способ получения диквертина

Формула изобретения

Способ получения диквертина путем экстракции измельченной древесины лиственницы этилацетатом с последующей обработкой экстракта горячей водой, отгонкой растворителя, отделением примесей и выделением сырого продукта с последующей перекристаллизацией целевого продукта, отличающийся тем, что экстракции подвергают сырье, предварительно насыщенное водой, отгонку растворителя совмещают с обработкой горячей водой, а затем отделяют нерастворимые в воде смолистые примеси.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к усовершенствованному способу получения Диквертина - медицинского фитопрепарата, обладающего антиоксидантным, капилляропротекторным, противовоспалительным и гепатопротекторным действием [ФС 42-3855-99 "Таблетки диквертина 0,02 г"].

Диквертин представляет собой продукт, содержащий более 90% биофлавоноида дигидрокверцетина [ФС 42-3854-99 "Диквертин"] и выделяется из древесины лиственницы сибирской (Larix sibirica Ledeb.) и лиственницы Гмелина ((Larix gmelinii (Rupr.) Rupr.).

Известны способы выделения дигидрокверцетина из коры Дугласовой пихты [Pat. US №274919] и древесины лиственницы, базирующиеся на водной экстракции растительного сырья [А.С. №351847 СССР, 1970 г.; Пат. РФ №2000797, БИ №37, 1993 г.], а также на водно-ацетоновой экстракции древесины [Пат. РФ №2038094, БИ №18, 1995 г.].

Аналогом заявляемого является способ выделения дигидрокверцетина путем экстракции предварительно обессмоленных опилок древесины лиственницы при нагревании органическим растворителем - этилацетатом [Пат. РФ №2034559, БИ №13, 1995 г.], а также способ получения дигидрокверцетина путем экстракции древесины лиственницы этилацетатом при нагревании, обработки упаренного экстракта бензином или гексаном с целью освобождения его от смолистых веществ и кристаллизации ДКВ из водных растворов [Пат. РФ №2082425 от 27.06.97 г.]. Существенным недостатком аналогов является огромный расход двух используемых органических растворителей - гексана и этилацетата.

Наиболее близким к заявляемому (прототип) является способ получения диквертина путем экстракции древесины лиственницы органическим растворителем - этилацетатом в аппарате периодического действия с непрерывной циркуляцией экстрагента, выпаривания экстракта, растворения сухого экстракта в горячей воде, фильтрации от смолистых примесей и перекристаллизации продукта из горячей воды [Пат. РФ №2174403 от 10.02.98 г.].

Недостатками прототипа являются:

- получение сырого продукта с низким содержанием дигидрокверцетина - 37%, что предполагает достаточно трудоемкую очистку препарата до доведения его до фармакопейной чистоты (свыше 90% основного продукта);

- необходимость применения специальных дорогостоящих фильтров для отделения водного раствора дигидрокверцетина от смолистых примесей.

Задачей изобретения является упрощение способа получения диквертина из древесины лиственницы.

Для решения поставленной задачи предлагается принципиально новый способ выделения диквертина из экстракта органического растворителя, основанный на совмещении процессов дистилляции и жидкостной экстракции с применением бинарной системы несмешивающихся жидкостей. Данный способ позволяет в одну стадию отделить диквертин от смолистых веществ и других примесей из этилацетатного экстракта с одновременной регенерацией растворителя. Предлагаемый способ извлечения дигидрокверцетина отличается от существующих высокими технологическими и экономическими показателями. Степень извлечения дигидрокверцетина достигает 90-95% от содержания в исходном сырье. Потери растворителя составляют не более 1%. Все извлекаемые экстрактивные вещества сохраняют свои нативные свойства и обладают высокой биологической активностью.

Поставленная задача решается тем, что измельченную древесину лиственницы, предварительно насыщенную водой, экстрагируют этилацетатом, экстракт сливают в выпарной аппарат, добавляют воду, органический растворитель упаривают, водный слой с перешедшим в него дигидрокверцетином отделяют от примесей смолистых веществ, охлаждают и выпавший при охлаждении продукт отделяют от воды. Перекристаллизацией из горячей воды получают продукт диквертин, удовлетворяющий требованиям Фармакопейной статьи.

