кристаллическая форма натриевой соли правастатина

Формула изобретения

1. Натриевая соль правастатина в кристаллической форме, полученная способом, включающим следующие стадии:

(а) получение раствора, содержащего правастатин и катионы натрия, в низшем алифатическом спирте, содержащем 1-4 атома углерода;

(б) прибавление этилацетата к указанному раствору в спирте, содержащем 1-4 атома углерода;

(в) охлаждение указанной спиртово-этилацетатной смеси;

(г) кристаллизация.

2. Натриевая соль правастатина по п.1, отличающаяся тем, что температура плавления ее находится в интервале 170-174°С.

3. Натриевая соль правастатина по п.1 или 2, отличающаяся тем, что кристаллы при измерении дифракции рентгеновских лучей имеют четкие пики со средней шириной менее 2°.

4. Натриевая соль правастатина по п.1 или 2, у которой рентгенограмма дифракционных полос содержит четкие пики при 4,5°, 17,2° и 20,0°±0,2°.

5. Натриевая соль правастатина по п.1 или 2, у которой рентгенограмма дифракционных полос содержит четкие пики при 4,0°, 10,2°, 16,3°, 17,4° и 20,0°±0,2°.

6. Натриевая соль правастатина по п.1 или 2, у которой рентгенограмма дифракционных полос содержит четкие пики при 4,0°, 4,5°, 10,2°, 11,8°, 16,3°, 17,2°, 17,4° и 20,0°±0,2°.

7. Натриевая соль правастатина в кристаллической форме по любому из пп.4-6, у которой в рентгенограмме дифракционных полос при 17,4°±0,2° наблюдается широкий пик, охватывающий пик при 17,2°±0,2, и/или при 16,3°±0,2° наблюдается широкий пик, охватывающий пик при 16,1°±0,2°.

8. Натриевая соль правастатина в кристаллической форме, у которой температура плавления находится в интервале 170-174°С.

9. Натриевая соль правастатина в кристаллической форме, у которой рентгенограмма дифракционных полос содержит четкие пики при 4,5°, 17,2° и 20,0°±0,2°.

10. Натриевая соль правастатина в кристаллической форме, у которой рентгенограмма дифракционных полос содержит четкие пики при 4,0°, 10,2°, 16,3°, 17,4° и 20,0°±0,2°.

11. Натриевая соль правастатина в кристаллической форме, у которой рентгенограмма дифракционных полос содержит четкие пики при 4,0°, 4,5°, 10,2°, 11,8°, 16,3°, 17,2°, 17,4° и 20,0°±0,2°.

12. Натриевая соль правастатина по любому из пп.9-11, у которой в рентгенограмме дифракционных полос при 17,4°±0,2° наблюдается широкий пик, охватывающий пик при 17,2°±0,2, и/или при 16,3°±0,2° наблюдается широкий пик, охватывающий пик. при 16,1°±0,2°.

13. Натриевая соль правастатина в кристаллической форме, у которой кристаллы при измерении дифракции рентгеновских лучей имеют четкие пики со средней шириной менее 2°.

14. Натриевая соль правастатина по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что ее кристаллы являются бесцветными или бледно-желтыми.

15. Натриевая соль правастатина по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что ее кристаллы имеют четкую форму игл или расходящихся лучами кластеров.

16. Способ получения натриевой соли правастатина в кристаллической форме по пп.1-8, включающий следующие стадии:

(а) получение раствора, содержащего правастатин и катионы натрия, в низшем алифатическом спирте, содержащем 1-4 атома углерода;

(б) прибавление этилацетата к указанному раствору в спирте, содержащем 1-4 атома углерода;

(в) охлаждение указанной спиртово-этилацетатной смеси;

(г) кристаллизация.

17. Способ по п.16, дополнительно включающий после стадии первой кристаллизации следующие стадии:

(д) добавление дополнительного количества этилацетата к спиртово/этилацетатной смеси и

(е) дополнительная кристаллизация.

18. Способ по п.16 или 17, отличающийся тем, что низший алифатический спирт представляет собой этанол или метанол.

