{4-[4-Бензилокси-2-(4-фторфенил)-1-фенилбут-1-енил]-фенокси}этил)диметиламин

¹H-ЯМР (смесь Z- и Е-изомеров, CDCl₃ ): 2,28 и 2,34(2с, 6Н), 2,65 и 2,74(2т, 2Н), 2,78 и 2,83(2т, 2Н), 3,41 и 3,43 (2т, 2Н), 3,93 и 4,07(2т, 2Н), 4,37 и 4,39(2с, 2Н), 6,50-7,40 (м, 18 Н), из которых могут быть идентифицированы 6,58 и 6,75 (2д, 4Н).

(2-{4-[4-Бензилокси-2-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)бут-1-енил]фенокси}этил)диметиламин

¹H-ЯМР (смесь Z- и Е-изомеров, CDCl₃ ): 2,30 и 2,35(2с, 6Н), 2,67 и 2,76(2т, 2Н), 2,81(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,69 и 3,81(2с, 3Н), 4,38(с, 2Н), 6,56 и 6,86(2д, 2Н), 6,58 и 6,85 (2д, 2Н), 6,75(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 7,0-7,4(м, 11Н)

4-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-3-(4-хлорфенил)-4-(4-метоксифенил)бут-3-ен-1-ол

получают по методике примера 1с. Z- и Е-изомеры разделяют флэш-хроматографией, элюент толуол:метанол=99:1.

Z-изомер ¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,76 (т, 2Н), 3,57(ушир.т, 2Н), 3,75(искаж.т, 2Н), 3,81(с, ЗН), 4,03(искаж.т, 2Н), 4,59(с, 2Н), 6,59(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 6,87(д, 2Н), 7,05(д, 2Н), 7,13 (д, 2Н), 7,19(д, 2Н), 7,27-7,40(м, 5Н)

Е-изомер ¹ H-ЯМР (CDCl₃): 2,76(т, 2Н), 3,58(ушир.т, 2Н), 3,70(с, 3Н), 3,84(искаж.т, 2Н), 4,17(искаж.т, 2Н), 4,65(с, 2Н), 6,57(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 6,90(д, 2Н), 7,06(д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,18(д, 2Н), 7,27-7,40(м, 5Н)

Используя указанный способ, получают следующие соединения.

3-(3-Метоксифенил)-4-фенил-4-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-фенил]бут-3-ен-1-ол

Z-изомер: ¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,33-1,50(м, 2Н), 1,50-1,65(м, 4Н), 2,45(ушир.т, 4Н), 2,67(т, 2Н), 2,73(т, 2Н,), 3,58(т, 2Н), 3,65(с, ЗН), 3,96(т, 2Н), 6,55(д, 2Н), 6,63-6,77(м, ЗН), 6,79 (д, 2Н), 7,10(т, 1Н), 7,20-7,40(м, 5Н)

Е-изомер: ¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,40-1,55(м, 2Н), 1,55-1,70(м, 4Н), 2,51(ушир.т, 4Н), 2,77(т, 2Н), 2,80(т, 2Н), 3,61(с, 3Н), 3,62(т, 2Н), 3,94(т, 2Н), 6,6-7,25(м, 13Н)

3-(2-Метоксифенил)-4-фенил-4-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-фенил]бут-3-ен-1-ол

Z-изомер: ¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,33-1,48 (м, 2Н), 1,48-1,65 (м, 4Н), 2,43(ушир.т, 4Н), 2,20-2,50(т, 2Н), 2,65(т, 2Н), 3,43-3,60(т, 2Н), 3,62(с, 3Н), 3,93(т, 2Н), 6,52(д, 2Н), 6,70-6,90 (м, 2Н) под которым 6,82 (д, 2Н), 7,05-7,43(м, 7Н)

Е-изомер: ¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,38-1, 52 (м, 2Н), 1,52-1,70(м, 4Н), 2,51(ушир.т, 4Н), 2,38-2,58(т, 2Н), 2,77(т, 2Н), 3,59(с, 3Н), 3,45-3,65(м, 2Н), 4,10(т, 2Н), 6,6-7,35(м, 13Н)

(Е)-4-(3-Бензилоксифенил)-4-[4-(2-бензилоксиэтокси)фенил]-3-фенилбут-3-ен-1-ол

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,73(т, 2Н), 3,5-3,6(м, 2Н), 3,7-3,76(м, 2Н), 4,0-4,03(м, 2Н), 4,60(с, 2Н), 5,05(с, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 6,8-6,95(м, 2Н), 7,05-7,35(м, 17Н)

(z)-4-[4-(2-Бензилоксиэтилсульфанил) фенил] -3, 4-дифенилбут-3-ен-1-ол

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,75(т, 2Н), 3,02(т, 2Н), 3,56(т, 4Н), 4,47(с, 2Н), 6,78(д, 2Н), 6,96(д, 2Н), 7,1-7,4(м, 15Н)

(Z)-4-[4-(2-Диметиламиноэтилсульфанил)фенил]-3,4-дифенил-бут-3-ен-1-ол

МС: EI, m/e 403 (M⁺, 1%), 332 (1%), 72 (12%), 58 (100%)

g) Удаление защитной бензильной группы

3-(4-Хлорфенил)-4-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-4-фенил-бут-3-ен-1-ол

(2-{4-[4-Бензилокси-2-(4-хлорфенил)-1-фенилбут-1-енил]-фенокси}этил)диметиламин (1,1 г, 2,1 ммоль) растворяют в толуоле, добавляют Zn в порошке (0,4 г, 6,1 ммоль) и ацетилхлорид (0,6 г, 7,6 ммоль) и смесь перемешивают при 40°С в течение 3 ч. Добавляют дополнительное количество Zn (0,5 г) и ацетилхлорида (0,6 г) и перемешивание продолжают в течение еще 5 ч. Добавляют этилацетат и осадок отфильтровывают. Растворители упаривают и остаток растворяют в метаноле.