В качестве сырья используют измельченную комлевую часть ствола лиственницы, наиболее богатую экстрактивными веществами. Экстракцию проводят в аппарате периодического действия с непрерывной циркуляцией экстрагента. Перед экстракцией измельченное сырье насыщают водой для изменения физических свойств древесины (увеличения поверхности, проницаемости и т.п.) с целью облегчения в дальнейшем более глубокого проникновения экстрагента в микроструктуру древесины, что значительно облегчает извлечение экстрактивных веществ из сырья. В процессе отгонки растворителя в выпарной аппарат добавляют воду для получения бинарной смеси несмешивающихся жидкостей. После завершения отгонки этилацетата диквертин, растворимый в горячей воде, переходит в водный слой, а нерастворимые в воде примеси легко отделяются от воды. При охлаждении водного слоя выпадает сырой продукт, содержащий 80-85% дигидрокверцетина, для окончательной очистки которого требуется только стадия перекристаллизации из горячей воды.

Предлагаемый способ получения диквертина сохраняет все достоинства прототипа и имеет следующие преимущества:

- предварительное насыщение измельченного сырья водой позволяет изменить физические свойства древесины (увеличить удельную поверхность, проницаемость и т.п.) и достичь в процессе экстракции более глубокого проникновения экстрагента в микроструктуру древесины, что значительно облегчает извлечение экстрактивных веществ из сырья, позволяет проводить экстракцию в одну стадию и увеличить степень извлечения дигидрокверцетина до 95% от содержания в исходном сырье.

- использование при отгонке растворителя бинарной системы несмешивающихся жидкостей обеспечивает совмещение процесса дистилляции растворителя с процессом жидкостной экстракции и отделением нерастворимых в воде примесей простым разделением фаз (жидкой и твердой), что позволяет получить промежуточный продукт с содержанием основного вещества 80-85% (а не 37%, как в прототипе). Это значительно облегчает последующее доведение продукта до фармакопейных параметров.

Предлагаемый способ опробован на промышленной установке производительностью 160 кг диквертина в месяц.

Способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

700 кг измельченной древесины лиственницы с влажностью 40% загружают в экстрактор емкостью 4 м³ . Туда же заливают 300 л горячей воды (температура 60-70°С). Через 30 мин в экстрактор подают 1700 л этилацетата. Экстракцию проводят при непрерывной циркуляции экстрагента и температуре 60-70°С в течение 3-х часов. По истечении установленного времени экстракт сливают через фильтр в промежуточную емкость.

Полученный этилацетатный экстракт поступает на дистилляцию в выпарной аппарат. В выпарной аппарат предварительно помещают 150 л дистиллированной воды, нагревают воду до 70°С и подают непрерывно с определенной скоростью этилацетатный экстракт. Отгонку этилацетата проводят при температуре 76-78°С. После полной отгонки всего этилацетата в аппарате происходит отделение водного слоя, содержащего диквертин, от нерастворимых в воде смолистых веществ.

Водный слой отделяют и охлаждают до 18°С. Выпавший при охлаждении продукт отфильтровывают и получают 6,74 кг сырого продукта, содержание дигидрокверцетина в котором составляет 81,2%.

Отфильтрованный сырой продукт передают на кристаллизацию. Сырец растворяют в 70 л горячей воды (температура 95-98°С), перемешивают в течение 15-20 минут и фильтруют. Затем водный раствор охлаждают до 18°С и выпавший кристаллический диквертин отделяют фильтрацией. После перекристаллизации из горячей воды получают 5,46 кг сухого продукта с содержанием основного продукта 92,3%. Выход диквертина составляет 1,2% от массы абсолютно сухой древесины.

Пример 2.

В условиях примера 1 экстрагируют 700 кг измельченной древесины лиственницы с влажностью 35%.

Получают 6,38 кг сырого продукта, содержание дигидрокверцетина в котором составляет 83,4%.

Отфильтрованный сырой продукт передают на кристаллизацию. Сырец растворяют в 70 л горячей воды (температура 95-98°С), перемешивают в течение 15-20 минут и фильтруют. Затем водный раствор охлаждают до 18°С и выпавший кристаллический диквертин отделяют фильтрацией. После перекристаллизации из горячей воды получают 5,86 кг сухого продукта с содержанием основного продукта 92,9%. Выход диквертина составляет 1,3% от массы абсолютно сухой древесины.

Количественный анализ содержания дигидрокверцетина в сырье, сыром и конечном продукте проводят методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на приборе с УФ-детектором и колонкой, заполненной обращенной фазой (например, Сепарон C₁₈), подвижная фаза - ацетонитрил - 2% уксусная кислота (30-70 об.).