19. Способ по п.16 или 17, отличающийся тем, что добавление этилацетата проводят при непрерывном перемешивании спиртового раствора натриевой соли правастатина.

20. Способ по п.16 или 17, отличающийся тем, что концентрация натриевой соли правастатина в спиртовом растворе стадии (а) составляет 0,03-0,3 г/мл.

21. Способ по п.16 или 17, отличающийся тем, что объем этилацетата, добавляемого на стадии (б), не превышает 15-кратного объема начального спиртового раствора натриевой соли правастатина.

22. Способ по п.17, отличающийся тем, что объем дополнительно добавляемого на стадии (д) этилацетата составляет 25-75% от объема этилацетата, прибавляемого на стадии (б).

23. Способ по любому из пп.17-22, отличающийся тем, что спиртово-этилацетатную смесь охлаждают до температуры ниже 15°С.

24. Способ по любому из пп.16-23, отличающийся тем, что общее время кристаллизации составляет 3-20 ч.

25. Способ по любому из пп.16-24, отличающийся тем, что образующиеся кристаллы фильтруют, промывают этилацетатом и сушат.

26. Фармацевтический препарат, ингибирующий HMG-CoA-редуктазу, содержащий натриевую соль правастатина в кристаллической форме по любому из пп.1-15 и фармацевтически приемлемый носителью.

27. Фармацевтический препарат по п.26, отличающийся тем, что кристаллы натриевой соли при измерении имеют четкие пики со средней шириной менее 2°.

28. Натриевая соль правастатина по любому из пп.1-15 для приготовления фармацевтического препарата, ингибирующего HMG-CoA-редуктазу.

29. Натриевая соль правастатина по любому из пп.1-15 для приготовления фармацевтического препарата, ингибирующего HMG-CoA-редуктазу при лечении гиперхолестеринемии и гиперлепидемии.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к кристаллической форме натриевой соли правастатина, известной под химическим названием мононатриевая соль 1,2,6,7,8,8а-гексагидро-b,d,6-тригидрокси-2-метил-8-(2-метил-1-оксобутокси)-1-нафталингептановой кислоты, применяемой в качестве фармацевтического вещества. Данное изобретение, кроме того, относится к способу ее получения и выделения, к фармацевтической рецептуре, содержащей натриевую соль правастатина в кристаллической форме и фармацевтически приемлемый носитель и к фармацевтическому способу лечения.

Ловастатин, правастатин, симвастатин, мевастатин, аторвастатин, флувастатин и цервастатин и их производные и аналоги известны как ингибиторы HMG-CoA-редуктазы и используются в качестве антихолистеринемических агентов. Их в основном получают ферментацией с применением различных видов микроорганизмов, относящихся к роду Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor или Penicillium, некоторые из них получают обработкой продуктов ферментации с применением химических синтетических методов (симвастатин), или же они являются продуктами полного химического синтеза (флувастатин, аторвастатин и цервастатин).

Способы получения натриевой соли правастатина в твердом виде, известные из предыдущего уровня техники, включают стадию лиофилизации. В результате лиофилизации удаляется только растворитель, а примеси остаются вместе с натриевой солью правастатина. Помимо вышеуказанного, лиофилизация не является экономичной при проведении ее в больших масштабах. При осаждении, вследствие неселективности процесса, примеси выпадают вместе с нужным веществом. По сравнению с вышеуказанными способами получения фрамацевтических веществ в твердом виде кристаллизация является единственным селективным процессом, при котором молекулы заданного вещества селективно встраиваются в кристаллическую решетку. Возможность включения примесей в кристаллы минимальна, так как только молекулы малого размера способны внедряться в межмолекулярное пространство внутри кристалла (родственные примеси, имеющие обычно размер, примерно равный размеру нужного вещества, могут внедряться в это пространство только с большими трудностями), внедрение других молекул в кристаллическую решетку является термодинамически невыгодным.

Преимущество веществ кристаллической структуры по сравнению с аморфными веществами состоит в том, что их физические, а также химические параметры являются более четкими и они более устойчивы. Последнее имеет особое значение для веществ, по своей природе неустойчивых и чувствительных к различным воздействиям окружающей среды, таким как свет, рН, атмосферное воздействие и температура. Правастатин-натрий особенно чувствителен к этим негативным воздействиям.

