замещенные 1-аминоалкиллактамы, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения

Формула изобретения

1. Соединение, имеющее общую формулу I

где R¹ и R² означают независимо в каждом случае водород, галоген, (С₁-С₆ )алкил, -OR', -SR', -NR'R", -SOR', -SO ₂R', -COOR', -OCOR', -OCONR'R", -OSO ₂R', -OSO₂NR'R", -NR'SO ₂R", -NR-COR", -SO₂NR'R", -SO₂(CH₂)_1-3- CONR'R", -CONR'R", циангруппу, галоидалкил или нитрогруппу, где R' и R" означают независимо в каждом случае водород, (С₁-С₆)алкил, замещенный (С₁ -С₆)алкил, арил, гетероциклил, гетероарил, арил(С ₁-С₃)-алкил, гетероарил(С₁-С ₃)алкил, гетероциклил(С₁-С₃)алкил, циклоалкил-алкил, циклоалкил или R' и R" вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут также образовывать 5-7-членное кольцо, необязательно включающее дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S(O)_0-2;

R³ независимо в каждом случае означает (С₁-С₆ )алкил, (С₁-С₆)алкенил, (С₁-С ₆)алкинил или циклоалкил;

один из X, Y или Z означает независимо -О- или >N-R⁴, другие означают -СН₂-;

R⁴ означает водород, (С ₁-С₆)алкил, галоидалкил, арил(С₁-С ₆)алкил, гетероарил(С₁-С₆)алкил, -(C₁-C₆)-CR'R'R', -COOR', -SO₂R', -C(O)-R', -SO₂(CH₂ )_0-3NR'R", -CONR'R", где R' и R" являются такими, как указано выше;

р = 1, 2 или 3;

m = 0-3, целое число;

n = 1-6, целое число;

или индивидуальные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

2. Соединение по п.1, где р = 2.

3. Соединение по п.1 или 2, где n = 3.

4. Соединение по п.2 или 3, где один из X, Y или Z означает >N-R⁴ и другие означают -СH₂-.

5. Соединение по п.2, где один из X, Y или Z означает >N-R⁴ и другие означают -СН ₂-, где R⁴ означает водород.

6. Соединение по п.2, где один из X, Y или Z означает >N-R⁴ и другие означают -СН₂-, и где m = 1.

7. Соединение по п.6, где Y означает >N-R⁴ и Х и Z означают -СН ₂-.

8. Соединение по п.6, где Z означает >N-R ⁴ и Х и Z означают -СН₂-.

9. Соединение по п.8, представляющее собой 4-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-5-он.

10. Соединение по п.2, где m = 2.

11.Соединение по п.10, где один из X, Y или Z означает >N-R⁴ и другие означают -СН₂-.

12. Соединение по п.11, где R⁴ означает водород.

13. Соединение по п.10, где Х означает >N-R⁴ и Y и Z означают -СН₂ -.

14. Соединение по п.10, где Y означает >N-R ⁴ и Х и Z означают -СН₂-.

15. Соединение по п.14, которое выбирают из группы, состоящей из

1-{4-[(7-метокси-1.2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-2-она;

4-(2-диметиламиноэтансульфонил)-1-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-2-она или

1-{4-[(7-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-2-она.

16. Соединение по п.10, где Z означает >N-R⁴ и Х и Y означают -СН₂-.

17. Соединение по п.16, которое выбирают из группы, состоящей из 7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-трагидронафталин-2-илового эфира 3,5-диметилизоксазол-4-сульфокислоты или 4-{5-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]пентил}[1,4]диазепан-5-она.

18. Соединение по п.2, где m = 2, n = 3, один из X, Y или Z означает -О- и другие означают -СН₂-.

19. Соединение по п.18, которое выбирают из группы, состоящей из 3-{4-[(6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}[1,3]оксазепан-2-она или 3-{4-[(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,3]оксазепан-2-она.

20. Фармацевтическая композиция, обладающая антагоностическим действием в отношении мускариновых рецепторов М2/М3, содержащая терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений по любому из пп.1-19 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.

21. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие соединения общей формулы II

с соединением общей формулы III

для получения соединения формулы I

где R¹, R², R³, p, m, n, X, Y и Z являются такими, как указано в п.1.

22. Соединение по любому из пп.1-19, полученное способом по п.21.

Приоритет по пунктам:

25.05.2000 по пп.1-3;

09.02.2001 по пп.4-7, 9-12, 14, 15, 17-22;

17.05.2001 по пп.8,13 и 16.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I,

где

R¹ и R² означают независимо в каждом случае водород, галоген, (С₁-С₆ )алкил, -OR', -SR', -NR'R", -SOR', -SO ₂R', -COOR', -OCOR', -OCONR'R", -OSO ₂R', -OSO₂NR'R", -NR'SO ₂R", -NR'COR", -SO₂NR'R", -SO₂(CH₂)_1-3-CONR'R", -CONR'R", циангруппу, галоидалкил или нитрогруппу; или

R' и R" означают независимо в каждом случае водород, (С₁-С₆)алкил, замещенный (С₁ -С₆)алкил, арил, гетероциклил, гетероарил, арил(С ₁-С₃)-алкил, гетероарил(С₁-С ₃)алкил, гетероциклил(С₁-С₃)алкил, циклоалкил-алкил, циклоалкил или R' и R" вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут также образовывать 5-7-членное кольцо, необязательно включающее дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S(O)_0-2;

R³ независимо в каждом случае означает (С₁-С₆ )алкил, (С₁-С₆)алкенил, (С₁-С ₆)алкинил или циклоалкил; или

один из X, Y или Z означает независимо -S-, -О- или >N-R⁴, другие означают -СН₂-;

R⁴ означает водород, (С₁-С₆)алкил, галоидалкил, арил(С₁ -С₆)алкил, гетероарил(С₁-С₆ )алкил, -(С₁-С₆)-CR'R'R', -COOR', -SO₂R', -C(O)-R', -SO₂(CH₂ )_0-3NR'R", -CONR'R" или -PO(OR') ₂, где R' и R" являются такими, как указано выше;

р означает целое число от 1 до 3 включительно;

m означает целое число от 0 до 3 включительно;

n означает целое число от 1 до 6 включительно;

или к пролекарствам, индивидуальным изомерам, рацемическим или нерацемическим смесям изомеров, или к их фармацевтически приемлемым солям или сольватам.

Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы I являются селективными антагонистами мускариновых рецепторов М2/М3.

Ацетилхолин (Ach) является основным медиатором парасимпатической нервной системы. Физиологические действия Ach опосредуемы активацией или никотиновых, или мускариновых рецепторов. Оба из этих классов рецепторов являются гетерогенными: например, семейство мускариновых рецепторов включает пять подтипов (M₁, М₂ , М₃, М₄ и М₅), каждый закодированный определенными генами и обладающий единственными в своем роде фармакологией и распределением.

Почти все ткани гладких мышц экспрессируют мускариновые рецепторы М2 и М3, оба из которых играют функциональную роль. Рецепторов М2 примерно в четыре раза больше, чем рецепторов М₃. Обычно рецепторы М₃ способствуют прямым сократительным эффектам ацетилхолина для широкого множества тканей гладких мышц. Рецепторы М₂ , напротив, вызывают сокращение гладких мышц косвенно, симпатически ингибируя релаксацию, опосредуемую -адренорецептором.

Соединения, действующие как антагонисты мускариновых рецепторов, были использованы для лечения некоторых болезненных состояний, связанных с неправильным функционированием гладких мышц. До недавнего времени большая часть таких соединений не являлась селективной для различных подтипов мускариновых рецепторов, что приводило к неприятным антихолинергическим побочным действиям, как, например, сухость во рту, запор, неясность зрения или тахикардия. Наиболее общим из этих побочных действий является сухость во рту, вызываемая блокадой мускаринового рецептора в слюнной железе. Было обнаружено, что разработанные недавно специфические антагонисты М2 или М3 уменьшали побочные действия. Имеющиеся данные указывают, что одновременная блокада рецепторов М2 и М3 могла бы быть терапевтически эффективна при лечении болезненных состояний, связанных с нарушениями гладких мышц.

Было разработано незначительное количество селективных антагонистов М2/М3. Данное изобретение удовлетворяет эту потребность, обеспечивая типы антагонистов, полезных для лечения болезненных состояний, связанных с неправильным функционированием гладких мышц.

Больше информации о подтипах мускариновых рецепторов и их антагонистах может быть получено из следующей литературы. Некоторые подтипы мускаринового рецептора в гладкой мышце описаны Ehlert и др. в Life Sciences 1997, 61, 1729-1740. Hedge и др.. Life Sciences 1999, 64, 419-428, ссылаются на подтипы мускариновых рецепторов, модулирующих сократительную способность гладкой мышцы в мочевом пузыре. Eglen и др., Trends. Pharmacol. Sci. 1994, 15, 114-119, и Eglen и др., Pharmacol. Rev. 1996, 48, 531-565, упоминают о некоторых подтипах мускариновых рецепторов и функционировании гладкой мышцы. Клинические исследования селективных мускариновых антагонистов описываются Nilverbrant и др., Life Sciences 1997, 60, 1129-1136; Alabaster, Life Sciences 1997, 60, 1053-1060; Osayu и др.. Drug Res. 1994, 44, 1242-1249, и Homma и др., Neurourology and Urodynamics 1997, 345-346. Селективная модуляция подтипов мускариновых рецепторов описывается Eglen и Hedge, Emerging Drugs 1998, 3, 67-79. Eglen и др., Curr. Opin. Chem. Biol. 1999, 3, 426-432, ссылаются на лиганды мускариновых рецепторов и их терапевтический потенциал. Определенная классификация мускариновых ацетилхолиновых рецепторов описывается Caulfield и др., Pharmacological Reviews 1998, 50(2), 279-290.

В следующей литературе описываются соединения, относящиеся к соединениям общей формулы I. Патенты US №5,382,595, №5,177,089, №5,047,417 и №5,607,953 фирмы Eisai Co., Ltd. ссылаются на некоторые производные бутеновой и акриловой кислоты. Патент US №4,748,182 фирмы Merrell Dow Pharm. Inc. описывает некоторые производные ароматического 2-аминоалкил-1,2-бензоизотиазол-3(2Н)он-1,1-диоксида и их применение в качестве гипотензивных и анксиолитических средств. Патенты US №4,880,802 и №5,298,513 фирмы Bayer AG раскрывают некоторые производные аминотетралина, используемые для лечения центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы или кишечника. Патент US №4,584,293, Dr. Karl Thomae GmbH, представляет некоторые аминотетралины и их применение для понижения частоты сердечных сокращений. Некоторые производные аминотетралина, проявляющие активность рецептора допамина D-2, описываются в патенте US №5,118,704 фирмы Whitby Research Inc., патент US №5,545,755 фирмы Upjohn Co. раскрывает некоторые производные аминотетралина, используемые для лечения нарушений центральной нервной системы. Международная заявка на патент WO 99/43657 фирмы F.Hoffmann-La Roche AG ссылается на некоторые производные 2-арилэтил(пиперидин-4-илметил)амина в качестве антагонистов мускариновых рецепторов. Некоторые 2-аминотетралинбензамиды, обладающие способностью связывать рецепторы допамина D2, D3 и серотонина 5НТ-1А, описываются Homan и др. в Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(6), 1111-1121. Glennon и др., J. Med. Chem. 1989, 32, 1921-1926, ссылаются на N-фталимидалкильные производные в качестве серотонергических средств.

