новые фенилпиперазины

Формула изобретения

1. Производное фенилпиперазина формулы (I)

где X представляет собой 1) группу формулы

где S₁ представляет собой атом водорода или галогена,

S₂ и S₃ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил(1-6С), фенил или бензил,

S₄ представляет собой два атома водорода или оксогруппу,

S₅ представляет собой Н или алкил(1-4С),

Y представляет собой СН₂, О или S,

или 2) группу формулы

где S₁ имеет приведенные выше значения, a R представляет собой Н, алкил(1-4С), алкоксиалкил(2-6С), алкенил(2-4С) или алкинил-(2-4С), или 3) группу формулы

где S₁ имеет приведенные выше значения, a Z представляет собой СН₂, О или N,

или 4) группу формулы

где S₁ имеет приведенные выше значения,

или 5) группу формулы

где S₁ - имеет приведенные выше значения, а А представляет собой О или N, соединенную с пиперазиновым кольцом в положении 5 или 8, или 6) группу формулы

где S₁ имеет приведенные выше значения, а S ₆ и S₇ представляют собой атомы водорода или оксогруппу,

или 7) группу формулы

где одна из пунктирных линий может представлять собой двойную связь, S₁ имеет приведенные выше значения, и

Р=Т=Q=азот:

или Р=Т=азот и Q=CH или СН₂ ,

или Р=Q=азот и Т=СН, СН₂, СН-СН₃ или С-СН₃,

или Р=азот и Т представляет собой СН или СН₂

Q - представляет собой серу,

m имеет значения от 2 до 6;

n имеет значения 0-2;

R₅ и R₆, независимо друг от друга представляют собой Н или алкил(1-3С); или R₅+R₆ представляют собой группу -(СН₂)_р-, где

р имеет значения 3-5,

R₇ представляет собой алкил(1-3С), алкокси(1-3С), атом галогена или цианогруппу; или R₆ +R₇ (R₇ в положении 7 индольной группы) представляют собой группу -(CH₂)_q, где q имеет значения 2-4, и их соли.

2. Соединение по п.1, где Х представляет собой формулу (1), (2) или (3), где символы имеют значения, приведенные в п.1.

3. Соединение по п.1, где Х представляет собой группу, имеющую формулу (1), где S ₁=S₃=S₅=H, S₄=оксо и S ₂=CH₃, m равно 3, R₅=R₆ =H, n равно 0 или 1, R₇ представляет собой 5-фтор, и его соли.

4. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что соединение, имеющее формулу (II)

взаимодействует в основных условиях с соединением, имеющим формулу (III)

и в этих формулах символы имеют значения, приведенные в п.1, a L представляет собой уходящую группу.

7. Способ лечения заболеваний ЦНС, отличающийся тем, что он включает введение субъекту соединения по п.1.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к группе новых производных фенилпиперазина.

Известны фенилпиперазины, являющиеся сильными ингибиторами поглощения серотонина (DE 19730989 A1). Различные фенилпиперазиновые производные, обладающие как ингибирующей поглощение серотонина активностью, так и высоким сродством к 5-HT_1A рецепторам, известны из DE 4333254 A1, WO-A-99/05140, в то время как ЕР-А-376607 раскрывает уже другую группу фенилпиперазинов с высоким сродством к 5-HT_1A рецепторам.

Ни одно из соединений указанных патентов не обладает фармакологическим действием, которое может быть использовано для лечения как отрицательных, так и положительных симптомов психоза, viz комбинация высокого сродства к допамин-D ₂ рецепторам и высокой активностью как ингибитора поглощения серотонина.

Задачей настоящего изобретения является создание соединений, пригодных для лечения как отрицательных, так и положительных симптомов психоза.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

где X представляет собой 1) группу формулы

где S₁ представляет собой атом водорода или галогена,

- S₂ и S₃ независимо друг от друга представляют собой атом

водорода, алкил(1-6С), фенил или бензил,

- S₄ представляет собой два атома водорода или оксо-группу,

- S₅ представляет собой Н или алкил(1-4С), и

- Y представляет собой СН ₂, О или S,

или 2) группу формулы

где S₁ имеет приведенные выше значения, a R представляет собой Н, алкил(1-4С), алкоксиалкил(2-6С), алкенил(2-4С) или алкинил-(2-4С), или 3) группу формулы

где S₁ имеет приведенные выше значения, a Z представляет собой СН₂, О или N, или 4) группу формулы

где S₁ имеет приведенные выше значения,

или 5) группу формулы

где S₁ имеет приведенные выше значения и А представляет собой О или N, соединенную с пиперазиновым кольцом в положении 5 или 8, или 6) группу формулы

где S₁ имеет приведенные выше значения, a S ₆ и S₇ представляют собой атомы водорода или оксо-группу, или 7) группу формулы