До настоящего времени считалось, что натриевая соль правастатина может существовать только в аморфной форме. В указателе Merck Index 1996 описана натриевая соль правастатина как аморфное вещество.

Способы получения натриевой соли правастатина, описанные во многих патентах, например в патентах США NN 4537859, 4448979, 4410629 и 4346227, позволяют получать только аморфную форму. После разделения на хроматографических колонках полученные фракции, содержащие натриевую соль правастатина, лиофилизируют и получают натриевую соль в виде твердого фармацевтического вещества.

В международной заявке WO-A-98/45410 описано, что после очистки натриевой соли правастатина с применением обращенно-фазовой хроматографии якобы можно, получать кристаллы осаждением из смеси этанол/этилацетат; однако проведенные нами эксперименты показывают, что такая комбинация растворителей позволяет получать правастатин в аморфном виде, но не в виде кристаллов.

Целью данного изобретения является получить натриевую соль правастатина более высокой степени чистоты и более стабильную по сравнению с солями, описанными в предыдущем уровне техники.

Согласно первому аспекту объектом данного изобретения является натриевая соль правастатина в кристаллической форме, в частности натриевая соль правастатина в специфической кристаллической форме, такой, у которой при дифракции рентгеновских лучей наблюдается сигнал, в достаточной степени сранимый с сигналом на дифрактограмме, показанной на Фигуре 2.

Согласно второму аспекту данное изобретение относится к способу получения натриевой соли правастатина в кристаллической форме, включающему стадии:

(а) растворение натриевой соли правастатина в низшем алифатическом спирте;

(б) добавление этилацетата к спиртовому раствору натриевой соли правастатина;

(в) охлаждение указанной спиртово/этилацетатной смеси; и (д) кристаллизация.

Согласно третьему аспекту данного изобретения предлагается фармацевтический препарат, содержащий натриевую соль правастатина в вышеуказанных кристаллических формах.

Кристаллическая натриевая соль правастатина согласно данному изобретению пригодна, в частности, для получения фармацевтических продуктов для лечения гиперхолистеринемии и гиперлипемии.

Далее дано краткое описание чертежей.

Фигура 1: Дифрактограмма обычной натриевой соли правастатина, выпускаемой промышленностью, полученная при сканировании на рентгеновском дифрактометре для исследования порошков в интервале 2 от 2 до 42° при 2-шаге (разнице) 0,035° и времени интегрирования 1 секунда/шаг.

Фигура 2: Дифрактограмма кристаллов натриевой соли правастатина, полученного в соответствии с Примером 2 данного изобретения, сканированных на рентгеновском дифрактометре для исследования порошков в интервале 2 от 2 до 42° при шаге 2 0,035° и времени интегрирования 1 секунда/шаг.

Фигура 3: Изображение аморфной натриевой соли правастатина, используемой для измерений с помощью дифракции рентгеновских лучей, показанных на Фигуре 1, полученное под микроскопом при 400-кратном увеличении.

Фигура 4: Изображение кристаллов натриевой соли правастатина, приготовленных в соответствии с Примером 2 данного изобретения, полученное под микроскопом при 400-кратном увеличении.

Измерения с помощью дифракции рентгеновских лучей проводились на рентгеновском дифрактометре для исследования порошков (Philips PW 1710) с применением Сu-К (20 mA, 40 kV, =1,5406 ) источника света. Для наблюдений под микроскопом используют микроскоп OLYMPUS BX 50F с камерой CCD Sonny DXC-950-P с 400-кратным увеличением.

Ниже данное изобретение более подробно иллюстрируется с помощью описания предпочтительных его вариантов.

В ходе исследовательской работы авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что путем соответствующего подбора растворителей и адекватной последовательности их применения можно получить натриевую соль правастатина в форме с более высокой степенью кристалличности по сравнению с обычной твердой формой. Так, в отличие от натриевой соли правастатина белого цвета, описанной в международной заявке WO-A-98/45410, согласно данному изобретению можно получить кристаллы, белые или бледно-желтые по внешнему виду, который четко указывает на более высокую степень кристалличности и, следовательно, на несомненно кристаллическую форму натриевой соли правастатина, предлагаемой данным изобретением.