Сложный эфир продукта и уксусной кислоты гидролизуют, подщелачивая смесь 48% водным гидроксидом натрия и перемешивая смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Метанол упаривают, остаток растворяют в толуоле и промывают водой. Толуол упаривают и изомеры продукта разделяют флэш-хроматографией. Выход Z-изомера составляет 0,25 г и Е-изомера 0,15 г.

Z-изомер: ¹H-ЯМР (CDCl ₃): 2,28(с, 6Н), 2,65(т, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 3,57(т, 2Н), 3,94(т, 2Н), 6,58(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 7,07(д, 2Н), 7,15(д, 2Н), 7,20-7,40(м, 5Н)

Е-изомер: ¹H-ЯМР (CDCl ₃): 2,34 (с, 6Н), 2,74 (т, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 3,59(т, 2Н), 4,07(т, 2Н), 6,80-7,30(м, 13Н)

Используя указанный способ, получают следующие соединения:

4-[4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]-3-(4-фторфенил)-4-фенил-бут-3-ен-1-ол

Z-изомер: ¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,27 (с, 6Н), 2,64 (т, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 3,56(т, 2Н), 3,93(т, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 6,86(т, 2Н), 7,00-7,40(м, 7Н)

Е-изомер: ¹H-ЯМР (Е-изомер, CDCl₃): 2,35(с, 6Н), 2,75(т, 2Н), 2,78(т, 2Н), 3,60(т, 2Н), 4,08(т, 2Н), 6,75-7,40(м, 13Н)

3-(4-Хлорфенил)-4-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-4-(4-метоксифенил)бут-3-ен-1-ол

Z-изомер: ¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,28 (с, 6Н), 2,65 (т, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 3,57(т, 2Н), 3,81(с, 3Н), 3,94(т, 2Н), 6,58(д, 2Н), 6,75(д, 2Н), 6,87 (д, 2Н), 7,05(д, 2Н), 7,13(д, 2Н), 7,19(д, 2Н)

Е-изомер: ¹H-ЯМР (CDCl ₃): 2, 33 (с, 6Н), 2, 74 (т, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 3,56(т, 2Н), 3,69(с, 3Н), 4,07(т, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 6,88(д, 2Н), 7,06(д, 2Н), 7,13(д, 2Н), 7,17(д, 2Н)

h) Конверсия гидроксильной группы до хлора

(z)-(2-{4-[4-Хлор-2-(4-хлорфенил)-1-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)диметиламин (No. 23)

(z)-3-(4-Хлорфенил)-4-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-4-фенилбут-3-ен-1-ол (0,22 г, 0,5 ммоль) растворяют в толуоле. Добавляют тионилхлорид (0,2 г, 1,7 ммоль) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 45 мин. Толуол частично упаривают и осажденную хлористоводородную соль продукта фильтруют. Выход составляет 0,2 г.

¹H-ЯМР (HCl-соль, CDCl ₃): 2,88 и 2,90(с, вместе 6Н), 2,91 (т, 2Н), 3,40(м, 4Н), 4,40(м, 2Н), 6,58(д, 2Н), 6,81(д, 2Н), 7,07(д, 2Н), 7,19(д, 2Н), 7,20-7,50(м, 5Н)

Используя указанный способ, получают следующие соединения:

(Е)-(2-{4-[4-Хлор-2-(4-хлорфенил)-1-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)диметиламин (No. 24)

¹H-ЯМР (HCl-соль, CDCl₃ ): 2,35-3,02(м, 2Н), 2,95(с, 6Н), 3,35-3,55(м, 4Н), 4,46-4,60(м, 2Н), 6,75-7,30(м, 13Н)

(z)-(2-{4-[4-Хлор-2-(4-фторфенил)-1-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)диметиламин (№25)

¹H-ЯМР (HCl-соль, CDCl₃): 2,88(с, 6Н), 2,94(т, 2Н,), 3,41 (м, 4Н), 4,39(м, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,80(д, 2Н), 6,91(т, 2Н), 7,10(дд, 2Н), 7,20-7,40(м, 5Н)

2-{4-[4-Хлор-2-(4-хлорфенил)-!-(4-метоксифенил)бут-1-енил]-фенокси}этил)диметиламин (№26 и 27)

Z-изомер (№26): ¹H-ЯMP (HCl-соль, CDCl₃+MeOH-d₄): 2,89 (с, 6Н), 2,94(т, 2Н), 3,41(м, 4Н), 3,84(с, ЗН), 4,34(м, 2Н), 6,59(д, 2Н), 6,81(д, 2Н), 6,90 (д, 2Н), 7,06(д, 2Н), 7,18 (д, 2Н), 7,19(д, 2Н)