Все процитированные здесь выше или ниже публикации, патенты и заявки на патенты полностью включены, таким образом, в виде ссылок.

Объектами настоящего изобретения являются производные бензоциклоалкилениламина формулы I, пролекарства, индивидуальные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров и их фармацевтически приемлемые соли или гидраты. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество, как минимум, одного соединения формулы I, или к пролекарствам, индивидуальным изомерам, рацемическим или нерацемическим смесям изомеров, или к их фармацевтически приемлемым солям или сольватам в смеси с, как минимум, одним подходящим носителем. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции пригодны для введения субъекту в болезненном состоянии, которое облегчается при обработке антагонистом мускаринового рецептора М2/М3.

С другой стороны, изобретение относится к применению таких соединений при лечении субъекта в болезненном состоянии, которое облегчается с помощью лечения антагонистом мускариновых рецепторов М2/М3. В предпочтительном варианте осуществления изобретения субъект находится в болезненном состоянии, включающем нарушения гладких мышц, предпочтительно, нарушения мочеполовых путей, нарушения дыхательных путей, нарушения желудочно-кишечного тракта; более предпочтительно, нарушения мочеполовых путей, как, например, мочевой пузырь повышенной активности или гиперфункция детрузора и ее симптомы, как, например, изменения, симптоматически проявляемые в виде крайней необходимости мочеиспускания, частоты мочеиспускания, уменьшенной емкости мочевого пузыря, приступов недержания, и им подобные; изменения, уродинамически проявляемые в виде изменений емкости мочевого пузыря, порога мочеиспускания, нестабильных сокращений мочевого пузыря, сфинктерной спастичности, и им подобные; и симптомы, обычно проявляемые в виде гиперрефлексии детрузора (нейрогенный мочевой пузырь), в состояниях, как, например, синдром инфравезикальной обструкции, недостаточность вытекания, повышенная тазовая чувствительность, или в состояниях неясного происхождения, как, например, подвижность детрузора, и им подобные. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения заболевание включает нарушения дыхательных путей, как, например, аллергия и астма. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения болезненное состояние включает желудочно-кишечные расстройства.

Согласно другому аспекту изобретение относится к способу получения соединения формулы I, способ включает взаимодействие соединения общей формулы II

с соединением общей формулы III

для получения соединения формулы I,

где R¹, R², R³, р, m, n, X, Y и Z являются такими, как здесь описано.

Если не указано иначе, следующие термины, используемые в данной заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют приведенные ниже определения. Следует отметить, что упоминание в описании изобретения и прилагаемых пунктах формулы изобретения о чем-то общем или конкретном в единственном числе подразумевает относящиеся ко многим объектам положения, если в контексте четко не указано иначе.

"Низший алкил" означает одновалентный насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от одного до шести включительно атомов углерода, если не указано иначе. Примеры низших алкильных радикалов включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, изопропил, 1-этилпропил, втор-бутил, трет-бутил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и им подобные.

"Замещенный низший алкил" означает низший алкил, как здесь указано, включающий от одного до трех заместителей, предпочтительно один заместитель такой, как гидроксил, алкоксигруппа, аминогруппа, амидогруппа, карбоксил, ацил, галоген, циангруппа, нитрогруппа, тиольная группа. Эти группы могут быть присоединены к любому углеродному атому низшей алкильной составляющей. Примеры замещенных низших алкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, 2-метоксиэтил, 2-гидроксиэтил, диметиламинокарбонилметил, 4-гидрокси-2,2-диметилбутил, трифторметил, трифторбутил и им подобные.

"Алкилен" означает двухвалентный ненасыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от одного до шести включительно атомов углерода, если не указано иначе. Примеры алкиленовых радикалов включают, но не ограничиваются этим, метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, 2-этилбутилен и им подобные.

"Алкенил" означает одновалентный ненасыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий двойную связь и содержащий от двух до шести включительно атомов углерода, если не указано иначе. Примеры алкенильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, этенил, аллил, 1-пропенил, 2-бутенил и им подобные.

"Алкинил" означает одновалентный ненасыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий тройную связь и содержащий от двух до шести включительно атомов углерода, если не указано иначе. Примеры алкинильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, этинил, 1-пропинил, 2-бутинил, пропаргил и им подобные.

"Алкоксигруппа" означает радикал -O-R, где R означает низший алкильный радикал, как указано выше. Примеры алкоксильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу и им подобные.

"Арил" означает одновалентный ароматический карбоциклический радикал, состоящий из одного отдельного кольца или из одного или нескольких конденсированных колец, в котором, как минимум, одно кольцо является ароматическим по природе, которое необязательно может быть замещено одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из гидроксильной группы, циангруппы, низшего алкила, (низш.)алкоксигруппы, галоид(низш.)алкоксигруппы, алкилтиогруппы, галогена, галоидалкила, гидроксиалкила, нитрогруппы, алкоксикарбонила, аминогруппы, алкиламиногруппы, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, если не указано иначе. Альтернативно два соседних атома арильного кольца могут быть замещены метилендиокси- или этилендиоксигруппой. Примеры арильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, нафтил, бифенил, инданил, антрахинолил, трет-бутилфенил, 1,3-бензодиоксолил и им подобные.

"Арилалкил" означает радикал R'R"-, где R' означает арильный радикал, как установлено здесь, и R" означает алкильный радикал, как установлено здесь. Примеры арилалкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, бензил, фенилэтил, 3-фенилпропил и им подобные.

"Циклоалкил" означает одновалентный насыщенный карбоциклический радикал, состоящий из одного или нескольких колец, предпочтительно из одного или двух колец, содержащих от трех до восьми атомов углерода в кольце, который необязательно может быть замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксильной группы, циангруппы, низшего алкила, (низш.)алкоксигруппы, галоид(низш.)алкоксигруппы, алкилтио-группы, галогена, галоидалкила, гидроксиалкила, нитрогруппы, алкоксикарбонила, аминогруппы, алкиламиногруппы, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбонил-аминогруппы, арилкарбониламиногруппы, если не указано иначе. Примеры циклоалкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, 3-этилциклобутил, циклопентил, циклогептил и им подобные.

"Циклоалкилалкил" означает радикал R'R"-, где R' означает циклоалкильный радикал, как здесь установлено, и R" означает алкильный радикал, как здесь установлено. Примеры циклоалкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, циклопропилметил, циклогексилметил, циклопентилэтил и им подобные.

"Гетероарил" означает одновалентный ароматический циклический радикал, содержащий одно или несколько колец, предпочтительно от одного до трех колец, содержащих от четырех до восьми атомов в кольце, включающий в кольцо один или несколько гетероатомов, предпочтительно один или два (выбранных из азота, кислорода или серы), который необязательно может быть замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксильной группы, циангруппы, низшего алкила, (низш.)алкоксигруппы, галоид-(низш.)алкоксигруппы, алкилтиогруппы, галогена, галоидалкила, гидроксиалкила, нитрогруппы, алкоксикарбонила, аминогруппы, алкиламиногруппы, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфонил-аминогруппы, арилсульфониламиногруппы, алкиламинокарбонила, ариламино-карбонила, алкилкарбониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, если не указывается иначе. Примеры гетероарильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразинил, тиенил, фуранил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензопиранил, индазолил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, бензолсульфонилтиофенил и им подобные.

"Гетероарилалкил" (или "гетероаралкил") означает радикал формулы R'R", где R' означает гетероарильный радикал, как здесь установлено, и R" означает алкиленовый радикал, как здесь установлено. Примеры гетероарилалкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, 2-имидазолилметил, 3-пирролилэтил и им подобные.

"Гетероциклил" означает одновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из одного или нескольких колец, предпочтительно от одного до двух колец, содержащих от трех до восьми атомов в кольце, включающий один или несколько кольцевых гетероатомов (выбранных из N, О или S(O)_0-2 ), и который необязательно может быть замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксильной группы, оксогруппы, циангруппы, низшего алкила, (низш.)алкоксигруппы, галоид(низш.)алкоксигруппы, алкилтио-группы, галогена, галоидалкила, гидроксиалкила, нитрогруппы, алкоксикарбонила, аминогруппы, алкиламиногруппы, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламино-сульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламиногруппы, арилсульфонил-аминогруппы, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламино-группы, арилкарбониламиногруппы, если не указывается иначе. Примеры гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидинил и им подобные.

"Гетероциклоалкил" (или "гетероциклилалкил") означает радикал формулы R'R", где R' означает гетероциклический радикал, как здесь установлено, и R" означает алкиленовый радикал, как здесь установлено. Примеры гетероциклоалкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, 1-пиперазинилметил, 2-морфолино-метил и им подобные.

"Галоген" означает фтор, бром, хлор и/или иод.

"Галоидалкил" означает низший алкильный радикал, как здесь установлено, замещенный по любому положению одним или несколькими атомами галогена, как здесь установлено. Примеры галоидалкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, 1,2-дифторпропил, 1,2-дихлорпропил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил и им подобные.

"Гидроксиалкил" означает низший алкильный радикал, как здесь установлено, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами. Примеры гидроксиалкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксибутил, 3-гидрокси-бутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил, и им подобные.

"Ацилоксигруппа" означает радикал -O-C(O)-R, где R означает низший алкильный радикал, как здесь установлено. Примеры ацилоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, ацетоксигруппу, пропионилоксигруппу и им подобные.

"Алкоксикарбонил" или "остаток сложного алкилового эфира" означает радикал -C(O)-O-R, где R означает низший алкильный радикал, как здесь установлено. Примеры алкоксикарбонильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, метокси-карбонил, этоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, изопропилоксикарбонил и им подобные.

"Арилоксикарбонил" или "остаток сложного арильного эфира" означает радикал -C(O)-O-R, где R означает арильный радикал, как здесь установлено. Примеры арилоксикарбонильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, остатки сложного фенилового эфира, сложного нафтилового эфира и им подобные.

"Арилалкоксикарбонил" или "остаток сложного арилалкилового эфира" означает радикал -C(O)-O-RR', где R низший алкильный радикал и R' означает арильный радикал, как здесь установлено. Примеры арилоксикарбонильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, остатки сложного бензилового эфира, сложного фенилэтилового эфира и им подобные.

"Алкилкарбонил" (или "ацил") означает радикал R-C(O)-, где R означает низший алкильный радикал, как здесь установлено. Примеры алкилкарбонильных радикалов включают, но не ограничиваются этим, ацетил, пропионил, н-бутирил, втор-бутирил, трет-бутирил, изопропионил и им подобные.

"Арилкарбонил" означает радикал R-C(O)-, где R означает арильный радикал, как установлено здесь. Примеры арилкарбонильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, бензоил, нафтоил и им подобные.

"Арилалкилкарбонил" (или "аралкилкарбонил") означает радикал R-C(O)-, где R означает арилалкильный радикал, как установлено здесь. Примеры арилалкил-карбонильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, фенилацетил и им подобные.

"Гетероарилкарбонил" означает радикал R-C(O)-, где R означает гетероарильный радикал, как установлено здесь. Примеры гетероарилкарбонильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, пиридиноил, 3-метилизоксазолоил, изоксазолоил, тиеноил, фуроил и им подобные.

