способ получения 3-аминопроизводных рифамицина s

Формула изобретения

Способ получения 3-аминопроизводных рифамицина S формулы I

где X=NH₂, Y=Z=H или (СН₃)₂ С< или С₆Н₅СН< или С₆ Н₁₀<, включающий получение 3-азидопроизводного рифамицина S путем перемешивания 3-галогенпроизводного рифамицина S в среде растворителя, в качестве которого используют простые алифатические спирты с числом атомов углерода от 1 до 5 или ацетонитрил или смесь воды и несмешивающегося с водой органического растворителя, выбранного из ряда: этилацетат, метилацетат, бензол или его моно- или диметильные аналоги, хлорированные углеводороды с числом атомов углерода от 1 до 3, с солью азотистоводородной кислоты, в качестве которой используют азид натрия или азид калия, при температуре 0-100°С в течение 0,5-2 ч, последующее превращение полученного 3-азидопроизводного рифамицина S в целевой продукт с помощью восстановительного агента, в качестве которого используют смесь цинка или железа с уксусной кислотой, или водород в присутствии палладиевого катализатора, с последующей обработкой окислительным агентом, в качестве которого используют хлорид железа (III), или окись марганца (IV), или перекись водорода, или персульфаты, или воздух, и извлечение целевого продукта проводят экстракцией несмешивающимся с водой органическим растворителем или разбавлением реакционной смеси водой с последующей кристаллизацией продукта.

Описание изобретения к патенту

Предлагаемое изобретение относится к области химической технологии органических веществ, а именно к способам получения производных 3-аминорифамицина S, обладающих свойствами антибиотиков.

3-аминопроизводные рифамицина S формулы I,

где X=NH₂, Y=Z=H, или (СН₃) ₂С<, или С₆Н₅СН<, или С ₆Н₁₀<,

представляют интерес и как самостоятельные антибактериальные средства (их антибактериальная активность выше, чем у рифамицина S), и как исходные соединения для получения многочисленных полусинтетических аналогов рифамицина S, находящих применение, например, в качестве эффективных противотуберкулезных препаратов.

Известно несколько способов получения 3-аминопроизводных рифамицина S. Патент Германии N 1670377, 1974 г., сообщает о получении 3-аминорифамицина S прямым аминированием рифамицина S (формула I, X=Y=Z=H), но выходы при этом методе крайне низки (около 1%) и продукт выделяют колоночной хроматографией, что делает данный метод непригодным для промышленного использования. В патенте США N 4217277, C 07 D 413/04, описан способ получения 3-аминорифамицина S восстановлением цинком с уксусной кислотой 3-нитрорифамицина S (формула I, X=NO₂, Y=Z=H), который, в свою очередь, получают из 3-броморифамицина S (формула I, X=Br, Y=Z=H). Несмотря на достаточно высокий выход целевого соединения недостатком метода является то, что при получении 3-нитрорифамицина S используют диметилформамид, который является высокотоксичным и относительно труднодоступным в промышленных масштабах соединением.

Наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому результату является способ получения 3-аминорифамицина S (Пат. США N 4007169, C 07 D 498/08, 1975, прототип), включающий взаимодействие рифамицина S с азидом натрия в растворителе путем перемешивания реагентов при температуре от 0°С до 100°С в течение как минимум 0.5 часа. В качестве растворителей, особенно подходящих для проведения данной реакции, отмечены диметилформамид, метилформамид, диметилсульфоксид, пирролидон и ряд других растворителей, относящихся к группе апротонных биполярных растворителей. После проведения реакции продукт выделяют с использованием либо препаративной колоночной хроматографии, либо дробной кристаллизации. Выход целевого продукта составляет 25-30%.

К недостаткам известного способа получения 3-аминорифамицина S следует отнести в первую очередь невысокий выход продукта, а также использование высокотоксичных и достаточно дорогостоящих растворителей. Кроме того, при проведении реакции происходит образование значительного числа побочных продуктов. Следует также отметить, что растворы производных рифамицина в таких растворителях, как диметилформамид, представляют повышенную опасность для работников химических производств из за того, что диметилформамид сильно увеличивает проницаемость клеточных мембран. К недостаткам относится и использование колоночной хроматографии для выделения целевого продукта, что требует специального оборудования и применения достаточно дорогостоящих сорбентов, а также создает проблему утилизации (регенерации) отработанного сорбента.

Задачей предлагаемого технического решения является повышение эффективности способа получения 3-аминопроизводных рифамицина S за счет увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса его выделения.