Е-изомер (№27): ¹H-ЯМР (HCl-соль, CDCl₃ + MeOH-d ₄): 2,91(т, 2Н), 2,98(с, 6Н), 3,41(т, Н), 3,54(м, 2Н), 3,71(с, 3Н), 4,45(м, 2Н), 6,59(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 6,94(д, 2Н), 7,06 (д, 2Н), 7,17-7,18(д, 2Н), 7,23(д, 2Н)

1-(2-{4-[4-Хлор-2-(3-метоксифенил)-1-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)пиперидин (№28 и 29)

Z-изомер (№28): ¹H-ЯМР (HCl-соль, MeOH-d₄): 1,45-2,10(м, 6Н), 2,92(т, 2Н), 3,06(дт, 2Н), 3,44(т, 2Н), 3,47-3,66(м, 4Н), 3,68(с, 3Н), 4,27(искаж.т, 2Н), 6,70-6,85(м, 5Н), 6,92 (д, 2Н), 7,15(дт, 1Н), 7,30-7,50(м, 5Н)

Е-изомер (№29): ¹H-ЯМР (HCl-соль, MeOH-d ₄): 1,45-2,15(м, 6Н), 2,96(т, 2Н), 3,12(дт, 2Н), 3,47(т, 2Н), 3,58-3,75(м, 4Н), 3,62(с, 3H), 4,44(искаж.т, 2Н, 6,65-6,83(м, 3Н), 6,90-6,97(м, 2Н), 7,01-7,18(м, 6Н), 7,31(д, 2Н)

1-(2-{4-[4-Хлор-2-(2-метоксифенил)-1-фенилбут-1-енил]-фенокси}этил)пиперидин (№30 и 31)

Z-изомер (№30): ¹H-ЯМР (HCl-соль, MeOH-d₄): 1,50-2,05 (м, 6Н), 2,88(т, 2Н), 3,05(дт, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,45-3,65(м, 4Н), 3,86(с, 3Н), 4,25(искаж.т, 2Н), 6,65-6,79(м, 3Н), 6,88-7,00(м, 4Н), 7,20(дт, 1Н), 7,30-7,50(м, 5Н)

Е-изомер (№31): ¹H-ЯMP (HCl-соль, MeOH-d ₄): 1,55-2,20 (м, 6Н), 2,92(т, 2Н), 3,13(дт, 2Н), 3,43(т, 2Н), 3,58-3,75(м, 4Н), 3,84(с, 3Н), 4,45(искаж.т, 2Н), 6,73(дт, 1Н), 6,89-7,30 (м, 7Н), 7,08(д, 2Н), 7,18(дт, 1Н), 7,32(д, 2Н)

(Z)-1-[4-(2-Бензилоксиэтилсульфанил)фенил]-1,2-дифенил-4-хлорбут-1-ен

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,92 (т, 2Н), 3,02 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 3,56(т, 2Н), 4,47(с, 2Н), 6,78(д, 2Н), 6,96(д, 2Н), 7,10-7,40 (м, 15Н)

(Z)-1-[4-(2-Диметиламиноэтилсульфанил)фенил]-1,2-дифенил-4-хлорбут-1-ен (№32)

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,28(с, 6Н), 2,46(искаж.т, 2Н), 2,85-2,95 (м, 4Н), 3,41(искаж.т, 2Н), 6,79(д, 2Н), 6,96(д, 2Н), 7,00-7,40(м, 10Н)

1-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-4-хлор-2-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)бут-1-ен

Z-изомер, ¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,93(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 3,76(искаж.т, 2Н), 4,04(искаж.т, 2Н), 4,59(с, 2Н), 6,59(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 6,87(д, 2Н), 7,05(д, 2Н), 7,15(д, 2Н), 7,19(д, 2Н), 7,27-7,40(м, 5Н)

Е-изомер ¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,93(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,85(искаж.т, 2Н), 4,18(искаж.т, 2Н), 4,65(с, 2Н), 6,57(д, 2Н), 6,79(д, 2Н), 6,92(2Н), 7,06(д, 2Н), 7,16(д, 2Н), 7,18(д, 2Н), 7,27-7,40(м, 5Н)

(Е)-1-(3-Бензилоксифенил)-1-[4-(2-бензилоксиэтокси)фенил] -4-хлор-3-фенилбут-1-ен

Соединение получают, применяя способ, описанный в примере 1d, используя Рh₃Р и ССl₄ в качестве реагентов.

¹H-ЯМР (CDCl ₃): 2,93(т, 2Н), 3,40(т, 2Н), 3,71-3,76(м, 2Н), 3,98-4,05(м, 2Н), 4,58(с, 2Н), 5,06(с, 2Н), 6,60(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 6,85-7,50(м, 19Н)

(Z)-{2-[3-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этил}-диметиламин (No. 33)

1-[3-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]-1,2-дифенил-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-ол (0,93 г, 1,9 ммоль) растворяют в толуоле (10 мл). К раствору добавляют триэтиламин (1,9 ммоль) и смесь охлаждают до -10°С. К смеси добавляют тионилхлорид (5,8 ммоль) при -10±0°С. Смесь перемешивают в течение 1 часа при 0-5°С, нагревают до 80°С и перемешивают при указанной температуре 3 часа. Растворитель упаривают, остаток растворяют в толуоле, промывают 2 н. NaOH и водой. Z-Изомер продукта кристаллизуют из этилацетата в виде HCl-соли. Выход 0,15 г.