где одна из пунктирных линий может представлять собой двойную связь, S₁ имеет приведенные выше значения, и

Р=Т=Q=азот; или Р=Т=азот и Q=СН или СН₂

или Р=Q=азот и Т=СН, СН₂, СН-СН₃ или С-СН₃

или Р=азот, и Т представляет собой СН или СН₂,

Q = представляет собой серу,

- m имеет значения от 2 до 6; n имеет значения 0-2;

- R ₅ и R₆ независимо друг от друга представляют собой Н или алкил(1-3С); или R₅+R₆ представляют собой группу -(СН₂)_р-, где р имеет значения 3-5, и

- R₇ представляет собой алкил(1-3С), алкокси(1-3С), атом галогена или циано-группу; или R₆ +R₇ (R₇ в положении 7 индольной группы) представляют собой группу -(CH₂)_q, где q имеет значения 2-4, и их соли, которые проявляют высокое сродство к допамин-D₂-рецептору и являются хорошими ингибиторами повторного поглощения серотонина (SRI).

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, имеющие формулу (I), где Х представляет собой группу формул (1), (2) или (3), где символы имеют значения, приведенные выше, и их соли. Особенно предпочтительными являются соединения, имеющие формулу (I), где Х представляет собой группу формулы (1), где S₁ =H, S₂=СН₃, S₃=Н, S ₄=оксо, S₅=H и Y представляет собой атом кислорода, m равно 3, R₅=R₆= атом водорода, n равно 0 или 1, a R₇ представляет собой 5-фтор, и их соли.

Установлено, что соединения в соответствии с настоящим изобретением проявляют высокое сродство как к допамин-D₂ -рецептору, так и к сайту повторного поглощения серотонина. Такое сочетание полезно при лечении шизофрении и других психических расстройств, что обеспечивает возможность более полного лечения всех симптомов заболевания (например, положительных симптомов и отрицательных симптомов).

Однако некоторые соединения, имеющие формулу (I), проявляют (частичную) агонистическую активность на рецепторах допамина, что делает их особенно полезными при лечении болезни Паркинсона.

Соединения проявляют активность как антагонисты допамин-D₂-рецепторов, так как они эффективно действуют антагонистически на индуцированное апоморфином стремление к лазанию у мышей. Соединения также проявляют активность в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина, так как они делают возможным индуцированное 5-НТР поведение у мышей.

Соединения активны в терапевтических моделях, восприимчивых к клинически уместным антипсихотическим средствам (например, при условно-рефлекторном избегании; Van der Heyden & Bradford, Behav.Brain Res., 1988, 31:61-67) и антидепрессантам или анксиолитикам (например, при подавлении вызванного стрессом озвончения голоса; van der Poel et al., Psychopharmacology, 1989, 97: 147-148), данные приведены в таблице 3.

В отличие от клинически уместных антагонистов допамин-D₂-рецепторов описанные соединения обладают низкой предрасположенностью вызывать оцепенение у грызунов и сами по себе они, по-видимому, вызывают менее заметные экстрапирамидальные побочные эффекты, чем существующие антипсихотические средства.

Ингибирующая активность относительно повторного поглощения серотонина, присущая этим соединениям, может быть причиной терапевтических эффектов, наблюдаемых в поведенческих моделях, восприимчивых к любым антидепрессантам или анксиолитикам.

Соединения могут быть использованы для лечения поражений или заболеваний центральной нервной системы, вызванных нарушением равновесия в системах, генерирующих или допамин, или серотонин, например: агрессии, страха, аутизма, головокружения, депрессии, расстройства познавательной способности или памяти, болезни Паркинсона и, в особенности, шизофрении и других психических заболеваний.

Фармакологически приемлемые кислоты, с которыми соединения настоящего изобретения могут образовывать подходящие кислотно-аддитивные соли, представляют собой, например, соляную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту и органические кислоты, такие как лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, п-толуолсульфоновая кислоты, метансульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.

Когда соединения содержат хиральный центр, то изобретение включает как рацемическую смесь, так и отдельные энантиомеры.

Соединения и их кислотно-аддитивные соли могут быть переведены в формы, приемлемые для введения с помощью подходящих способов, с использованием вспомогательных веществ, таких как жидкие и твердые носители.

Соединения, имеющие формулу (I), могут быть получены реакцией соединения формулы

при основных условиях с соединением формулы

и в этой формуле символы имеют значения, приведенные выше, a L представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена или мезилатная группа.

Пиперазиновые соединения, имеющие формулу (II), могут быть получены так, как описано в публикациях ЕР 0138280, ЕР 0189612 и/или ЕР 0900792, или аналогичными способами.

Получение пиперазинов, имеющих формулу (II), может быть осуществлено так, как указано в приведенных ниже схемах (i)-(iv). Некоторые пути приводят к оптически чистым пиперазиновым производным.