Кроме того, другие физические свойства кристаллов правастатин-натрия по данному изобретению указывают на достигнутую более высокую степень кристалличности. Во-первых, кристаллы по данному изобретению можно получать предпочтительно в форме игл, иногда в форме расходящихся лучами кластеров. Такую форму кристаллов можно легко наблюдать под микроскопом, например, когда наблюдение осуществляют при 400-кратном увеличении (см. Фиг.4). Напротив, получаемый обычно аморфный правастатин имеет форму гранул (см. Фиг.3).

Во-вторых, температура плавления кристаллов правастатин-натрия по данному изобретению равна, предпочтительно, около 170-174°С, более предпочтительно 172-174°С. Этот интервал температуры плавления, достигнутый в данном изобретении, очень мал для такой сложной химической структуры и подтверждает высокую кристалличность полученных кристаллов правастатин-натрия.

В-третьих, еще одной характеристической особенностью кристаллического правастатин-натрия по данному изобретению является то, что сигнал, наблюдаемый при исследовании дифракции рентгеновских лучей (Сu-К, 2), имеет резкие и четкие пики. В частности, геометрия пиков при дифракции рентгеновских лучей правастатин-натрия по данному изобретению характеризуется малой средней шириной, что подтверждает высокую степень кристалличности.

Термин "средняя ширина" обозначает величину 2-интервала одного пика на половине высоты или размерной характеристики соответствующего пика. Соответственно, сигналы, полученные при этих измерениях, представляют собой отчетливые пики (2) со средней шириной предпочтительно ниже 2°, более предпочтительно ниже 1° и наиболее предпочтительно ниже 0,5°.

Кристаллы правастатин-натрия, полученные в качестве примеров согласно данному изобретению, дают дифрактограмму при исследовании дифракции рентгеновских лучей, показанную на Фигуре 2. Благодаря особенно повышенной степени кристалличности и, следовательно, чистоты и стабильности, такие кристаллы правастатин-натрия, которые при исследовании дифракции рентгеновских лучей (Сu-К) дают сигнал, в достаточной степени сопоставимый с сигналом, проиллюстрированным на дифрактограмме, показанной на Фигуре 2, предпочтительно по существу такой же, как этот сигнал, представаляют собой предпочтительные варианты данного изобретения. Элементарные ячейки этого кристалла нельзя определить из-за его размера и высокого фона при углах >20° 2. Сравнение записанной дифрактограммы с этанолом баз данных PDF CSD (PDF - "Powder Diffraction File", выпускаемый Международным центром данных по дифракции, "International Center for Diffraction Data" 12 Campus Boulevard, Newtown Square, PA 19073-3273 USA; CSD - "Cambridge Structural Database System", выпускаемая Кембриджским центром кристаллографических данных, "Cambridge Crystallographic Data Center", 12 Union Road, Cambridge CB2 1EZ, the United Kingdom) показали, что кристаллы натриевой соли правастатина по данному изобретению действительно являются новой и, следовательно, единственной известной кристаллической формой натриевой соли правастатина. Для сравнения дифрактограмма аморфного правастатин-натрия, выпускаемого промышленностью, показана на Фигуре 1.

Способ получения кристаллов согласно данному изобретению, как описано выше, включает следующие стадии:

(а) Приготовление раствора, содержащего правастатин и катионы натрия, в низшем алифатическом спирте. Соответственно, это осуществляют, растворяя твердую и/или аморфную натриевую соль правастатина в низшем алифатическом спирте, содержащем предпочтительно 1-4 атома углерода. Более предпочтительными спиртами, применяемыми для растворения правастатии-натрия, являются этанол или метанол. Лучших результатов кристаллизации достигают, готовя раствор правастатин-натрия в метаноле.