Выполнение поставленной задачи достигается тем, что в способе получения 3-аминопроизводных рифамицина S формулы I

где X=NH₂, Y=Z=H, или (СН₃) ₂С<, или С₆Н₅СН<, или С ₆Н₁₀<, включающем получение 3-азидопроизводного рифамицина S путем перемешивания 3-галогенпроизводного рифамицина S в среде растворителя, в качестве которого используют простые алифатические спирты с числом атомов углерода от 1 до 5 или ацетонитрил или смесь воды и несмешивающегося с водой органического растворителя, выбранного из ряда: этилацетат, метилацетат, бензол или его моно- или диметильные аналоги, хлорированные углеводороды с числом атомов углерода от 1 до 3, с солью азотисто-водородной кислоты, в качестве которой используют азид натрия или азид калия, при температуре от 0°С до 100°С в течение 0.5-2 часов, с последующим превращением полученного 3-азидопроизводного рифамицина S в целевой продукт с помощью восстановительного агента, в качестве которого используют смесь цинка или железа с уксусной кислотой, или водород в присутствии палладиевого катализатора, с последующей обработкой окислительным агентом, в качестве которого используют хлорид железа (III), или окись марганца (IV), или перекись водорода, или персульфаты, или воздух, извлечение целевого продукта проводят экстракцией несмешивающимся с водой органическим растворителем или разбавлением реакционной смеси водой с последующей кристаллизацией продукта.

Схема превращения 3-галогенпроизводного рифамицина S (формула I, где X=Br, Cl, I; Y=Z=H, или (СН₃) ₂С<, или С₆Н₅СН<, или С ₆Н₁₀<) в 3-аминопроизводное рифамицина S (формула I, X=NH₂, Y=Z=H, или (СН₃) ₂С<, или С₆Н₅СН<, или С ₆Н₁₀<) приведена ниже.

Из химической литературы известно, что атом галогена в галоген хинонах, каковым и является 3-галогенрифамицин S, достаточно подвижен и может быть замещен подходящим заместителем (см., например, Houben Weil, Metoden der Organische Chimie). Кроме того, азидогруппа в органических соединениях может быть восстановлена в аминогруппу в мягких условиях с использованием различных восстановительных агентов (Houben Weil, Metoden der Organische Chimie, В. IV, S. 533).

Нами обнаружено, что взаимодействие 3-галогенпроизводных рифамицина S с солью азотисто-водородной кислоты, проводимое в заявляемых условиях, приводит к быстрому образованию 3-азидорифамицина S с высоким выходом, при этом соединение не требует очистки и может быть непосредственно использовано для последующего превращения в 3-аминопроизводное рифамицина S, а восстановление азидо- в аминогруппу гладко происходит в мягких условиях с использованием такого восстановительного агента, как смесь цинка или железа с уксусной кислотой, либо водород в присутствии палладиевого катализатора.

Предлагаемое техническое решение является новым, имеет изобретательский уровень и промышленно применимо.

Сущность заявляемого способа поясняется примерами его осуществления.

Пример 1.

В стеклянный реактор, снабженный термометром и мешалкой помещают 1500 мл метанола и при перемешивании добавляют 86.2 г (0.1 моль) 21,23 изопропилиденового производного 3-иодрифамицина S, полученного по методике, описанной в патенте Германии N 2548128, а затем раствор 9.7 г (0.15 моль) азида натрия в 30 мл воды. Перемешивают реакционную массу при температуре 20°С в течение 2 часов, после чего к реакционной массе добавляют палладиевый катализатор (10% Pd на окиси алюминия) и гидрируют при давлении 1 атм и температуре 20°С до полного восстановления 3-азидорифамицина S, отфильтровывают от катализатора и перемешивают фильтрат с 40 г активной окиси марганца (IV) в течение 30 минут. Отфильтровывают от осадка, а фильтрат разбавляют 2000 мл воды, и полученный продукт отфильтровывают, промывают несколько раз водой и сушат.

Выход 21,23 изопропилиденового производного-3-аминорифамицина S 67.5 г (90%).

Данные CHN анализа соответствуют формуле C₄₀H₅₀N₂O₁₂

спектр ПМР: отсутствует сигнал для протона при С(3) и присутствует сигнал 2х протонов NH₂ группы при 5.7-6.7 м.д.

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ): продукт гомогенен.

Пример 2

В стеклянный реактор, снабженный термометром и мешалкой, помещают 500 мл этилацетата и при перемешивании добавляют 73.0 г (0.1 моль) 3-хлоррифамицина S, полученного по методике, описанной в патенте Германии N 2548128, а затем раствор 12.1 г (0.15 моль) азида калия в 100 мл воды. Перемешивают реакционную массу при температуре 20°С в течение 2 часов, после чего полученный 3-азидорифамицин S экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой и сушат безводным сульфатом натрия. К полученному раствору при перемешивании и температуре 40°С добавляют 13 г цинковой пыли и 5 мл уксусной кислоты и перемешивают 2 часа. Отфильтровывают от осадка и перемешивают фильтрат в течение 1 часа с раствором 50 г хлорида железа (III) в 200 мл воды. Органическую фазу промывают 3 раза водой, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают под вакуумом.