"Гетероциклилкарбонил" (или "гетероциклокарбонил") означает радикал R-С(O)-, где R означает гетероциклильный радикал, как установлено здесь. Примеры гетероциклилкарбонильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, пиперазиноил, морфолиноил, пирролиндиноил и им подобные.

"Циклоалкилкарбонил" означает радикал R-C(O)-, где R означает циклоалкильный радикал, как установлено здесь. Примеры циклоалкилкарбонильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, циклобутаноил, циклопентаноил, циклогексаноил и им подобные.

"Алкиламинокарбонил" означает радикал -C(O)NR'R", где R' означает низший алкил, как здесь установлено, и R" означает водород или низший алкил, как здесь установлено. Примеры алкиламинокарбонила включают, но не ограничиваются ими, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, н-бутил-аминокарбонил, изопропиламинокарбонил и им подобные.

"Ариламинкарбонил" означает радикал радикал -C(O)NR'R", где R' означает арил, как здесь установлено, и R" означает водород или арил, как установлено здесь. Примеры ариламинокарбонила включают, но не ограничиваются ими, фенил-аминокарбонил, метоксифениламинокарбонил, дифениламинокарбонил, диметокси-фениламинокарбонил и им подобные.

"Гетероариламинокарбонил" означает радикал радикал -C(O)NR'R", где R' означает гетероарил, как здесь установлено, и R" означает водород или гетероарил, как установлено здесь. Примеры гетероариламинокарбонила включают, но не ограничиваются ими, пиридиниламинокарбонил, тиениламинокарбонил, фуранил-аминокарбонил и им подобные.

"Алкилкарбониламиногруппа" означает радикал -N-C(O)-R', где R' означает низший алкил, как здесь установлено. Примеры алкилкарбониламиногруппы включают, но не ограничиваются ими, метилкарбониламиногруппу, изопропил-карбониламиногруппу, трет-бутилкарбониламиногруппу и им подобные.

"Арилкарбониламиногруппа" означает радикал -N-C(O)-R', где R' означает арил, как здесь установлено. Примеры арилкарбониламиногруппы включают, но не ограничиваются ими, фенилкарбониламиногруппу, тозилкарбониламиногруппу и им подобные.

"Алкилкарбамоил" означает радикал -O-C(O)-NR'R", где R' означает низший алкил, как здесь установлено, и R" означает водород или низший алкил, как здесь установлено. Примеры алкилкарбамоила включают, но не ограничиваются ими, метил-карбамоил, этилкарбамоил и им подобные.

"Арилкарбамоил" означает радикал -O-C(O)-NR'R", где R' означает арил, как установлено здесь, и R" означает водород или арил, как установлено здесь, Примеры арилкарбамоила включают, но не ограничиваются ими, фенилкарбамоил, нафтил-карбамоил и им подобные.

"Арилалкилкарбамоил" означает радикал -O-C(O)-NHR'R", где R' означает низший алкил, как установлено здесь, и R" означает арил, как установлено здесь. Примеры арилалкилкарбамоила включают, но не ограничиваются ими, бензил-карбамоил, фенилэтилкарбамоил и им подобные.

"Алкиламиносульфонил" означает радикал -S(O)₂ -NR'R", где R' означает низший алкил, как здесь установлено, и R" означает водород или низший алкил, как установлено здесь. Примеры алкиламиносульфонила включают, но не ограничиваются ими, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил и им подобные.

"Ариламиносульфонил" означает радикал -S(O)₂-NR'R", где R' означает арил, как установлено здесь, и R" означает водород или арил, как установлено здесь. Примеры ариламиносульфонила включают, но не ограничиваются ими, фениламино-сульфонил, метоксифениламиносульфонил и им подобные.

"Гетероариламиносульфонил" означает радикал -S(O)₂-NR'R", где R' означает гетероарил, как установлено здесь, и R" означает водород или гетероарил, как установлено здесь. Примеры гетероариламиносульфонила включают, но не ограничиваются ими, тиениламиносульфонил, пиперидиниламиносульфонил, фуранил-аминосульфонил, имидазолиламиносульфонил и им подобные.

"Алкилсульфониламиногруппа" означает радикал -N-S(O)₂-R', где R' означает низший алкил, как установлено здесь. Примеры алкилсульфониламиногруппы включают, но не ограничиваются ими, метилсульфониламиногруппу, пропил-сульфониламиногруппу и им подобные.

"Арилсульфониламиногруппа" означает радикал -N-S(O)₂-R', где R' означает арил, как установлено здесь. Примеры арилсульфониламиногруппы включают, но не ограничиваются ими, фенилсульфониламиногруппу, нафтилсульфониламиногруппу и им подобные.

"Алкилсульфонил" означает радикал -S(O)₂-R, где R означает низший алкил или замещенный низший алкил, как здесь установлено. Примеры алкилсульфонила включают, но не ограничиваются ими, метилсульфонил, трифторметилсульфонил, пропилсульфонил и им подобные.

"Арилсульфонил" означает радикал -S(O)₂-R, где R означает арил, как здесь установлено. Примеры арилсульфонила включают, но не ограничиваются ими, фенил-сульфонил, нитрофенилсульфонил, метоксифенилсульфонил, 3,4,5-триметоксифенил-сульфонил и им подобные.

"Гетероарилсульфонил" означает радикал -S(O)₂-R, где R означает гетероарил, как здесь установлено. Примеры гетероарилсульфонила включают, но не ограничиваются ими, тиенилсульфонил, фуранилсульфонил, имидазолилсульфонил, N-метилимидазолилсульфонил и им подобные.

"Гетероциклилсульфонил" означает радикал -S(O) ₂-R, где R означает гетероциклический остаток, как здесь установлено. Примеры гетероциклилсульфонила включают, но не ограничиваются ими, пиперидинилсульфонил, пиперазинилсульфонил и им подобные.

"Алкилсульфонилоксигруппа" означает радикал -O-S(O)₂-R, где R означает низший алкил или замещенный низший алкил, как здесь установлено. Примеры алкилсульфонилоксигруппы включают, но не ограничиваются ими, метилсульфонил-оксигруппу, трифторметилсульфонилоксигруппу, пропилсульфонилоксигруппу и им подобные.

"Арилсульфонилоксигруппа" означает радикал -O-S(O)₂-R, где R означает арил, как здесь установлено. Примеры арилсульфонилоксигруппы включают, но не ограничиваются ими, бензолсульфонилоксигруппу, 4-хлорбензолсульфонилоксигруппу и им подобные.

"Гетероарилсульфонилоксигруппа" означает радикал -O-S(O)₂-R, где R означает гетероарил, как здесь установлено. Примеры гетероарилсульфонилоксигруппы включают, но не ограничиваются ими, тиенилсульфонилоксигруппу и им подобные.

"Гетероциклилсульфонилоксигруппа" означает радикал -O-S(O)₂-R, где R означает гетероциклический остаток, как здесь установлено. Примеры гетероциклил-сульфонилоксигруппы включают, но не ограничиваются ими, 3,5-диметилизоксазол-сульфонилоксигруппу, пирролидинилсульфонилоксигруппу и им подобные.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что описанное далее событие или обстоятельство может не происходить и что описание включает примеры, когда событие или обстоятельство происходит, и примеры, когда это не имеет места. Например, "необязательная связь" означает, что связь может присутствовать и может не присутствовать и что описание включает простые, двойные или тройные связи.

"Уходящая группа" означает группу, имеющую значение, обычно ассоциированное с ней в синтетической органической химии, то-есть, атом или группу, способную замещаться в условиях алкилирования. Примеры уходящих групп включают, но не ограничиваются ими, галоген, алкан- или арилсульфонилоксигруппу, как, например, метансульфонилоксигруппу, этансульфонилоксигруппу, тиометил, бензолсульфонилоксигруппу, тозилоксигруппу и тиенилоксигруппу, дигалоид-фосфиноилоксигруппу, необязательно замещенную бензилоксигруппу, изопропилокси-группу, ацилоксигруппу и им подобные.

"Защитная группа" или "защищающая группа" означает группу, которая селективно блокирует один реакционноспособный центр в полифункциональном соединении таким образом, что химическая реакция может быть осуществлена селективно по другому незащищенному реакционноспособному центру так, как это обычно ассоциировано с этим в синтетической химии. Некоторые способы данного изобретения опираются на защитные группы для блокирования реакционноспособных атомов кислорода, присутствующих во вступающих в реакцию веществах. Подходящие защитные группы для спиртовых или фенольных гидроксильных групп, которые могут быть последовательно и селективно удалены, включают группы, защищающие в виде ацетатов, галоидалкилкарбонатов, простых бензиловых эфиров, простых алкил-силиловых эфиров, простых гетероциклильных эфиров или простых метиловых, или алкиловых эфиров, и им подобные. Защитные или блокирующие группы для карбоксильных групп подобны описанным для гидроксильных групп, предпочтительно защита осуществляется с образованием сложных трет-бутиловых, бензиловых или метиловых эфиров. Примеры защитных групп могут быть найдены у T.W.Green и др. в Protective Groups in Organic Chemistry (J. Wiley, 2-ое изд., 1991) и у Harrison и др. в Compendium of Synthetic Organic Methods, тома 1-8 (J. Wiley and Sons 1971-1996).

"Аминозащитная группа" означает защитную группу, относящуюся к органическим группам, предназначенным для защиты атома азота от нежелательных реакций при осуществлении синтетических методик, и включает, но не ограничивается ими, бензил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), п-метоксибензилокси-карбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), трифторацетил и им подобные. Предпочтительно использовать или ВОС, или CBZ в качестве аминозащитной группы из-за относительной легкости удаления, например, с помощью кислот в мягких условиях в случае ВОС, например, трифторуксусной кислоты или соляной кислоты в этилацетате, или с помощью каталитического гидрирования в случае CBZ.

"Депротектирование" или "снятие защиты" означает процесс, при котором удаляется защитная группа после завершения селективной реакции. Некоторые защитные группы могут быть предпочтительнее перед другими, благодаря удобству или относительной легкости их удаления. Удаляющие защиту реагенты для защищенных гидроксильных или карбоксильных групп включают карбонаты калия или натрия, гидроокись лития в спиртовых растворах, цинк в метаноле, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, палладиевые катализаторы или трехбромистый бор и тому подобные.

"Изомерия" означает соединения, имеющие одинаковые молекулярные формулы, но отличающиеся природой или последовательностью связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются расположением своих атомов в пространстве, называются "стереоизомерами". Стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга, именуются "диастереоизомерами", и стереоизомеры, которые не являются сверхналагаемыми зеркальными изображениями, именуются "энантиомерами" или иногда оптическими изомерами. Углеродный атом, связанный с четырьмя неодинаковыми заместителями, называется "хиральным центром".