(б) Прибавление этилацетата в спиртовой раствор, предпочтительно при непрерывном перемешивании спиртового раствора, полученного на стадии (а). Прибавление этилацетата в спиртовой раствор правастатин-натрия предпочтительно проводят медленно, при этом прибавление может быть непрерывным или с перерывами ("поэтапным").

(в) Охлаждение образующейся спиртово/этилацетатной смеси.

(г) Кристаллизация.

На стадии (г) из охлажденной смеси образуются кристаллы натриевой соли правастатина, по внешнему виду предпочтительно бесцветные или бледно-желтые и в форме игл или расходящихся лучами кластеров.

Кроме того, кристаллы, полученные этим способом, можно отфильтровать, промыть этилацетатом и высушить.

Кристаллизацию лучше проводить, если начальная концентрация натриевой соли правастатина в алифатическом спирте, используемом для растворения, составляет предпочтительно 0,03-0,3 г/мл, более предпочтительно 0,05-0,2 г/мл, особенно около 0,1 г/мл, и если объем добавляемого на стадии (б) этилацетата предпочтительно не превышает 15-кратного объема, более предпочтительно 10-кратного объема исходного раствора натриевой соли правастатина в алифатическом спирте.

Кроме того, для достижения более высокой скорости кристаллизации предпочтительная температура кристаллизации должна быть ниже 15°С, более предпочтительно ниже 10°С, в особенности около 8°С.

Для обеспечения дополнительной кристаллизации предпочтительно осуществлять способ по изобретению с включением дополнительных стадий:

(д) Дополнительного добавления этилацетата к смеси стадии (г). Это осуществляют после соответствующего периода первой стадии кристаллизации, когда происходит кристаллизация.

(е) Затем, при охлаждении, продолжают кристаллизацию правастатин-натрия.

При такой дополнительной стадии кристаллизации выход кристаллического правастатин-натрия можно повысить, обычно на 5-10%.

Объем этилацетата, дополнительно добавляемого к охлаждаемой смеси на стадии (д), составляет предпочтительно 25-75% от объема, более предпочтительно 40-60% от объема этилацетата, добавляемого на стадии (б).

Кроме того, кристаллы предпочтительно образуются в течение общего времени кристаллизации 3-20 часов. Более предпочтительно, когда общее время кристаллизации составляет 4-12 часов, особенно около 4 часов.

Данное изобретение также относится к фармацевтическим рецептурам, содержащим натриевую соль правастатина в форме кристаллов. Фармацевтическая рецептура существует в форме, пригодной для орального и парентерального введения, соответственно, и применима для лечения гиперхолистеринемии и гиперлипемии. Фармацевтическая рецептура данного изобретения применяется в форме таблеток, капсул, гранул и суппозиториев, а также в форме суспензий.

Фармацевтическая рецептура по данному изобретению может содержать, помимо натриевой соли правастатина, один или более наполнителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, сахара, крахмалы, модифицированный крахмал, маннит, сорбит и другие полиолы, декстрин, декстран и мальтодекстрин, карбонат кальция, кальция фосфат и/или гидрофосфат, сульфат; одно или более связующих, таких как лактоза, крахмалы, модифицированный крахмал, декстрин, декстран и мальтодекстрин, микрокристаллическая целлюлоза, сахара, полиэтиленгликоли, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, желатин, аравийская камедь, трагакант, поливинилпирролидон, алюмосиликат магния; один или более агентов, способствующих измельчению (дезинтегрантов), таких как натрийкроскармеллоза, сшитый поливинилпирролидон, сшитый карбоксиметилкрахмал, крахмалы и микрокристаллическая целлюлоза, алюмосиликат магния, калийполиакрилин; один или более различных глидантов (веществ, способствующих проглатыванию), таких как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат кальция, бегенат кальция, стеарилфумарат кальция, тальк, трисиликат магния, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, воск карнаубы, двуокись кремния; один или более агентов для буферизации, таких как цитрат натрия или калия, фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия, кальция карбонат, гидрофосфат, фосфат, сульфат, карбонат натрия или магния, натрия аскорбат, бензоат, натрия или калия гидрокарбонат, лаурилсульфат, или смеси таких буферизующих агентов.