Выход 3-аминорифамицина S 61.8 г (87%).

Данные CHN анализа соответствуют формуле C ₃₇H₄₆N₂O₁₂

УФ-спектр макс. () (226(4.47), 265(4.5), 31.1(4.1), 365(3.87), 520(3.04)), что соответствует литературным данным (Kump W., Bickel H., Hev. Chem. Acta, Vol. 56, Fasc. 7(1973) Nr. 244, p. 2348-2377):

спектр ПМР: отсутствует сигнал для протона при С(3) и присутствует сигнал 2х протонов NН₂ группы при 5.7-6.7 м.д.

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ): продукт гомогенен.

Пример 3

Процесс получения 3-аминопроизводного рифамицина S проводят аналогично примеру 2. В качестве 3-галоген-производного рифамицина S берут 86.3 г (0.1 моль) 21,23 бензилиденового производного 3-бромрифамицина S. В качестве растворителя используют хлороформ, вместо цинка берут 15 г железного порошка, а в качестве окислителя используют кислород воздуха.

Выход 21,23 бензилиденового производного-3-аминорифамицина S 73.5 г (92%).

Данные CHN анализа соответствуют формуле C₄₄H₅₀N ₂O₁₂

спектр ПМР: отсутствует сигнал для протона при С(3) и присутствует сигнал 2х протонов NH₂ группы при 5.7-6.7 м.д.

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ): продукт гомогенен.

Пример 4

Процесс получения 3-аминопроизводного рифамицина S проводят аналогично примеру 2. В качестве 3-галогенпроизводного рифамицина S берут 85.5 г (0.1 моль) 21,23 циклогексилиденового производного 3-бромрифамицина S. В качестве растворителя используют хлористый метилен.

Выход 21,23 циклогексилиденового производного 3-аминорифамицина S 74.4 г (94%).

Данные CHN анализа соответствуют формуле C₄₃H₅₄N₂O₁₂

спектр ПМР: отсутствует сигнал для протона при С(3) и присутствует сигнал 2х протонов NH₂ группы при 5.7-6.7 м.д.

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ): продукт гомогенен.

Процесс получения производных 3-амино-рифамицина S в примерах 5-6 проводят аналогично примеру 1, а в примерах 7-12 аналогично примеру 2. Реагенты и параметры процесса приведены в таблице.

Как видно из таблицы, заявляемый способ позволяет на 65% повысить выход целевого продукта по сравнению со способом-прототипом. Кроме того, как показали полученные результаты проведения реакции между 3-галогенпроизводным рифамицина S и солями азотисто-водородной кислоты в гомогенных либо гетерогенных условиях, и превращение полученного 3-азидопроизводного рифамицина S в 3-аминопроизводное рифамицина S, целевой продукт образуется быстро, в мягких условиях и с высоким выходом, что позволяет свести к минимуму образование побочных продуктов и получать целевой продукт высокого качества.

Таблица
N примера	X	Y, Y	азид	Температура, °С	растворитель	восстановитель	окислитель	выход продукта, %
1	I	(СН3 )2С<	NaN3	20	метанол	Н3/Рd(Аl2O3)	MnO2	90
2	Cl	H	KN3	40	этилацетат	Zn/AcOH	FеСl3	87
3	Вr	С6Н 5СН<	NaN3	20	хлороформ	Fe/AcOH	кислород воздуха	92
4	Br	С6Н10 <	NaN3	20	хлористый метилен	Zn/AcOH	FеСl3	94
5	Вr	(СН3)3 С<	NaN3	30	этанол	H2/Pd(C)	MnO2	86
6	Br	(СН3)2 С<	NaN3	20	пропанол-1	H2/Pd(BaSO4)	MnO2	85
7	Br	(СН 3)2С<	NaN3	25	ацетонитрил	Zn/AcOH	H2O2	91
8	Br	(СН 3)2С<	NaN3	40	бензол	Zn/AcOH	K2S2 O8	87
9	Br	(СН3)2С<	NaN3	30	толуол	Zn/AcOH	Na2 S2O8	93
10	Br	(СН3)2С<	NaN3	20	о-ксилол	Zn/AcOH	(NH4)2S2O8	86
11	Br	(СН 3)2С<	NaN3	30	метилацетат	Zn/AcOH	FeCl3	88
12	Br	(СН 3)2С<	NaN3	40	дихлорэтан	Zn/AcOH	MnO2	92
прототип	H	Н	NaN3	0-100	ДМФА			25-30
Общая формула 3-галогенрифамицина S (см. формулу I)