"Хиральный изомер" означает соединение с одним хиральным центром. Для него характерны две энантиомерные формы противоположной хиральности и оно может существовать либо в виде индивидуального энантиомера, либо в виде смеси энантиомеров. Смесь, содержащая равные количества индивидуальных энантиомерных форм противоположной хиральности, называется "рацемической смесью". Соединение, которое имеет более одного хирального центра, имеет 2^n-1 энантиомерных пар, где n означает число хиральных центров. Соединения более чем с одним хиральным центром могут существовать или в виде индивидуального диастереомера, или в виде смеси диастереомеров, называемой "диастереомерной смесью". Когда присутствует один хиральный центр, стереоизомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией (R или S) такого хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к расположению в пространстве заместителей, соединенных с хиральным центром. Заместители, связанные с рассматриваемым хиральным центром, классифицируются в соответствии с Sequence Rule Cahn'a, Ingold'a и Prelog'а (Cahn и др., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; опечатки 511; Cahn и др., Angew. Chem.1966, 78, 413; Cahn и Ingold, J.Chem. Soc. 1951 (Лондон). 612; Cahn и др., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem. Educ. 1964, 41, 116).

Термин "геометрические изомеры" означает диастереомеры, которые обязаны своим существованием затрудненному вращению вокруг двойных связей. Эти конфигурации различаются в своих названиях префиксами цис- и транс-, или Z и Е, которые указывают, что группы в молекуле располагаются по одну или по разные стороны по отношению к двойной связи согласно правилам Cahn-Ingold-Prelog.

Термин "атропные изомеры" означает изомеры, обязанные своим существованием ограниченному вращению, вызванному препятствием вращения больших групп вокруг центральной связи.

"В значительной степени чистый" означает, что в соединении присутствует, как минимум, около 80 мол.%, более предпочтительно, как минимум, около 90 мол.% и наиболее предпочтительно, как минимум, около 95 мол.% желаемого энантиомера или стереоизомера.

"Фармацевтически приемлемый" означает, что то, что полезно для приготовления фармацевтической композиции, то обычно безопасно, нетоксично и не является нежелательным ни биологически, ни по каким-то другим причинам и включает то, что приемлемо для фармацевтического использования в ветеринарии, а также для людей.

"Фармацевтически приемлемые соли" соединения означают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как здесь описано, и которые обладают желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают:

(1) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные, или образованные с органическими кислотами, как, например, уксусная кислота, бензолсульфокислота, бензойная кислота, камфарсульфокислота, лимонная кислота, этансульфокислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, метан-сульфокислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфокислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, дибензоил-L-винная кислота, винная кислота, п-толуолсульфокислота, триметилуксусная кислота, трифторуксусная кислота и им подобные; или

(2) соли, образованные, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, либо замещается ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия, либо образует координационную связь с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и им подобные. Приемлемые неорганические основания включают гидроокись алюминия, гидроокись кальция, гидроокись калия, карбонат натрия и гидроокись натрия.

Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, образованные из соляной кислоты, трифторуксусной кислоты, дибензоил-L-винной кислоты и фосфорной кислоты.

Следует представлять, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают формы с присоединением растворителя (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), как здесь установлено, такой же кислотно-аддитивной соли.

"Кристаллические формы" (или полиморфы) означают кристаллические структуры, в которых вещество может кристаллизоваться в различных кристаллических упаковках, все из которых имеют одинаковый элементный состав. Различные кристаллические формы обычно имеют различные дифракционные характеристики рентгеновских лучей, инфракрасные спектры, температуры плавления, твердость, форму кристаллов, оптические и электрические свойства, устойчивость и растворимость. Растворитель при перекристаллизации, скорость кристаллизации, температура хранения и другие факторы могут способствовать доминированию одной кристаллической формы.

"Сольваты" означают формы с присоединенным растворителем, которые содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию захватывать фиксированное молярное отношение молекул растворителя в твердом кристаллическом состоянии, образуя таким образом сольват. Если растворителем является вода, образующийся сольват является гидратом, когда растворитель спирт, образуемый сольват означает алкоголят. Гидраты образуются при смешении одной или нескольких молекул воды с одним из веществ, в котором вода удерживается в молекулярном состоянии в виде Н₂О, подобная комбинация способна образовывать один или более гидратов.

"Пролекарство" означает фармакологически неактивную форму соединения, которое должно быть метаболизировано субъектом in vivo, например, с помощью биологических жидкостей или ферментов, после введения в фармакологически активную форму соединения для вызывания желаемого фармакологического эффекта. Пролекарство может быть метаболизировано до поглощения, во время поглощения, после поглощения или в конкретном месте. Хотя метаболизм многих соединений происходит в основном в печени, почти все другие ткани и органы, особенно легкое, способны осуществлять различные степени метаболизма. Пролекарственные формы соединений могут быть использованы, например, для улучшения биодоступности, для улучшения приемлемости для субъекта, как, например, путем маскировки или уменьшения нежелательных характеристик, как, например, горький вкус или раздражение желудочно-кишечного тракта, для изменения растворимости, например, для внутривенного введения, для обеспечения пролонгированных или поддерживаемых высвобождения или доставки, для улучшения легкости приготовления лекарственной формы или обеспечения сайт-специфичной доставки соединения. Пролекарства описывает Richard В. Silverman в The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, изд-во Academic Press, Сан-Диего, 1992, глава 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems", стр.352-401; Design of Prodrugs, ред. Н. Bundgaard, изд-во Elsevier Science, Амстердам, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, ред. Е.В. Roche, American Pharmaceutical Association, Вашингтон, 1977, и Drug Delivery Systems, ред. R.L. Juliano, изд-во Oxford Univ. Press, Оксфорд, 1980.

"Субъект" означает млекопитающих и немлекопитающих. Млекопитающие означают любой член класса млекопитающих, включая, но не ограничивая ими, людей, приматов, кроме человека, как, например, шимпанзе и другие виды обезьян и мартышек, сельскохозяйственных животных, как, например, крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи, домашних животных, как, например, кролики, собаки и кошки, лабораторных животных, включая грызунов, как, например, крысы, мыши и морские свинки, и им подобных. Примеры немлекопитающих включают, но не огреничиваются ими, птиц и им подобных.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения болезненного состояния достаточно для достижения эффекта такого лечения при болезненном состоянии. "Терапевтически эффективное количество" варьируется в зависимости от соединения и подвергающегося лечению болезненного состояния, от серьезности подвергающейся лечению болезни, от возраста и относительного состояния здоровья субъекта, от пути и формы введения, от решения наблюдающего практикующего врача или ветеринара и от других факторов.

Использующееся здесь понятие "фармакологический эффект" охватывает эффекты, наблюдаемые у субъекта, которые достигаются при проводимом с определенной целью лечении. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения фармакологический эффект означает, что первичные симптомы подвергающегося лечению субъекта предотвращены, облегчены или уменьшены. Например, фармакологическим эффектом будет тот, который приводит в результате к предотвращению, облегчению или уменьшению первоначальных симптомов у подвергающегося лечению субъекта. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения фармакологический эффект означает, что нарушения или симптомы первичных показаний у подвергшегося лечению субъекта предотвращены, облегчены или уменьшены. Например, фармакологическим эффектом будет тот, который приводит к предотвращению или уменьшению первоначальных симптомов у подвергшегося лечению субъекта.

"Болезненное состояние" означает любое заболевание, состояние, симптом или показание.

"Лечение" или "терапия" болезненного состояния включает:

(1) профилактику болезненного состояния, то-есть, нужно добиться того, чтобы клинические симптомы болезненного состояния не развивались у субъекта, который может быть подвергнут определенному воздействию или предрасположен к болезненному состоянию, но еще не испытал или у него не проявились симптомы болезненного состояния;

(2) подавление болезненного состояния, то-есть, торможение развития болезненного состояния или его клинических симптомов, или

(3) облегчение болезненного состояния, то-есть, способствование временной или постоянной регрессии болезненного состояния или его клинических симптомов.

"Антагонист" означает молекулу, например, вещества, лекарства, ингибитора фермента или гормона, которая уменьшает или предотвращает действие другой молекулы или сайта рецептора.

"Нарушения мочевых путей" или "уропатия", термины, используемые поочередно с "симптомами мочевых путей", означают патологические изменения в мочевых путях. Симптомы мочевых путей включают мочевой пузырь повышенной активности (что также известно, как повышенная активность детрузора), синдром инфравезикальной обструкции, недостаточность истечения и повышенную тазовую чувствительность.

"Мочевой пузырь повышенной активности" или "повышенная активность детрузора" включают, но не ограничиваются ими, изменения, симптоматически проявляемые в виде безотлагательности мочеиспускания, частоты мочеиспускания, уменьшенной емкости мочевого пузыря, приступов недержания, и им подобные; изменения, проявляемые уродинамически в виде изменений емкости мочевого пузыря, порога мочеиспускания, нестабильных сокращений мочевого пузыря, мышечной спастичности сфинктера, и им подобные; и симптомы, обычно проявляемые в гиперрефлексии детрузора (нейрогенный мочевой пузырь), в состояниях, как, например, синдром инфравезикальной обструкции, недостаточность истечения, повышенная тазовая чувствительность, или в состояниях неясного происхождения, как, например, подвижность детрузора, и им подобные.

"Синдром инфравезикальной обструкции" включает, но не ограничивается этим, доброкачественную гипертрофию предстательной железы (ВРИ), связанное с уретральным стенозом заболевание, опухоли и им подобные заболевания. Он обычно симптоматически проявляется как препятствующий прохождению (низкие скорости истечения, трудность в инициировании мочеиспускания и им подобные) или раздражающий (безотлагательность мочеиспускания, надлобковая боль и им подобные признаки).

"Недостаточность истечения" включает, но не ограничивается этим, уретральную гипермобильность, врожденную сфинктерную недостаточность или недержание смешанного типа. Это обычно симптоматически проявляется в виде недержания при напряжении.

"Повышенная тазовая чувствительность" включает, но не ограничивается этим, тазовую боль, интерстициальный (клеточный) цистит, простадинию, простатит, вульвадинию, уретрит, боль в яичке и им подобные. Это симптоматически проявляется в виде боли, воспаления или дискомфорта, относящихся к тазовой области, и обычно включает симптомы мочевого пузыря повышенной активности.

Номенклатура: название и нумерация соединений настоящего изобретения иллюстрируются ниже:

Обычно номенклатура, используемая в данной заявке, основывается на AUTONOM^TM, компьютеризованной системе Института Бейльштейна для формирования систематической номенклатуры ИЮПАК. Например, соединение формулы I, где R¹ и R² означают метоксигруппы, R³ означает пропил, р равно 2, n равно 3, m равно 2, X и Y означают -СН₂- и Z означает >NH, называется: 4-{4-[(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-5-он.

Среди соединений настоящего изобретения, представленных в кратком описании сущности изобретения, предпочтительными являются некоторые соединения формулы I или пролекарства, индивидуальные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

R ¹ и R² независимо в каждом случае означают предпочтительно водород, галоген, (С₁-С₆)алкил, алкоксигруппу, алкилсульфонил или алкилсульфонилокси-группу и более предпочтительно означают водород, метоксигруппу, метилсульфонил или метилсульфонилоксигруппу.

R³ означает независимо в каждом случае предпочтительно низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, более предпочтительно означает этил, пропил, изопропил, аллил или пропаргил и еще более предпочтительно этил или пропил.

R⁴ предпочтительно означает водород.

р означает предпочтительно число от 1 до 3, более предпочтительно от 1 до 2 и даже более предпочтительно 2.

m означает предпочтительно число от 0 до 3, более предпочтительно от 1 до

2 и даже более предпочтительно 2.

n означает предпочтительно число от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до

3 и даже более предпочтительно 3.