¹H-ЯМР (HCl-соль, CDCl₃): 2,79(с, 6Н), 2,94(т, 2Н), 3,20-3,29(м, 2Н), 3,42(т, 2Н), 4,12-4,20(м, 2Н), 6,40(с, 1Н), 6,51-6,62(м, 2Н), 6, 98 (т, 1Н), 7,10-7, 45 (м, 10Н)

i) Удаление защитных групп.

(Е)-3-{4-Хлор-1-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-фенилбут-1-енил}фенол (№34)

(Е)-4-(3-Бензилоксифенил)-4-[4-(2-бензилоксиэтокси)фенил]-4-хлор-3-фенилбут-1-ен (1,95 г, 3,39 ммоль) гидрируют в смеси этанол-этилацетат (5 мл:20 мл), содержащей триэтиламин (3,4 ммоль) и 10% палладий на угле (0,195 г) в виде катализатора. Катализатор отфильтровывают и растворитель упаривают. Продукт очищают флэш-хроматографией и кристаллизуют из смеси толуол-метанол (9:1). Выход 0,23 г.

¹H-ЯМР (CDCl₃ + MeOH-d₄): 2,95 (т, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 3,8-4,0(м, 4Н), 6,56(д, 2Н), 6,75-6,82(м, 4Н), 7,10-7,25(м, 7Н)

Используя указанный способ, получают следующее соединение

по изобретению:

(Z)-3-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]пропан-1-ол (№35)

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,96(квинт., 2Н), 2,92(т, 2Н), 3,42(т, 2Н), 3,80 (кв, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 6,55(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 7,11-7,40 (м, 10Н)

(Z)-2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенилсульфанил]-этанол (№36)

получают по методике примера 2 д.

¹ H-ЯМР (CDCl₃): 2,93(т, 2Н), 3,00(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,64(т, 2Н), 6,81(д, 2Н), 7,01(д, 2Н), 7,10-7,40(м, 10Н)

Используя указанный способ, получают следующее соединение по изобретению.

(Z)-2-{4-[4-Хлор-2-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)бут-1-енил]фенокси}этанол (№37)

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,94(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,83(с, 3Н), 3,85-4,00(м, 4Н), 6,59(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 6,90(д, 2Н), 7,06 (д, 2Н), 7,16(д, 2Н), 7,19(д, 2Н)

ПРИМЕР 5.

а) 1-[4-(2-Хлорэтокси)фенил]-2-(2-хлорфенил)этанон

1-[4-(2-Хлорэтокси)фенил]-2-(2-хлорфенил)этанон получают по способу, описанному в примере 4а, используя в качестве исходных материалов 2-хлорэтоксибензол и 2-хлорфенилуксусную кислоту.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 3,85(т, 2Н), 4,30(т, 2Н), 4,39(с, 2Н), 6,98(д, 2Н), 7,22-7,26(м, 3Н), 7,39-7,50(м, 1Н), 8,04(д, 2Н)

Используя указанный способ, получают следующее

соединение:

1-[4-(2-Хлорэтокси)фенил]-2-фенилэтанон

¹H-ЯМР (CDCl₃): 3,83(т, 2Н), 4,24(с, 2Н), 4,28(т, 2Н), 6,94(д, 2Н), 7,2-7,4(м, 5Н), 8,00(д, 2Н)

b) 2-(2-Хлорфенил)-1-[4-(2-пиперидинилэтокси)фенил]этанон

Смесь 1-[4-(2-хлорэтокси)фенил]-2-(2-хлорфенил)этанона (4 г, 13 ммоль) и пиперидина (5,8 г, 68 ммоль) в 80% водном ацетоне (50 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 12 ч. К смеси добавляют трижды с интервалами в 4 ч дополнительные порции по 0,3 г пиперидина. Растворители упаривают. Добавляют диэтиловый эфир и отфильтровывают осажденный гидрохлорид пиперидина. Диэтиловый эфир упаривают и остаточный продукт очищают флэш-хроматографией (элюент толуол:триэтиламин=9:1). Выход составляет 4,1 г, 89%.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,38-1,56(м, 2Н), 1,56-1,68(м, 4Н), 2,45-2,62(м, 4Н), 2,79(т, 2Н), 4,17(т, 2Н), 4,38(с, 2Н), 6,96(д, 2Н), 7,19-7,25 и 3,37-7,44(2м, вместе 4Н), 8,01(д, 2Н)

1-[4-(2-Имидазол-1-илэтокси)фенил]-2-фенилэтанон получают из 1-[4-(2-хлорэтокси)фенил]-2-фенилэтанона и имидазола в ДМФ, используя гидрид натрия в качестве основания, по методике, описанной в примере 1а.

¹H-ЯМР (CDCl₃ ): 4,22(с, 2Н), 4,20-4,37(м, 4Н), 6,88(д, 2Н), 7,03(с, 1Н), 7,07(с, 1Н), 7,20-7,37(м, 5Н), 7,60(с, 1Н), 7,97(д, 2Н)

c) 2-(2-Хлорфенил-1-[4-(2-пиперидинилэтокси)фенил]-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-он 2-(2-Хлорфенил-1-[4-(2-пиперидинилэтокси)фенил]-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-он получают по МФК-реакции по способу, описанному в примере 4d, используя 2-(2-хлорфенил)-1-[4-(2-пиперидинилэтокси)фенил]этанон (1,5 г, 4,2 ммоль) и 2-тетрагидропиранилокси-1-иодэтан (1,3 г, 5,1 ммоль) в качестве исходных материалов. Продукт (1,6 г) используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (CDCl₃): из сложного спектра можно идентифицировать 2,40-2,60(м, 4Н), 2,75(т, 2Н), 4,12(т, 2Н), 4,50-4,62(м, 1Н), 5,24-5,36(м, 1Н), 6,87(д, 2Н), 7,10-7,25 и 3,37-7,44(2м, вместе 4Н), 7,98(д, 2Н)

Используя указанный способ, получают следующее соединение.