Если нужно, рецептура также может содержать поверхностно-активные вещества и другие обычные для твердых фармацевтических рецептур компоненты, такие как красители, лаки, ароматизаторы и абсорбенты. В качестве поверхностно-активных веществ могут применяться следующие: ионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия, или неионные поверхностно-активные вещества, такие как различные пол(и)оксамеры (сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена), природные или синтетические лецитины, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (такие как Span^Т выпускаемый Atlas Chemie), сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (такие как Tween^Т, производимый Atlas Chemie), полиоксиэтилированное гидрированное касторовое масло (такое как Cremophor^Т, выпускаемый BASF), полиоксиэтиленстеараты (такие как Brij^Т, выпускаемый Atlas Chemie), диметилполисилоксан или любая комбинация вышеуказанных поверхностно-активных веществ.

Если твердый фармацевтический препарат находится в виде таблеток, покрытых оболочкой, покрытие можно получать из, по меньшей мере, одного пленкообразователя, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, по меньшей мере, одного пластификатора, такого как полиэтиленгликоли, дибутилсебацинат, триэтилцитрат, и других вспомогательных фармацевтических веществ, обычно применякмых для пленочных покрытий, таких как пигменты, наполнители и т.д.

Фармацевтический препарат можно приготовить обычными для рецептур методами, известными специалистам в данной области техники.

Данное изобретение иллюстрируется, но ни в коем случае не ограничивается следующими примерами.

Пример 1

Натриевую соль правастатина (1 г) растворяют в метаноле (10 мл) и добавляют при перемешивании этилацетат. Образующийся прозрачный желтый раствор охлаждают до 8°С и оставляют на ночь. Образующиеся расходящиеся лучами кластеры тонких, длинных иглоподобных кристаллов отфильтровывают, промывают этилацетатом (20 мл) и сушат. Выход: 0,87 г бледно-желтых кристаллов, точка плавления 172-174°С.

Пример 2

Натриевую соль правастатина (2 г) растворяют в метаноле (20 мл) и добавляют при перемешивании этилацетат (80 мл). Прозрачный слегка желтый раствор охлаждают до 8°С и оставляют на 4 часа. Образующиеся расходящиеся лучами кластеры тонких, длинных иглоподобных кристаллов отфильтровывают, промывают этилацетатом (20 мл) и сушат. Выход: 1,53 г бесцветных кристаллов, точка плавления 172-174°С.

Пример 3

Натриевую соль правастатина (2 г) растворяют в метаноле (20 мл) и добавляют при перемешивании этилацетат (150 мл). Образующийся прозрачный слегка желтый раствор охлаждают до 8°С и оставляют на 4 часа. Образующиеся расходящиеся лучами кластеры тонких, длинных иглоподобных кристаллов отфильтровывают, промывают этилацетатом (20 мл) и сушат. Выход: 1,66 г бесцветных кристаллов, точка плавления 172-174°С.

Пример 4

Натриевую соль правастатина (2 г) растворяют в метаноле (20 мл) и добавляют при перемешивании этилацетат (170 мл). Образующийся прозрачный слегка желтый раствор охлаждают до 8°С и оставляют на 4 часа. Образующиеся расходящиеся лучами кластеры тонких, длинных иглоподобных кристаллов отфильтровывают, промывают этилацетатом (20 мл) и сушат. Выход: 1,75 г бесцветных кристаллов, точка плавления 172-174°С.

Пример 5

Натриевую соль правастатина (2 г) растворяют в метаноле (12 мл) и добавляют при перемешивании этилацетат (100 мл). Образующийся прозрачный слегка желтый раствор охлаждают до 8°С и оставляют на 1 час. Затем добавляют еще этилацетат (60 мл) так, что правастатин, еще растворенный в растворе, вынужден кристаллизоваться. Через 2 часа при 8°С образующиеся расходящиеся лучами кластеры тонких, длинных иглоподобных кристаллов отфильтровывают, промывают этилацетатом (20 мл) и сушат. Выход: 1,85 г бесцветных кристаллов, точка плавления 172-174°С.