Один из X, Y или Z означает независимо в каждом случае предпочтительно

-S-, -О- или >NR⁴, наиболее предпочтительно >N-R ⁴ и даже более

предпочтительго >NH.

Особенно предпочтительны соединения общей формулы I, где р равно 2. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения р равно 2, и один из X, Y или Z означает >N-R⁴, и другие являются -СН₂-; еще в одном варианте осуществления изобретения р равно 2, один из X, Y или Z означает >NR ⁴ и другие являются -СН₂-, где R⁴ означает водород.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения р равно 2 и m равно 1; еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения р равно 2, m равно 1 и Y означает >N-R⁴, а другие являются -СН₂-;

еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения р равно 2, m равно 1 и Y означает >NH, а другие являются -СН ₂-. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения р равно 2, m равно 1 и Z означает >N-R⁴ , а другие являются -СН₂-; еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения р равно 2, m равно 1 и Z означает >NH, a другие являются -СН₂-. Примером такого соединения является 4-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]-диазепан-5-он.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения р равно 2 и m равно 2; в другом предпочтительном варианте осуществления изобретения р равно 2, m равно 2 и один из X, Y или Z означает >N-R⁴, а другие являются -СН₃-, и еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения р равно 2, m равно 2 и один из X, Y или Z означает >NH, а другие являются -СН₂-. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения р равно 2, m равно 2 и Х означает >N-R ⁴, а другие являются -СН₂-.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения р равно 2, m равно 2 и Y означает >N-R⁴, а другие являются -СН₂-. Далее следуют примеры таких соединений:

1-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-2-он;

4-(2-диметиламиноэтансульфонил)-1-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-2-он или

1-{4-[(7-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-2-он.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения р равно 2, m равно 2 и Z означает >N-R⁴, а другие являются -СН₂-; далее следуют примеры таких соединений:

7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир 3,5-диметилизоксазол-4-сульфокислоты или

4-{5-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]пентил}-[1,4]-диазепан-5-он.

Еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения n равно 3, в другом примере осуществления изобретения n равно 3 и один из X, Y

или Z означает >N-R⁴, а другие являются -СН₂-.

В другом примере осуществления изобретения n равно 3 и р равно 2, еще в одном примере осуществления изобретения n равно 3, р равно 2 и один из X, Y

или Z означает >N-R⁴, а другие являются -СН₂-; в другом примере осуществления изобретения п равно 3, р равно 2 и один из X, Y или Z означает

>NH, а другие являются -СН ₂-. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения n равно 3, р равно 2, m означает 2 и один из X, Y

или Z означает >N-R⁴, а другие являются -СН₂ -; и еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения n равно 3, р равно 2, m означает 2, Х означает >NH, a Y и Z означают -СН₂-. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения n равно 3, р равно 2, m означает 2, Y означает >NH, а Х и Z означают -СН₂-. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения n равно 3, р равно 2, m означает 2, Z означает >NH, а Х и Y означают -СН₂-.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения р означает 2, m означает 2, n означает 3, один из X, Y или Z означает -О-, а другие являются -СН₂-. Далее приводятся примеры таких соединений:

3-{4-[(6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,3]оксазепан-2-он или

3-{4-[(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,3]оксазепан-2-он.

Другие предпочтительные соединения по данному изобретению включают фармацевтически приемлемые соли соединений по данному изобретению, где фармацевтически приемлемые соли образуются из соляной кислоты, 2,2,2-трифтор-уксусной кислоты, натриевой соли дибензоил-L-винной кислоты или фосфорной кислоты, более предпочтительно соли образуются из соляной кислоты, 2,2,2-трифтор-уксусной кислоты.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью способов, изображенных на приведенных схемах реакций синтеза и описанных ниже.

Исходные вещества и реагенты, используемые для получения этих соединений, обычно либо приобретаются у торговых поставщиков, например, фирма Aldrich Chemical Co., либо их синтезируют с помощью способов, известных специалистам в данной области, следуя методикам, представленным далее в ссылках, как, например, Fieser и Fieser, Reagents for Organic Synthesis, изд-во Wiley & Sons, Нью-Йорк, 1991, тома 1-15; Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, изд-во Elsevier Science Publishers 1989, тома 1-5 и Дополнения; и Organic Reactions, изд-во Wiley & Sons, Нью-Йорк 1991, тома 1-40. Следующие схемы реакций синтеза являются только иллюстрацией некоторых способов, с помощью которых могут быть синтезированы соединения по настоящему изобретению, и могут быть сделаны различные модификации этих схем реакций синтеза, и предполагается, что специалисты в данной области могут ссылаться на раскрытие, содержащееся в данной заявке.

Исходные вещества и промежуточные соединения из схем реакций синтеза могут быть выделены и очищены, если желательно, используя обычные методики, включая, но не ограничивая этим, фильтрацию, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и им подобные. Такие вещества могут быть охарактеризованы с применением общепринятых средств, включая физические константы и спектральные данные.

Если не указано иначе, описанные здесь реакции предпочтительно протекают при атмосферном давлении в пределах температур примерно от -78°С до 150°С, более предпочтительно примерно от 0°С до 125°С и наиболее предпочтительно и удобно примерно при комнатной температуре (или температуре окружающей среды), например, около 20°С.

Обычно соединения формулы I могут быть получены способами, описанными на следующих реакционных схемах.

Схема А

Схема А, в целом, описывает способ получения соединения формулы I, где X, Y, Z, R¹, R², R³, р, m и n являются такими, как описано выше.

Соединение формулы I обычно может быть получено при сочетании карбоксальдегида 1 с бензоциклиламином 2 в условиях восстановительного аминирования. Подходящие условия восстановления включают триацетоксиборгидрид натрия, цианборгидрид натрия, изопропоксид титана и цианборгидрид натрия, водород и металлический катализатор и переносящие водород средства, как, например, циклогексен, муравьиная кислота и ее соли, цинк и соляная кислота, муравьиная кислота, или диметилсульфид бора с последующей обработкой муравьиной кислотой. Подходящие инертные органические растворители для реакции включают дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, спирты или этилацетат и им подобные. Предпочтительно реакция проводится в основных условиях с триацетоксиборгидридом натрия в 1,2-дихлорэтане.

Методики восстановительного аминирования описываются в химической литературе. Например, в J. Org. Chem. 1996, 61, 3849, и в Tetrahedron Letters 1996, 37, 3977, описываются способы, использующие триацетоксиборгидрид натрия в качестве реагента для восстановительного аминирования альдегидов с помощью широкого разнообразия аминов. Например, в J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897, и в Org. Synth. Coll. 1988, 6, 499, описываются способы, использующие цианборгидрид натрия в качестве реагента для восстановительного аминирования карбонильных соединений.

Общепринятые исходные вещества для схемы А являются коммерчески доступными или известными, или легко могут быть синтезированы обычными специалистами в данной области. Например, исходный карбоксальдегид 1 может быть легко синтезирован, как показано на следующих схемах реакций (1), (2) и (3).

Схема (1)

Карбоксальдегид 1, где X, Y, Z, m и n являются такими, как описано выше, может быть получен при реакции амидной группы соединения а с алкилирующим агентом формулы L(CH₂) _nCH=CH₂, где L означает уходящую группу, как, например, галоген или метансульфонилоксигруппу, предпочтительно хлор, в основных условиях с образованием соединения b.

После реакции алкилирования следует окисление/расщепление терминальной алкеновой группы соединения b до альдегидной группы с целью получения карбоксальдегида 1. В химической литературе описаны различные окисляющие средства, применяемые при окислении/расщеплении алкенов в альдегиды. Например, в J. Org. Chem. 1956, 21, 478, описываются методы, использующие четырехокись осмия и (мета)периодат натрия; в Syn. Comm. 1982, 12, 1063, описываются способы, использующие перманганат калия и (мета)периодат натрия; в J. Org. Chem. 1987, 52, 3698, описываются способы, использующие перманганат калия и силикагель; в Chem. Rev. 1958, 58, 925, описываются способы, использующие озон; в J. Org. Chem. 1986, 51, 3213, описываются способы, использующие только перманганат калия; в J. Org. Chem. 1987, 52, 2875, описываются способы, использующие (мета)периодат натрия и рутений в качестве катализатора. Предпочтительно реакцию проводят с применением четырехокиси осмия и (мета)периодата натрия или озона.

Схема (2)

Альтернативно, карбоксальдегид 1, где X, Y, Z, m и n являются такими, как описано выше, может быть получен при реакции свободной аминогруппы соединения а с алкилирующим агентом формулы L(CH ₂)_nC(OR)₂, где R означает низший алкил и L является уходящей группой, как, например, галоген, предпочтительно бром, приводящей к соединению с. За реакцией алкилирования следует гидролиз ацетальной группы соединения с в кислотных условиях, приводящий к карбоксальдегиду 1.

Схема (3)

Альтернативно, карбоксальдегид 1, где где X, Y, Z, m и n являются такими, как описано выше, может быть получен при обработке аминоацеталя d, где R означает низший алкил, соответствующим ацилирующим средством, как, например, ацилирующие средства формулы L(CH₂)_nCOL', или L(CH₂) _nOCOL', или L(CH₂)_nN=C=O, где в каждом случае L' является уходящей группой, как, например, галоген, предпочтительно хлор, для получения соединения е. Реакция ацилирования сопровождается внутренним N-алкилированием соединения е и последующим гидролизом ацетальной группы соединения f, приводящим к карбоксальдегиду 1.

Например, исходный бензоциклиламин 2 может быть синтезирован, как показано на следующей реакционной схеме (4).

Схема (4)

Бензоциклиламин 2, где R¹, R² и R³ являются такими, как описано выше, может быть получен при обработке бензоциклилона g первичным амином формулы R ³NH₂ в условиях восстановительного аминирования. В химической литературе описаны различные способы синтеза бензоциклиламина 2, например, в J. Med. Chem. 1980, 23, 745-749; J. Med. Chem. 1981, 24, 429-434; J. Med. Chem. 1989, 32, 2128-2134; J. Org. chem. 1996, 61, 3849-3862, и в Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 15, 1995-1998.

Схема Б

Схема Б, в частности, описывает способ получения соединения формулы I, где Х означает >N-R ⁴, -О- или -S-, каждый из Y и Z означает -СН₂ - и R¹, R², R³, R ⁴, р, m и n являются такими, как описано выше.

Соединение формулы IB может быть получено по методике, описанной на схеме А. Предпочтительно соединение формулы IB может быть получено при реакции карбоксальдегида 1b с бензоциклиламином 2 в условиях восстановительного аминирования, как описано на схеме Б.

Примеры полученных соединений формулы IB приведены в примере 1.

Схема В

Схема В, в частности, описывает способ получения соединения формулы I, где Х и Z означают каждый -СН₂-, Y означает >N-R⁴, -О- или -S- и R¹, R², R³, R⁴, р, m и n являются такими, как описано выше.

Соединения формул ICa, ICb или ICc могут быть получены по методикам, описанным на схеме В.

Предпочтительно соединение формулы I, где Y означает -О- или -S-, может быть получено по реакции карбоксальдегида 1c с бензоциклиламином 2 в условиях восстановительного аминирования, как описано на схеме В.