1-[4-(2-Имидазол-1-илэтокси)фенил]-2-фенил-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-он

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,4-1,9(м, 6Н), 1,95-2,2(м, 1Н), 2,4-2,60 (м, 1Н), 3,2-3,9(м, 4Н), 4,2-4,37(м, 4Н), 4,45-4,55(м, 1Н), 4,79(дт, 1Н), 6,80(дд, 2Н), 6,99(с, 1Н), 7,05(с, 1Н), 7,15-7,3 (м, 5Н), 7,55(с, 1Н), 7,95(д, 2Н)

d) 2-(2-Хлорфенил-1-фенил-1-[4-(2-пиперидинилэтокси)фенил]-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-ол

получают по методике, описанной в примере 4е. Продукт используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.

Используя указанный способ, получают следующие соединения:

1-[4-(2-Имидазол-1-ил-этокси)фенил]-2-фенил-4-(тетрагидропиранилокси)-1-[3-(тетрагидропиранилокси)фенил]-бутан-1-ол

Соединение используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.

e) 3-(2-Хлорфенил) -4-фенил-4-[4- (2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил]бут-З-ен-1-ол

2-(2-Хлорфенил-1-фенил-1-[4-(2-пиперидинилэтокси)фенил]-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-ол дегидратируют по методике, описанной в примере 1с. Z-Изомер продукта очищают флэш-хроматографией (элюент толуол-триэтиламин=13:1)

Z-изомер: ¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,35-1,48(м, 2Н), 1,48-1,68(м, 4Н), 2,38-2,48(м, 4Н), 2,66(т, 2Н), 2,58-2,87(м, 2Н), 3,47-3,67(м, 2Н), 3,94(т, 2Н), 6,54 (д, 2Н), 6,84(д, 2Н), 7,07-7,41 (м, 9Н)

Используя указанный способ, получают следующее соединение.

3-{4-Гидрокси-1-[4-(2-имидазол-1-илэтокси)фенил]-2-фенил-бут-1-енил}фенол

Е-изомер: ¹H-ЯМР (CDCl₃+MeOH-d ₄): 2,83(т, 2Н), 3,60(т, 2Н), 4,11(искаж.т, 2Н), 4,20(т, 2Н), 6,48(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 6,66-6,9(м, 4Н), 6,92(с, 1Н), 6,98(с, 1Н), 7,08-7,32(м, 5Н), 7,36(с, 1Н)

Z-изомер: ¹H-ЯМР (CDCl₃+MeOH-d₄): 2,73(т, 2Н), 3,54(т, 2Н), 4,23-4,4(м, 4Н), 6,35-7,23(м, 15Н), 7,55(с, 1Н)

f) (Z)-1-(2-{4-[4-Xлop-2- (2-хлорфенил) -1-фенилбут-1-енил] -фенокси}этил)пиперидин (№38)

получают по методике, описанной в примере 1d.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,33-1,49(м, 2Н), 1,49-1,68(м, 4Н), 2,40-

2,50(м, 4Н), 2,67(т, 2Н), 2,80-3,50(м, 2Н), 3,25-3,56(м, 2Н), 3,95(т, 2Н), 6,54(д, 2Н), 6,85(д, 2Н), 7,06-7,43(м, 9Н)

Используя указанный способ, получают следующее соединение по изобретению.

3-{4-Хлор-1-[4-(2-имидазол-1-илэтокси)фенил]-2-фенилбут-1-енил}фенол (№39 и 40)

Е-изомер (№39): ¹H-ЯМР (CDCl ₃): 2,94 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 4,07(искаж.т, 2Н), 4,25(т, 2Н), 6,50(д, 2Н), 6,79(д, 2Н), 6,70-6,81(м, 2Н), 6,98(с, 2Н), 7,10-7,24(м, 7Н), 7,51(с, 1Н)

Z-изомер (№40): ¹ H-ЯМР (CDCl₃+MeOH-d₄, HCl-соль): 2,90 (искаж.т, 2Н), 3,40(искаж.т, 2Н), 4,33(искаж.т, 2Н), 4,65 (искаж.т, 2Н), 6,35-7,25(м, 13Н), 7,38(с, 1Н), 7,48(с, 1Н), 9,20(с, 1Н)

ПРИМЕР 6.

a) (4-Аминофенил)фенилметанон

4-Нитробензофенон (5,0 г, 0,022 моль) растворяют в смеси этанол-дихлорметан (40 мл:30 мл) и гидрируют при комнатной температуре 10% палладием на угле (0,5 г) в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Продукт используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки. Выход 5,2 г.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,67(д, 2Н), 7,4-7,6(м, 3Н), 7,7-7,6(м, 4Н)

b) реакция Мак-Марри

4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фениламин

Цинк (10,0 г, 0,154 моль) и тетрагидрофуран (ТГФ) (120 мл) вносят в реакционный сосуд и охлаждают до -10°С. К смеси добавляют по каплям тетрахлорид титана (14,4 г, 0,076 моль) при температуре примерно -10°С. После завершения добавления смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение двух часов. Затем охлаждают до 40°С и (4-аминофенил)фенилметанон (5,1 г, 0,0258 моль) и 3-хлор-пропиофенон (4,36 г, 0,0258 моль) растворяют в ТГФ (50 мл) и добавляют к смеси. Кипячение с обратным холодильником продолжают еще в течение 3,5 часов. Охлажденную реакционную смесь выливают в водный раствор карбоната натрия (14 г К₂СО₃ + 140 мл воды) и оставляют стоять в течение ночи. Смесь фильтруют и осадок трижды промывают ТГФ. Фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в этилацетате и трижды промывают водой. Выход 9,6 г. Z-Изомер является единственным изомером.