Схемы (i)-(iv)

Схема (iv)

Исходные соединения, имеющие формулу (III), могут быть получены в соответствии со способами, известными для аналогичных соединений, которые описаны, например, в публикации Organic Process Res. and Dev., 1997(1), 300-310.

Изобретение пояснено с помощью следующих примеров.

Пример 1: получение соединения a,i (см. схему i)

Стадия 1 (схема i): К раствору хлорнитрокатехина (6,45 г, 34 ммоль) в сухом ДМСО (50 мл) добавляют порошкообразный NaOH (2,72 г, 68 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавляют раствор мезилата R-глицеринкеталя (8,0 г, 38 ммоль) в ДМСО (20 мл) и полученную смесь нагревают при 80° С в течение 24 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду (200 мл), подкисляют 1 н НСl и экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром. Органическую фракцию промывают водой и сушат над MgSО₄. После удаления осушающего агента и растворителя в вакууме полученное масло подвергают флэш-хроматографии (SiO₂, элюент ПЭ/ацетон = 3/1). Выход 9,29 г (90%) S-кеталя.

Стадия 2 (схема i): К раствору S-кеталя (31 г, 102 ммоль) в уксусной кислоте (120 мл) добавляют 35%-ную НВr в уксусной кислоте (80 мл), полученную смесь вращают 2 час на роторном испарителе в водяной бане с температурой 50° С. Реакционную смесь разбавляют этанолом (96%, 250 мл), охлаждают в смеси соль/лед, а затем медленно добавляют NaOH (50% в воде, 250 мл), поддерживая температуру ниже 15° С. После добавления этанола (250 мл) и воды (250 мл) реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 16 час. Затем добавляют концентрированную НСl (приблизительно 300 мл) и воду, смесь экстрагируют этилацетатом. После промывки органической фракции 5%-ным NaHCO₃ (4× 500 мл) растворитель удаляют в вакууме и полученное масло подвергают флэш-хроматографии (SiO₂, элюент ПЭ/ацетон = 3/1). Выход 20,5 г (81%) R-бензодиоксана в виде желтого масла.

Стадия 3 (схема i): К раствору R-бензодиоксана (20 г, 81 ммоль) в ДМФА (200 мл) добавляют КОН (4,56 г, 81 ммоль). После охлаждения добавляют красный раствор диметилсульфата в смеси лед/ацетон (23 мл) и реакционную смесь перемешивают 1,5 час при комнатной температуре. Затем добавляют еще КОН (4,56 г, при охлаждении) и смесь перемешивают при комнатной температуре 16 час. После добавления воды (700 мл) продукт экстрагируют этилацетатом. Этилацетат удаляют в вакууме и полученное масло подвергают флэш-хроматографии (SiO₂, элюент ПЭ/ацетон = 4/1). Получают R-метоксиметилбензодиоксан (12,3 г, 58%) в виде желтого масла, [ ]²⁵_D=-97° (метанол).

Стадия 4 (схема i): К раствору R-метоксиметилбензодиоксана (5 г, 19 ммоль) в этаноле (100 мл) и этилацетате (50 мл) добавляют каталитическое количество 10% Pd/C и раствор встряхивают при атмосферном давлении Н₂ при комнатной температуре. После поглощения реакционной смесью расчетного количества H₂ катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Выход 3,7 г (100%) соответствующего анилинового соединения.

Стадия 5 (схема i): Анилиновое соединение (4 г, 2 ммоль) и ВСЕА (БХЭА), то есть HN (CH₂ CH₂Cl) ₂· НСl (3,7 г, 2 ммоль), растворяют в хлорбензоле (100 мл). Смесь нагревают при 150° С 16 час, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией (SiO₂, элюент дихлорметан/метанол/гидроксид аммония = 92/7,5/0,5). Выход 3,67 г (68%) пиперазина a.i.

Пример 2: получение соединения №126

Способ получения описан выше, то есть взаимодействие соединения (II) с соединением (III). Мезилаты формулы (III) получают из соответствующих спиртов по стандартным методикам, например, с использованием МsСl/Еt₃N.

Смесь пиперазина а.i (3,6 г, 13,6 ммоль), 5-фториндолмезилата (4,1 г, 15,1 ммоль), триэтиламина (2 мл) и каталитического количества KI в СН₃СN (100 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 час, после чего реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают с помощью хроматографии (SiO ₂, элюент дихлорметан/метанол/гидроксид аммония = 92/7,5/0,5). Выход 3,77 г свободного основания (масло). Свободное основание растворяют в этаноле и добавляют 1 эквивалент фумаровой кислоты в этаноле. После удаления растворителя получают соединение №126 (4,3 г, 57%). [ ]²⁵_D=-2° (метанол).