Альтернативно, соединение формулы I, где Y означает >N-R ⁴, может также быть получено при сочетании защищенного по атому азота карбоксальдегида 1d, где Р является подходящей защитной группой для азота, с бензоциклиламином 2 в условиях, описанных выше. Эта реакция сопровождается удалением защищающей азот группы соединения 3 в кислотных условиях для получения соединения формулы IСа, где Y является >NH. Соединение формулы I, где Y означает >NH, может быть далее подвергнуто реакции с подходящим алкилирующим средством, ацилирующим средством или сульфонилирущим средством по известным специалистам методикам для получения соединения формулы ICb, где Y означает >N-R⁴, где R⁴ не является водородом.

Примеры полученных соединений формул ICa, ICb или IСс приводятся в примерах 2, 3 и 4.

Схема Г

Схема Г описывает, в частности, способ получения соединения формулы I, где Х и Y означают каждый -CH₂- и Z означает >N-R⁴, -О- или -S-, и R¹, R² , R³, R⁴, р, m и n являются такими, как описано выше.

Соединения формул IDa, IDb или IDc могут быть получены так, как описано на схеме Г.

Предпочтительно соединение формулы IDc, где Z означает -О- или -S-, может быть получено при реакции карбоксальдегида 1е с бензоциклиламином 2 в условиях, описанных на схеме Г.

Альтернативно, соединение формулы I, где Z означает >N-R⁴, может быть получено при сочетании защищенного по азоту карбоксальдегида 1f, где Р означает подходящую защищающую азот группу, с бензоциклиламином 2, как указано выше. Эта реакция сопровождается удалением защитной группы при азоте в соединении 4 в кислотных условиях и получением соединения формулы IDa, где Z означает >NH. Необязательно соединение формулы IDa может быть затем подвергнуто реакции с подходящим алкилирующим средством, ацилирующим средством или сульфонилирующим средством по известным специалисту методикам для получения соединения формулы IDb, где Z означает >NR⁴, где R⁴ не является водородом.

Примеры полученных соединений формул IDa, IDb или IDc приведены в примерах 5, 6 и 7.

Соединения по настоящему изобретению являются антагонистами мускариновых рецепторов. Соединения, действующие в качестве антагонистов мускариновых рецепторов, были применены для лечения тяжелых болезненных состояний, связанных с неправильным функционированием гладких мышц. До недавнего времени большинство таких соединений были неселективными для различных подтипов мускариновых рецепторов, приводя к неприятным антихолинергическим побочным эффектам, как, например, сухость во рту, запор, неясное зрение или тахикардия, наиболее общим из которых является сухость во рту, которая возникает в результате блокады мускаринового рецептора в слюнной железе. Было показано, что недавно разработанные специфические антагонисты М2 или М3 проявляли ослабленные побочные действия. Полученные данные означают, что механистически одновременная блокада рецепторов М2 и М3 сверх рецептора М5 могла бы быть терапевтически эффективной при лечении болезненных состояний, связанных с нарушениями гладких мышц, как, например, нарушения мочеполовых путей, нарушения дыхательных путей, нарушения желудочно-кишечного тракта и нарушения гладких мышц.

Нарушения мочеполовых путей, способные подвергаться лечению с помощью соединений по данному изобретению, конкретно включают мочевой пузырь повышенной активности или повышенную активность детрузора и ее симптомы, как, например, изменения, симптоматически проявляемые в виде безотлагательности мочеиспускания, частоты мочеиспускания, уменьшенной емкости мочевого пузыря, приступов недержания, и им подобные;

изменения, проявляемые уродинамически в виде изменений емкости мочевого пузыря, порога мочеиспускания, нестабильных сокращений мочевого пузыря, мышечной спастичности сфинктера, и им подобные; и симптомы, обычно проявляемые в гиперрефлексии детрузора (нейрогенный мочевой пузырь), в состояниях, как, например, синдром инфравезикальной обструкции, недостаточность истечения, повышенная тазовая чувствительность, или в состояниях неясного происхождения, как, например, подвижность детрузора, и им подобные.

Нарушения желудочно-кишечного тракта, способные подвергаться лечению соединениями по изобретению, включают синдром раздраженной толстой кишки, заболевание, относящееся к дивертикулу, ахалазию, нарушения желудочно-кишечной гиперкинезии и диарею. Нарушения дыхательных путей, подвергающиеся лечению соединениями по настоящему изобретению, конкретно включают хроническое обструктивное заболевание легких, астму и пневмосклероз.

Эти и другие терапевтические применения описываются, например, в Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, девятое издание, McGraw-Hill, Нью-Йорк 1996, глава 6, 601-616, и Coleman, R.A., Pharmacological Reviews 1994, 46, 205-229.

Сродство исследуемых соединений к мускариновым рецепторам может быть определено в анализе связывания рецептора in vitro, который использует препарат клеточной мембраны из клеток яичника китайского хомячка, экспрессирующих рекомбинантные человеческие мускариновые рецепторы (M₁ -М₅), и более подробно описывается в примере 15.

Свойства исследуемых соединений как мускариновых антагонистов могут быть идентифицированы в опыте in vivo, который определяет ингибирующую активность против опосредуемой мускариновым рецептором секреции слюны у подвергшихся действию наркоза крыс, более подробно это описывается на модели индуцированного оксотреморином/пилокарпином слюноотделения (OIS/PIS) у крыс, подвергшихся действию наркоза, пример 16.

Свойства исследуемых соединений как мускариновых антагонистов могут быть определены в анализе in vivo, который определяет ингибирующую активность против опосредуемого мускариновым рецептором сокращения мочевого пузыря у подвергшихся действию наркоза крыс, и более подробно описываются в анализе подавления индуцированных объемом сокращений, пример 17.

Свойства исследуемых соединений как мускариновых антагонистов могут быть определены в опыте in vivo, который определяет подавляющую активность против опосредуемых мускариновым рецептором сокращения мочевого пузыря и секреции слюны у подвергшихся действию наркоза собак, более подробно это описывается в примере 18.

Представленное изобретение включает фармацевтические композиции, состоящие из, как минимум, одного соединения по настоящему изобретению, или пролекарство, индивидуальный изомер, рацемическую или нерацемическую смесь изомеров, или фармацевтически приемлемую соль, или его сольват вместе с, как минимум, одним фармацевтически приемлемым носителем и необязательно с другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами.

Обычно соединения по данному изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве любым из принятых способов введения для средств, имеющих аналогичное применение. Подходящие диапазоны доз составляют обычно 1-500 мг ежедневно, предпочтительно 1-100 мг ежедневно и наиболее предпочтительно 1-30 мг ежедневно в зависимости от множества факторов, как, например, тяжесть подвергающегося лечению заболевания, возраст и относительное состояние здоровья субъекта, активность используемого соединения, способ и форма введения, показание, для которого предназначается введение, и предпочтения и опыт участвующего в исследовании лечащего врача. Обычный, разбирающийся в лечении таких заболеваний специалист будет в состоянии без чрезмерного экспериментирования, полагаясь на собственные знания и раскрытие данной заявки, установить терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению для данного заболевания. Обычно соединения по представленному изобретению вводят в виде фармацевтических готовых форм, включая таковые, подходящие для перорального (включая внутриротовое и подъязычное), ректального, носового, местного, легочного, вагинального или парентерального (включая внутримышечное, внутриартериальное, подоболочечное, подкожное и внутривенное) введения или в форме, подходящей для введения путем ингаляции или инсуффляции. Предпочтительным способом введения является обычно пероральный, использующий подходящий ежедневный дозовый режим, который может быть установлен в соответствии с тяжестью заболевания.

Соединение или соединения по настоящему изобретению вместе с одним или несколькими общепринятыми адъювантами, носителями или разбавителями могут быть помещены в форму фармацевтических композиций и стандартных доз. Фармацевтические композиции и формы в виде стандартных доз могут состоять из общепринятых ингредиентов в обычных пропорциях с или без дополнительных активных соединений или составных частей, и формы в виде стандартных доз могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, сопоставимое с величиной, предназначенной для применения ежедневной дозы. Фармацевтические композиции могут быть применены в виде твердых форм, как, например, таблетки или наполненные капсулы, полутвердых форм, порошков, готовых лекарственных форм с поддерживаемым высвобождением, или в виде жидкостей, как, например, растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или заполненные капсулы для перорального применения, или в форме суппозиториев для ректального или вагинального введения, или в форме стерильных инъекционных растворов для парентерального применения. Готовые лекарственные формы, содержащие около одного (1) милиграмма активного ингредиента или, более широко, примерно от 0,01 до примерно (100) миллиграммов в таблетке, являются, соответственно, подходящими образцами форм со стандартной дозой.

Из соединений по настоящему изобретению могут быть приготовлены лекарственные формы в виде большого разнообразия дозированных форм для перорального введения. Фармацевтические композиции и дозированные формы могут включать соединение или соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного компонента. Фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Твердые готовые лекарственные формы включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может быть одним или несколькими веществами, которые также могут действовать как разбавители, придающие аромат средства, солюбилизаторы, смазывающие вещества, суспендирующие средства, связующие вещества, консерванты, средства для распадаемости таблеток или вещество для заключения в оболочку. В порошках носитель является обычно тонкоизмельченным твердым веществом, смешанным с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент обычно смешивается с носителем с необходимой связывающей способностью в подходящих пропорциях и спрессовывается в желаемую форму и размер. Порошки и таблетки предпочтительно содержат примерно от одного (1) до семидесяти (70) процентов активного соединения. Подходящие носители включают, но не ограничиваются этим, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатину, трагант, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметил-целлюлозу, низкоплавящийся воск, масло какао и им подобные. Подразумевают, что термин "препарат" включает готовую форму из активного соединения с инкапсулирующим веществом в качестве носителя, обеспечивая капсулу, в которой активный компонент с носителями или без них окружен носителем, который ассоциирован с ним. Подобным образом включаются крахмальные облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, крахмальные облатки и лепешки могут быть подходящими в качестве твердых форм для перорального введения.

Другие формы, подходящие для перорального применения, включают жидкие готовые лекарственные формы, включая эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии, или твердые готовые лекарственные формы, которые незадолго до использования превращают в готовые жидкие лекарственные формы. Эмульсии могут быть приготовлены в растворах, например, в растворах водного пропиленгликоля, или могут содержать эмульгирующие вещества, например, такие, как лецитин, сложный моноэфир ангидросорбита и олеиновой кислоты или акация. Водные растворы могут быть приготовлены при растворении активного компонента в воде и прибавлении подходящих красителей, вкусовых добавок, стабилизирующих средств и загустителей. Водные суспензии могут быть приготовлены при диспергировании тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким веществом, как, например, природные или синтетические смолистые вещества, смолы, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и другие хорошо известные суспендирующие средства. Жидкие готовые лекарственные формы включают растворы, суспензии и эмульсии и могут содержать в дополнение к активному компоненту красители, вкусовые добавки, стабилизаторы, буферы, неприродные и природные подсластители, диспергирующие вещества, загустители, солюбилизирующие средства и им подобные.

Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде лекарственных форм для парентерального введения (например, путем инъекции, например, путем инъекции ударной дозой вещества или путем непрерывного вливания) и могут быть представлены в виде стандартной дозы в ампулах, в предварительно заполненных шприцах, в контейнерах для вливания малого объема или в контейнерах с большими дозами с добавленным консервантом. Композиции могут представлять такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных растворителях, например, растворы в водном полиэтиленгликоле. Примеры масляных или неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло) и инъецируемые сложные органические эфиры (например, этилолеат), и могут содержать средства для приготовления готовых форм, как, например, консервирующие, увлажняющие, эмульгирующие или суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активный ингредиент может быть в порошкообразной форме, полученной путем выделения в асептических условиях стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора, для смешения перед использованием с подходящим наполнителем, например, стерильной апирогенной водой.

Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде лекарственных форм для местного нанесения на эпидермис в виде мазей, кремов или лосьонов, или в виде трансдермального пластыря. Мази и кремы могут, например, быть приготовлены на водной или масляной основе с добавлением подходящих загустителей и/или способствующих застудневанию средств. Лосьоны могут быть приготовлены на водной или масляной основе и обычно также содержат одно или несколько эмульгирующих средств, стабилизирующих средств, диспергирующих средств, суспендирующих средств, загустителей или красителей. Готовые лекарственные формы, подходящие для местного применения во рту, включают лепешки, состоящие из активных веществ в ароматизированной основе, обычно в сахарозе и акации или траганте; пастилки, состоящие из активного ингредиента в инертной основе, как, например, желатина и глицерин или сахароза и акация, и жидкости для полоскания рта, состоящие из активного ингредиента в подходящем жидком носителе.

Из соединений по настоящему изобретению могут быть приготовлены лекарственные формы для применения в виде суппозиториев. Сначала расплавляют низкоплавкий воск, как, например, смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, и гомогенно диспергируют активный компонент, например, при перемешивании. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы обычного размера, смеси дают охладиться и затвердеть.

Из соединений по настоящему изобретению могут быть приготовлены лекарственные формы для назального применения. Растворы или суспензии вводят непосредственно в полость носа с помощью обычных методов, например, капельницей, пипеткой или путем распыления. Готовые лекарственные формы могут быть представлены в виде формы с одной дозой или с множеством доз. В последнем случае при использовании капельницы или пипетки больному вводят соответствующий, заранее определенный объем раствора или суспензии. В случае аэрозоля введение может быть осуществлено, например, с помощью дозирующего измельчающего распыляющего насоса.

Из соединений по настоящему изобретению могут быть приготовлены лекарственные формы для аэрозольного введения, в особенности, в дыхательные пути и включая внутриносовое введение. Соединение обычно имеет частицы малого размера, например, порядка пяти (5) микронов или меньше. Такой размер частиц может быть получен с помощью известных в данной области способов, например путем применения микронной коллоидной мельницы. Активный ингредиент предоставляется в герметизированной упаковке с подходящим газом-вытеснителем, как, например, хлорфторуглерод (CFC), например, дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, или двуокись углерода, или другой подходящий газ. Аэрозоль может обычно также содержать поверхностно-активное вещество, как, например, лецитин. Доза лекарства может регулироваться дозирующим клапаном. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть представлены в виде сухого порошка, например, порошкообразной смеси соединения в подходящей порошкообразной основе, как, например, лактоза, крахмал, производные крахмала, например, гидроксипропилметил-целлюлоза и поливинилпирролидин (ПВП). Порошкообразный носитель образует гель в носовой полости. Порошкообразная композиция может быть представлена в форме из одной дозы, например, в капсулах или ампулах, из, например, желатины, или в блистерных упаковках, из которых порошок может быть введен с помощью ингалятора.

Из соединений по данному изобретению могут быть приготовлены лекарственные формы для чрескожных или подкожных способов доставки лекарств. Эти системы доставки полезны, когда необходимо поддерживаемое высвобождение соединения и когда соблюдение больным режима и схемы лечения является решающим. Соединения в системах чрескожной доставки часто фиксированы на прилипающей к коже твердой подложке. Представляющее интерес соединение может также быть объединено с активатором проникновения, например, с Азоном (1-додецил-азациклогептан-2-оном). Системы доставки с поддерживаемым высвобождением вставляются подкожно в подкожный слой хирургически или с помощью инъекции. Подкожные имплантаты инкапсулируют соединение в растворимой в липидах мембране, например, силиконовая резина или биологически разлагаемый полимер, например, полимолочная кислота.

Фармацевтические препараты находятся предпочтительно в формах со стандартной дозой. В такой форме препарат подразделяется на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Содержащая стандартную дозу форма может представлять препарат в упаковке, содержащей дискретные количества препарата, как, например, завернутые в пакеты таблетки, капсулы и порошки в пузырьках или ампулах. Также форма со стандартной дозой может сама представлять капсулу, таблетку, крахмальную облатку или лепешку, или в упаковке может быть соответствующее число любой из этих форм.

Другие подходящие фармацевтические носители и готовые лекарственные формы с ними описываются в Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 1995, редактор E.W. Martin, изд-во Mack Publishing Company, 19-oe издание, Истон, Пеннсильвания. Образцы фармацевтических готовых форм, содержащих соединение по настоящему изобретению, описываются в примерах 9-15.

ПРИМЕРЫ

Следующие далее опыты по получению и примеры приведены для того, чтобы дать возможность специалистам в данной области лучше понять и осуществить на практике настоящее изобретение. Эти опыты и примеры не должны рассматриваться ограничивающими рамки изобретения, а только иллюстрирующими и создающими представление об изобретении.

Опыт 1 (получение соединения формулы 1)

4-(5-Oксо-[1,4]оксазепан-4-ил)масляный альдегид

К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,9 г, 37,5 ммолей) в диметилформамиде (50 мл) прибавляли 1,4-оксазепан-2-он (30 ммолей). Смесь перемешивали при комнатной температуре 15 минут и затем медленно прибавляли 5-бром-1-пентен (5,03 г, 33,7 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 минут, а затем 16 часов при 80°С. Растворитель удаляли в вакууме и к остатку прибавляли воду. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, органическую фазу промывали водой, сушили (сульфатом магния) и концентрировали, получали 1-пент-4-енилоксазепан-2-он (5,5 г) в виде масла.

Прибавляли четырехокись осмия (17 мг, 0,07 ммоля) к 1-пент-4-енилоксазепан-2-ону (5,5 г, 28,3 ммолей) в смеси тетрагидрофурана (100 мл) и воды (50 мл) при охлаждении в водяной бане с темпаратурой окружающей среды. Смесь перемешивали 5 минут и прибавляли порциями в течение 15 минут твердый перйодат натрия (15,11 г, 70,65 ммолей). Реакционную смесь перемешивали 3 часа и фильтровали. Фильтрат концентрировали, насыщали твердым хлористым натрием и экстрагировали хлористым метиленом. Органическую фазу сушили (сульфатом магния) и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием хлороформом приводила к 4-(2-оксооксазепан-1-ил)масляному альдегиду (4,6 г).

Подобным же образом, следуя описанной выше методике, но необязательно заменяя 1,4-оксазепан-2-он другими подходящими соединениями формулы а и необязательно заменяя 5-бром-1-пентен другими подходящими алкилирующими средствами формулы L(CH₂)_n CH=CH₂, где L означает уходящую группу, как, например, галоген, и применяя известные специалистам в данной области модификации, получали дополнительные соединения формулы 1, например, трет-бутиловый эфир 5-оксо-4-(4-оксобутил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты.

Опыт 2 (альтернативное получение соединения формулы 1)

трет-Бутиловый эфир 5-оксо-4-(4-оксобутил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты

К суспензии 60% гидрида натрия в минеральном масле (0,2 г, 5 ммолей) в N,N-диметилформамиде (6 мл) прибавляли трет-бутиловый эфир 5-оксо-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (1,0 г, 4,67 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 5 минут, а затем 15 минут при комнатной температуре. К полученному в результате раствору прибавляли диметилацеталь 4-броммасляного альдегида (0,99 г, 5 ммолей). После перемешивания реакционной смеси 16 часов при комнатной температуре растворитель удаляли и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили (сульфатом магния) и концентрировали. Остаток растворяли в диэтиловом эфире и суспензию фильтровали, а фильтрат концентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании 2% метанолом в хлороформе приводила к трет-бутиловому эфиру 4-(4,4-диметоксибутил)-5-оксо-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (0,8 г) в виде вязкого сиропа. ЯМР: (CDCl₃ , м.д.) 1,49, s (9Н); 2,64, m (3H); 3,32, s (3Н); 4,37, m (1H).

Раствор трет-бутилового эфира 4-(4,4-диметоксибутил)-5-оксо-[1,4] диазепан-1-карбоновой кислоты (3 г, 9,08 ммолей) в ледяной уксусной кислоте, содержащей 0,5 мл воды, (10 мл) перемешивали при комнатной температуре 24 часа. Раствор концентрировали при 35°С при пониженном давлении и остаток распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушили (сульфатом магния), концентрировали и остаток перекристаллизовывали из диэтилового эфира/гексана, получали трет-бутиловый эфир 5-оксо-4-(4-оксобутил)-[1,4] диазепан-1-карбоновой кислоты (0,85 г), t_пл 86-87°С.

Опыт 3 (альтернативное получение соединений формулы 1)

4-(2-Oксо-[1,3]оксазокан-3-ил)масляный альдегид

К охлажденному до температуры льда раствору 1,93 М фосгена в толуоле (31 мл, 60 ммолей) прибавляли по каплям раствор 5-хлор-1-пентанола (4,9 г, 40 ммолей) и N,N-диэтиланилина (5,97 г, 40 ммолей) в толуоле (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды 4 часа.

Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток обрабатывали этилацетатом, фильтровали и раствор прибавляли по каплям к охлажденному до температуры льда раствору диэтилацеталя 4-аминомасляного альдегида (7,09 г, 44 моля) и триэтиламина (4,45 г, 44 ммоля) в этилацетате (60 мл). Реакционную смесь перемешивали 15 часов при комнатной температуре, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием 10% этилацетатом в гексане приводила к 5-хлорпентиловому эфиру (4,4-диэтоксибутил)карбаминовой кислоты (11,4 г) в виде масла.

К раствору 5-хлорпентилового эфира (4,4-диэтоксибутил)карбаминовой кислоты (11,4 г, 44 ммоля) в N,N-диметилформамиде (100 мл) прибавляли обезжиренный гидрид натрия (1,01 г, 42,3 ммоля). Реакционную смесь перемешивали 15 часов при комнатной температуре и затем 3 часа при 70°С. Смесь разбавляли водой, прибавляли насыщенный водный раствор хлористого натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывали водой, сушили (сульфатом магния) и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле получали 3-(4,4-диэтоксибутил)-[1,3]оксазокан-2-он (2,03 г) в виде вязкого масла.

Смесь 3-(4,4-диэтоксибутил)-[1,3]оксазокан-2-она (2 г, 7,3 ммолей) и 1,5 г ионообменной смолы Дауэкс 50W2-200 в 3% водном тетрагидрофуране (30 мл) кипятили с обратным холодильником 24 часа. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и растворяли в дихлорметане. Раствор сушили над сульфатом магния и концентрировали, получали 4-(2-оксо-[1,3]оксазокан-3-ил)масляный альдегид (1,45 г) в виде вязкого масла, которое затвердевало.