Z-изомер: ¹H-ЯМР (CDCl₃ ): 2,90 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 6,32 (д, 2Н), 6,64(д, 2Н), 7,0-7,4(м, 10Н)

Используя указанный способ, получают следующее соединение по изобретению

N-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенил]-N’,N’-диметилэтан-1,2-диамин (№47),

исходя из [4-(2-диметиламиноэтиламино)фенил]фенилметанона

(способ получения описан в патенте США №5693674) и 3-хлорпропиофенона.

Z-изомер: ¹H-ЯМР (в виде HCl-соли, MeOH-d ₄): 2,95(c, 6H), 2,99(т, 2Н), 3,44(т, 2Н), 3,47(т, 2Н), 3,68(т, 2Н), 6,90-7,10 (м, 4Н), 7,15-7,40(м, 10Н)

с) Этиловый эфир (Z)-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)-фениламино]уксусной кислоты

(z)-4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фениламин (2,0 г, 5,99 ммоль), этанол (30 мл), этилбромацетат (2,5 г, 15 ммоль) и ацетат натрия (2,4 г, 17,9 ммоль) вносят в реакционный сосуд и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение трех часов. Затем растворитель упаривают и остаток растворяют в воде и этилацетате. Этилацетатную фазу сушат и упаривают досуха. Выход 2,9 г.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,26(т, 3Н), 2,90(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 4,20(кв, 2Н), 6,25(д, 2Н), 6,68 (д, 2Н), 7,10-7,40(м, 10Н)

d) (Z)-2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фениламино]-этанол (№41)

Этиловый эфир (z)-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фениламино]уксусной кислоты (2,9 г, 6,9 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране и литийалюмогидрид (0,34 г, 8,97 ммоль) добавляют небольшими порциями в течение пятнадцати минут. Смесь перемешивают при комнатной температуре два часа. Затем растворитель упаривают досуха и остаток растворяют в этилацетате и промывают водой. Этилацетатную фазу упаривают досуха и продукт очищают флэш-хроматографией, используя раствор толуол:метанол:триэтиламин (10:0,3:0,3) в качестве элюента. Выход 0,47 г.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,89(т, 2Н), 3,17(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,73(т, 2Н), 6,29(д, 2Н), 6,67 (д, 2Н), 7,10-7,40(м, 10Н)

ПРИМЕР 7.

а) 4-{2-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-1-(2-хлорэтил)-2-фенилвинил}фенол

получают по способу примера 6b, используя [(4-бензилокси-этокси)фенил]фенилметанон и 3-хлор-1-(4-гидроксифенил)пропан-1-он в качестве исходных материалов. Продукт является смесью Z- и Е-изомеров.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,88 и 2,93(2т, 2Н), 3,42 и 3,43(2т, 2Н), 3,74 и 3,84(2 искаж.т, 2Н), 4,01 и 4,16(2 искаж.т, 2Н), 4,58 и 4,65(2с, 2Н), 6,55-7,40(м, 18Н)

b) 4-{1-(2-Хлорэтил)-2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-фенилвинил}фенол (№42 и 43)

получают по способу примера 1е. Изомеры очищают флэш-хроматографией (элюент дихлорметан-метанол-триэтиламин 98:2:1).

Z-изомер (№42): ¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,87 (т, 2Н), 3,43(т, 2Н), 3,83-3,90(м, 2Н), 3,90-3,97(м, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,66(д, 2Н), 6,80(д, 2Н), 6,96(д, 2Н), 7,20-7,40(м, 5Н)

Е-изомер (№43): ¹H-ЯМР (CDCl₃ ): 2,92 (т, 2Н), 3,38 (т, 2Н), 3,90-4,02(м, 2Н), 4,03-4,14(м, 2Н), 6,63(д, 2Н), 6,89(д, 2Н), 6,95(д, 2Н), 7,20(д, 2Н), 6,85-7,17(м, 5Н)

ПРИМЕР 8.

{2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этил}метил -проп-2-иниламин (№44)

получают по примеру 1, исходя из Z-4-хлор-1,2-дифенил-1[4-[2-(N-метиламино)этокси]фенил]-1-бутена (способ получения описан в патенте США №5491173) и пропаргилбромида.