Пример 3: получение соединения b,ii (см. схему ii)

Стадия 1 (схема ii): Раствор аминофенола (37,3 г, 198 ммоль) метилового эфира S-молочной кислоты (20 мл) и трифенилфосфина (58 г, 220 ммоль) в ТГФ (2000 мл) охлаждают смесью лед/соль (температура <10° С). Затем медленно добавляют раствор эфира азодикарбоновой кислоты (DIAD, 43 мл, 218 ммоль) в ТГФ (400 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 час реакционную смесь концентрируют в вакууме и к остатку добавляют этанол (500 мл) и 36%-ную НСl (125 мл). Смесь нагревают до 100° С (с выделением газа). После охлаждения соединение отфильтровывают и промывают 96%-ным этанолом (приблизительно 100 мл). Выход 42 г (87%).

Стадия 2 (схема ii): Эта стадия аналогична стадии 4, описанной в схеме i.

Стадия 3 (схема ii): Эта стадия аналогична стадии 5, описанной в схеме i, и приводит к образованию пиперазина b,ii.

Пример 4: получение соединения №89

Способ получения описан выше, то есть взаимодействие соединения (II) с соединением (III). Реакцию проводят, как описано в примере 2, исходя из пиперазина b,ii. Выход 58% соединения №89. [ ]²⁵_D=-24° (метанол).

Пример 5: получение соединения с,iii (см. схему iii)

Стадия 1 (схема iii): Раствор бензоморфолинона (10 г, 41 ммоль, см. схему ii, стадия 1) и порошкообразного КОН (2,3 г, 41 ммоль) в ДМФА (100 мл) охлаждают льдом (температура <10° С). После добавления 1 эквивалента МеI (2,55 мл, 41 ммоль) реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 1,5 час и затем выливают в воду. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 10 г (95%) NСН₃-соединения, т.пл. 191-192; [ ]²⁵_D=+7,5° (в ТГФ).

Стадия 2 (схема iii): Эта стадия аналогична стадии 4, описанной в схеме i.

Стадия 3 (схема iii): Эта стадия аналогична стадии 5, описанной в схеме i, и приводит к образованию пиперазина с, iii.

Пример 6: получение соединения №121

Способ получения описан выше, то есть взаимодействие соединения (II) с соединением (III). Реакцию проводят, как описано в примере 2, исходя из пиперазина с,iii. Выход 44% соединения №121. [ ]²⁵_D=-28° (метанол).

Пример 7: получение соединения d, iv (см. схему iv)

Стадия 1 (схема iv): Пиридин (81 мл, 1 моль) добавляют к раствору 2-гидрокси-5-хлоранилина (143,5 г, 1 моль) в сухом CH₂Cl₂. Смесь охлаждают льдом (температура <10° С), и затем медленно добавляют раствор 2-бром-2-метилпропионилбромида (163 мл, 1 моль) в CH₂Cl₂ (100 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час и затем выливают в СН ₂Сl₂ (5000 мл) и воду (2000 мл). Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме приблизительно до 1 л. Осадок отфильтровывают, промывают CH₂Cl ₂ и сушат. Выход 231 г (79%) бромпроизводного, т.пл. 172° С.

Стадия 2 (схема iv): К суспензии бромпроизводного (60 г, 205 ммоль) в воде (95 мл) медленно при охлаждении льдом добавляют концентрированную серную кислоту (7 мл), а затем 70%-ную НNО ₃ (16 мл) и перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре. После охлаждения ледяной водой осадок отфильтровывают, промывают водой и очищают хроматографией (SiO₂, элюент метил-трет-бутиловый эфир). Выход 49 г (71%) нитросоединения.

Стадия 3 (схема iv): К раствору нитросоединения (49 г, 145 ммоль) в ДМФА (500 мл) добавляют К₂СОз. Полученную смесь нагревают при 150° С в течение одного часа, затем охлаждают и выливают в смесь вода/этилацетат. Органическую фракцию промывают бикарбонатом натрия (5% в воде), НСl (2 н) и водой в указанном порядке. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией (SiO₂, метил-трет-бутиловый эфир/ПЭ = 1/1). Выход 23 г (62%).

Стадия 4 (схема iv): Эта стадия аналогична стадии 4, описанной в схеме i.

Стадия 5 (схема iv): Эта стадия аналогична стадии 5, описанной в схеме i, и приводит к образованию пиперазина d,iv.

Пример 8: получение соединения №115

Способ получения описан выше, то есть взаимодействие соединения (II) с соединением (III). Реакцию проводят, как описано в примере 2, исходя из пиперазина d,iv. Выход 20% соединения №115.

Соединения, перечисленные в приведенных ниже таблицах 1 и 2, получены в соответствии со способом описанных выше примеров.