¹H-ЯМР (уитратная соль, MeOH-d₄ ): 2,74(с, 3Н), 2,82 и 2,86 (2с, 4Н), 2,93(т, 2Н), 3,06(т, 1Н), 3,29 (искаж.т, 2Н), 3,44 (т, 2Н), 3,85(д, 2Н), 4,16(искаж.т, 2Н), 6,68(д, 2Н), 6,86(д, 2Н), 7,15-7,47 (м, 10Н)

ПРИМЕР 9.

a) Этиловый эфир (z)-[4-(4-гидрокси-1,2-дифенилбут-1-енил)фенилокси]уксусной кислоты получают из (Z)-(4-гидрокси-1,2-дифенилбут-1-енил)фенола (способ получения описан в патенте США №4996225) и этилбромацетата по примеру 1а, используя NaH в качестве основания.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,25 (т, 3Н), 2,74(т, 2Н), 3,57(т, 2Н), 4,23(кв, 2Н), 4,47(с, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,79(д, 2Н), 7,10-7,45 (м, 10Н)

Этиловый эфир (Z)-2-[4-(4-гидрокси-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]масляной кислоты

получают тем же способом, используя этил-2-бромбутират в качестве алкилирующего реагента.

¹H-ЯМР (MeOH-d ₄): 0,98 (т, 3Н), 1,17 (т, 3Н), 1,86(м, 2Н), 2,70(т, 2Н), 3,47(т, 2Н), 4,12(м, 2Н), 4,50(дд, 1Н), 6,50(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 7,0-7,4(м, 10Н)

b) Этиловый эфир (z)-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил]-фенокси)уксусной кислоты получают по способу, описанному в примере 1d, используя Рh₃Р и ССl₄ в качестве реагентов.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,25(т, 3Н), 2,92(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 4,23(кв, 2Н), 4,50(с, 2Н), 6,55(д, 2Н), 6,80(д, 2Н), 7,10-7,45 (м, 10Н)

Используя указанный способ, получают следующее соединение

Этиловый эфир (z)-2-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]-масляной кислоты

¹H-ЯМР (MeOH-d₄): 1,01 (т, 3Н), 1,16 (т, 3Н), 1,89(м, 2Н), 2,91(т, 2Н), 3,40(т, 2Н), 4,15(м, 2Н), 4,40(дд, 1Н), 6,52(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 7,0-7,4 (м, 10Н)

с) (Z)-3-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)феноксиметил]-пентан-3-ол (№45)

Реактив Гриньяра получают из Мg-стружек (0,29 г, 12 ммоль) и бромэтана (1,25 г, 12 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл). Добавляют при комнатной температуре этиловый эфир (Z)-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил]фенокси)уксусной кислоты (1,0 г, 23 ммоль, по примеру 9b) в тетрагидрофуране (11 мл) и реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляют насыщенный хлорид аммония и тетрагидрофуран упаривают. Продукт экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и упаривают досуха. Выход составляет 1,0 г.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,87(т, 6Н), 1,58(кв, 4Н), 2,92(т, 2Н), 3,42(т, 2Н), 3,68(с, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 7,10-7,45 (м, 10Н)

ПРИМЕР 10.

(Z)-2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]бутан-1-ол (№46)

Этиловый эфир Z-2-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]-масляной кислоты (0,98 г, 2,2 ммоль) восстанавливают литийалюмогидридом (0,041 г, 1,1 ммоль) в тетрагидрофуране. Добавляют смесь лед-вода и тетрагидрофуран упаривают. Продукт экстрагируют этилацетатом, сушат и растворитель упаривают. Выход 0,55 г.

¹ H-ЯМР (CDCl₃): 0, 89 (т, 3Н), 1,54-1, 70 (м, 2Н), 2, 91 (т, 2Н), 3,58-3,76(м, 2Н), 4,10-4,20(м, 1Н), 6,57(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 7,10-7,40(м, 10Н)

ПРИМЕР 11.

Е-3-(4-Хлор-1-{4-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]фенил}-2-фенилбут-1-енил)фенол

a) 1-{4-[2-(2-Бензилоксиэтокси)этокси]фенил}-2-фенилэтанон получают по примеру 4с, исходя из 1-(4-гидроксифенил)-2-фенилэтанона (получен по примерам 4 a-b) (10,0 г, 47,1 ммоль) и 2-(2-бензилоксиэтокси)этилхлорида (11,0 г, 51,8 ммоль). Продукт трижды растирают в порошок с теплым гептаном для удаления побочных продуктов. Выход 9,6 г, 52%.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 3,60-3,79(м, 4Н), 3,85 (искаж.т, 2Н), 4,16 (искаж.т, 2Н), 4,20(с, 2Н), 4,56(с, 2Н), 6,92(д, 2Н), 7,20-7,41(м, 10Н), 7,96(д, 2Н)

b) 1-{4-[2-(2-Бензилоксиэтокси)этокси]фенил}-2-фенил-4-(тетрагидропиран-2-илокси)бутан-1-он

получают, используя способ, описанный в примере 4d, исходя из 1-{4-[2-(2-бензилоксиэтокси)этокси]фенил}-2-фенилэтанона (8,4 г, 21,5 ммоль) и 2-(тетрагидропиран-2-илокси)этилиодида (6,6 г, 25,8 ммоль). Продукт (11,7 г) используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.

¹H-ЯМP (CDCl ₃): 1,40-1,95(м, 6Н), 2,00-2,20 и 2,40-2,60 (2м, вместе 2Н), 3,60-3,80(м, 8Н), 3,83(искаж.т, 2Н), 4,13 (искаж.т, 2Н), 4,45-4,55(м, 1Н), 4,55(с, 2Н), 4,80(т, 1Н), 6,86(д, 2Н), 7,14-7,39(м, 10Н), 7,96(д, 2Н)

c) 1-{4-[2-(2-Бензилоксиэтокси)этокси]фенил}-2-фенил-4-(тетрагидропиран-2-илокси)-1-[3-(тетрагидропиран-2-ил-окси)фенил]бутан-1-ол получают, используя способ, описанный в примере 4е, исходя из 1-{4-[2-(2-бензилоксиэтокси)этокси]фенил}-2-фенил-4-(тетрагидро-пиран-2-илокси)бутан-1-она (10 г, 19,2 ммоль) и 3-(тетрагидро-пиран-2-илокси)фенилбромида (9,8 г, 38 ммоль). Продукт очищают флэш-хроматографией, используя толуол-метанол (50:1) в качестве элюента. Выход 5,7 г, 43%.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,40-2,20 (м, 10Н), 3,5-4,1(м, 14Н), 4,30-4,50(2м, 1Н), 4,52(с, 1Н), 4,53(с, 1Н), 6,60(д, 2Н), 6,90-7,40 (м, 16Н).

d) Z,E-3-(1-{4-[2-(2-Бензилоксиэтокси)этокси]фенил}-4-гидрокси-2-фенилбут-1-енил)фенол

получают из 1-{4-[2-(2-бензилоксиэтокси)этокси]фенил}-2-фенил-4-(тетрагидропиран-2-илокси)-1-[3-(тетрагидропиран-2-илокси) фенил] -бутан-1-ола (5,7 г, 8,2 ммоль), используя способ, описанный в примере 1с, за исключением того, что толуол используют вместо уксусного ангидрида (30 мл), и добавляют триэтиламин (0,91 г, 0,9 ммоль). Продукт (3,8 г) используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (CDCl ₃): 2,78 (т, 2Н), 3,55-4,20 (м, 10Н), 4,55 и 4,58(2с, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,73-6,93(м, 3Н), 7,1-7,4(м, 13Н)

e) Z,E-3-(1-{4-[2-(2-Бензилоксиэтокси)этокси]фенил}-4-хлор-2-фенилбут-1-енил)фенол

получают из Z,E-3-(1-{4-[2-(2-бензилоксиэтокси)этокси]фенил}-4-гидрокси-2-фенилбут-1-енил)фенола (3,8 г, 7,4 ммоль), используя способ, описанный в примере 4h, за исключением того, что к реакционной смеси добавляют триэтиламин (1,64 г, 16,2 ммоль). Продукт очищают флэш-хроматографией. Выход 2,5 г.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,92(т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 3,58-4,17(м, 8Н) 4,53 и 4,57(2с, 2Н), 6,53(д, 2Н), 6,71-6,9(м, 6Н), 7,1-7,4 (м, 10Н).

f) Е-3-(4-Хлор-1-{4-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]фенил}-2-фенилбут-1-енил)фенол

Z,E-3-(1-{4-[2-(2-Бензилоксиэтокси)этокси]фенил}-4-хлор-2-фенилбут-1-енил)фенол (2,0 г, 3,78 ммоль) растворяют в этилацетате (30 мл). Zn (0,062 г, 0,95 ммоль) и ацетилхлорид (0,74 г, 9,5 ммоль) добавляют в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 50°С в течение 3 ч. Смесь фильтруют и растворитель упаривают. Остаток растворяют в 80% водном метаноле, содержащем 3% гидроксида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и метанол упаривают. Добавляют воду (5 мл) и продукт экстрагируют этилацетатом (10 мл). Смесь сушат и растворитель упаривают. Продукт очищают сначала флэш-хроматографией (элюент толуол:метанол=9:1) и затем кристаллизуют из толуола и перекристаллизовывают из смеси толуол-ацетон. Выход 0,15 г.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,94(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,59-3,63(м, 2Н), 3,67-3,72(м, 2Н), 3,78(искаж.т, 2Н), 4,01(искаж.т, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 6,70-6,90(м, 3Н), 7,1-7,3(м, 6Н).

Ссылки

Grodstein F, Stampfer MJ: Estrogen for women at varying risk of coronary disease. Maturitas, 30: 19-26, 1998.

Henderson VW: Estrogen, cognition, and a woman’s risk of Alzheimer’s disease. Am.J.Med., 103(ЗА):11S-18S, 1997.

Kangas L, , Nieminen A-L; Bioluminescence of cellular ATP: A new method for evaluating cytotoxic agents in vitro. Medical Biol., 65: 338-343, 1984.

Kangas L, Nieminen A-L, Blanco G, , Kallio S, Karjalainen A, , , Toivola R: A new triphenylethylene compound, Fc-1157a. II. Antitumor effect. Cancer Chemother Pharmacol., 17: 109-113, 1986.

Khovidhunkit W, Shoback DM: Clinical effects of raloxifene hydrochloride in women. Ann.Intern.Med., 130(5):431-439, 1999.

Lobo RA: Benefits and risks of estrogen replacement therapy. Am.J.Obstet.Gynecol., 173:982-990, 1995.

Macgregor JI, Jordan VC: Basic guide to the mechanism of antiestrogen action. Pharmacol.Rev., 50:151-196, 1998.

Peng Z, Tuukkanen J, Zhang H, , : The mechanical strength of bone in different rat models of experimental osteoporosis. Bone, 15: 523-532, 1994.

Terenius L: Structure-activity relationship of anti-oestrogens with regard to interaction with 17-oestradiol in the mouse uterus and vagina. Acta Endocrinol., 66: 431-447, 1971.