3-(2-Оксотетрагидропиримидин-1-ил)пропионовый альдегид

К перемешиваемому и охлажденному до температуры льда раствору диэтилацеталя 3-аминопропионового альдегида (5,88 г, 40 ммолей) в диэтиловом эфире (35 мл) прибавляли по каплям 3-хлорпропилизоцианат (4,78 г, 40 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 4 часа. Смесь концентрировали и растворяли в N,N-диметилформамиде (40 мл). К этому раствору прибавляли подвергшийся обезмасливанию гидрид натрия (0,96 г, 40 ммолей). Реакционную смесь перемешивали 18 часов при 70°С, концентрировали, смешивали с диэтиловым эфиром (40 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном-этилацетатом-метанолом (10:9,7:0,3), получали 1-(3,3-диэтоксипропил)тетрагидропиримидин-2-он (9,05 г) в виде масла.

Смесь 1-(3,3-диэтоксипропил)тетрагидропиримидин-2-она (1 г, 4,35 ммоля) и 1,0 г ионообменной смолы Дауэкс 50W2-200 в 3% водном тетрагидрофуране (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане (30 мл), сушили сульфатом магния и концентрировали, получали 3-(2-оксотетрагидропиримидин-1-ил)-пропионовый альдегид (0,46 г).

Опыт 3 (получение соединения формулы 2)

(R¹, R²=H, R³=пропил, р=2)

Пропил(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амин

К раствору 3,4-дигидро-1-H-нафталин-2-она (5 г, 34 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (250 мл) прибавляли пропиламин (2,8 мл, 34 ммоля), а затем триацетоксиборгидрид натрия (22 г, 102 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 24 часов, концентрировали в вакууме. Оставшийся твердый остаток распределяли между 1М гидроокисью натрия и этилацетатом. Этилацетат промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат подкисляли 1М соляной кислотой в эфире и собирали 6,3 г пропил(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амина в виде бледно-розового осадка.

ПРИМЕР 1

(Получение соединения формулы IB, как описано на схеме Б)

3-{4-[(7-Метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,3]оксазинан-2-он (19)

К раствору 7-метокси-3,4-дигидро-1-H-нафталин-2-она (5,0 г, 28,4 ммоля) и пропиламина (2,8 мл, 34 ммоля, 1,2 экв.) в 1,2-дихлорэтана (150 мл) в атмосфере инертного газа прибавляли в один прием триацетоксиборгидрид натрия (15 г, 71 ммоль, 2,5 экв.). Реакцию перемешивали при комнатной температуре 20 часов, затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между 10%-ной водной гидроокисью калия (150 мл) и этилацетатом (75 мл). Органический слой промывали соляным раствором, сушили и концентрировали. Полученное в результате вещество растворяли в диэтиловом эфире (100 мл) и обрабатывали 1М НСl в эфире (28,4 мл). Твердый остаток собирали и сушили в вакууме, получали 6,23 г (7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламина в виде хлористоводородной соли.

К (7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламину (около 13 мг, 50 мкмолей) прибавляли 440 мкл раствора 4-(2-оксо-[1,3]оксазинан-3-ил)масляного альдегида (0,125 М в 1,2-дихлорэтане), 30 мкл диизопропилэтиламина (DIEA) и 300 мкл 0,25 М суспензии триацетоксиборгидрида натрия в 1,2-дихлорэтане. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре 48 часов. После смешения с 2 мл 2% гидроокиси натрия реакционную смесь передавали вместе с 0,5 мл воды и этилацетатом в колбы для обработки. Органическую фазу промывали, сушили и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии приводила к 3-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,3]оксазинан-2-ону 19, Масс-спектр (МС): 375 ([М+Н]⁺).

Аналогично, следуя описанной выше методике, но необязательно заменяя 4-(2-оксо-[1,3]оксазинан-3-ил)масляный альдегид другими подходящими соединениями формулы 1b и необязательно заменяя (7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-пропиламин другими подходящими соединениями формулы 2, и используя модификации, известные специалистам в данной области, были получены дополнительные соединения формулы I, где Х означает -О-, в виде солей с трифторуксусной кислотой:

3-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,3]оксазепан-2-он 20, МС: 389 ([М+Н]⁺);

3-{4-[(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетр агидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,3]оксазепан-2-он 28, МС: 419 ([М+Н]⁺);

3-{4-[(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетр агидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,3]оксазинан-2-он 29, МС: 405 ([М+Н]⁺);

3-{4-[(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,3]оксазокан-2-он 31, МС: 403 ([М+Н]⁺);

3-{4-[(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетр агидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,3]оксазинан-2-он 57, МС: 381 ([М+Н]⁺);

3-{4-[(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1.3]оксазепан-2-он 58, МС: 395 ([М+Н]⁺);

3-{4-[(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино] бутил}-[1,3]оксазокан-2-он 60, МС: 409 ([М+Н]⁺);

3-{4-[(7-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,3]оксазепан-2-он 69, МС: 404 ([М+Н]⁺);

3-{4-[(7-нитро-1,2,3,4-тетр агидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,3]оксазинан-2-он 70, МС: 390 ([М+Н]⁺);

3-{4-[(7-этокси-1,2,3,4-тетр агидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,3]оксазинан-2-он 118, МС: 389 ([M+H]⁺);

3-{4-[(6-этокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,3]оксазепан-2-он 145, МС: 403 ([М+Н]⁺);

3-{4-[(6-этокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,3]оксазинан-2-он 147, МС: 389 ([М+Н]⁺);

3-{4-[(6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил} -[1,3]оксазинан-2-он 161, МС: 425 ([М+Н]⁺);

3-{4-[(6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил} -[1,3]оксазепан-2-он 162, МС: 439 ([М+Н]⁺) или

3-{4-[(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетр агидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,3]оксазепан-2-он 174, МС: 419 ([М+Н]⁺).

ПРИМЕР 2

(Получение соединения формулы IСа, как описано на схеме В)

1-{4-[(7-Метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-2-он (3)

К раствору хлоргидрата (7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламина, полученному, как описано в примере 1 (500 мг, 2 ммоля, 1 экв.), и триэтиламина (0,3 мл, 2,2 ммоля, 1,1 экв.) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) в атмосфере инертного газа прибавляли трет-бутиловый эфир 3-оксо-4-(4-оксобутил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (550 мг, 2 ммоля, 1 экв.) в виде одной порции, а затем триацетоксиборгидрид натрия (650 мг, 3 ммоля, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 20 часов, концентрировали в вакууме и затем распределяли между 10% КОН (40 мл) и этилацетатом (75 мл). Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии приводила к 858 мг трет-бутилового эфира 4-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-3-оксо-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты.

К раствору трет-бутилового эфира 4-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-3-оксо-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (858 мг, 1,64 ммоля) в хлористом метилене (25 мл) прибавляли в один прием трифторуксусную кислоту (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 минут. Смесь выпаривали досуха в вакууме, растворяли в воде и обрабатывали 15%-ным водным раствором гидроокиси калия. Раствор экстрагировали этилацетатом, промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и выпаривали досуха. Свободное основание (682 мг, 1,7 ммоля) растворяли в диэтиловом эфире (30 мл) и обрабатывали 1М HCl/эфиром (3,4 мл). Твердое вещество собирали и сушили в вакууме, получали продукт 3 в виде дигидрохлорида (767 мг, выход 98%), МС:374 ([М+Н] ⁺.

Подобным же образом, следуя методикам, описанным выше, но необязательно заменяя трет-бутиловый эфир 3-оксо-4-(4-оксобутил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты другими подходящими соединениями формулы 1d и необязательно заменяя (7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламин соответствующими соединениями формулы 2, и применяя известные специалистам в данной области модификации, были получены дополнительные соединения формулы I, где Y означает >NH:

1-{4-[(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино] бутил}-[1,4]диазепан-2-он 1, МС: 388 ([М+Н]⁺);

1-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}пиперазин-2-он 12, МС: 374 ([М+Н]⁺);

1-{4-[этил(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-2-он 15, МС: 374 ([М+Н]⁺);

1-{3-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]пропил}-[1,4]диазепан-2-он 23, МС: 374 ([М+Н]⁺);

1-{4-[(7-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-2-он 25, МС: 418 ([М+Н]⁺);

1-{4-[(7-изопропокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}пиперазин-2-он 36, МС: 402 ([М+Н]⁺);

1-{4-[(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}пиперазин-2-он 54, МС: 480 ([М+Н]⁺);

1-{4-[(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-2-он 63, МС: 394 ([М+Н]⁺);

1-{4-[(7-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-2-он 72, МС: 403 ([М+Н]⁺);

1-{3-[(7-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино] пропил}-[1,4]диазепан-2-он 74, МС: 389 ([М+Н]⁺);

1-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}пиперазин-2-он 89, МС: 374 ([М+Н]⁺);

1-{4-[(R)-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-2-он 92, МС: 388 ([М+Н]⁺);

1-{4-[(8)-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-2-он 93, МС: 388 ([М+Н]⁺);

1-{4-[(7-этокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино] бутил} пиперазин-2-он 111, МС: 388 ([М+Н]⁺);

1-{4-[(7-этокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-2-он 112, МС: 402 ([М+Н]⁺);

1-{4-[(6-изопропокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}пиперазин-2-он 114, МС: 402 ([М+Н]⁺);

1-{4-[(6-этокси- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино] бутил }пиперазин-2-он 148, МС: 388 ([М+Н]⁺);

1-{5-[(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетр агидронафталин-2-ил)пропиламино]пентил}-пиперазин-2-он 154, МС: 418 ([М+Н]⁺);

1-{5-[(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетр агидронафталин-2-ил)пропиламино]пентил}-[1,4]диазепан-2-он 155, МС: 432 ([М+Н]⁺);

1-{4-[(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетр агидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-2-он 156, МС: 418 ([М+Н]⁺);

1-{4-[(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетр агидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-пиперазин-2-он 166, МС: 404 ([М+Н]⁺);

1-{4-[(7-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-2-он 171, МС: 436 ([М+Н]⁺).

ПРИМЕР 3

(Альтернативное получение соединения формулы ICb, как описано на схеме В)

4-(2-Диметиламиноэтансульфонил)-1-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-2-он (64)

К гидрохлориду (7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламина (150 мг, 0,3 ммоля) и триэтиламину (0,2 мл, 1,3 ммоля) в хлористом метилене (10 мл) прибавляли в атмосфере инертного газа 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,03 мл, 0,3 ммоля). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа и смешивали с 2%-ным карбонатом натрия. Органический слой сушили (сульфатом магния), фильтровали и концентрировали в вакууме, получали 4-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-3-оксо-[1,4]диазепан-1-сульфонилхлорид в виде масла желтого цвета.

К 4-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-3-оксо-[1,4]диазепан-1-сульфонилхлориду (0,3 ммоля) и триэтиламину (0,1 мл, 0,6 ммоля) в хлористом метилене (15 мл) прибавляли в атмосфере инертного газа диметиламин в виде 2М раствора в ТГФ (0,17 мл, 0,34 ммоля). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 часов, затем концентрировали в вакууме. Оставшееся масло очищали на силикагеле, получали прозрачное масло, которое растворяли в диэтиловом эфире (10 мл) и обрабатывали 1М НСl в эфире. Твердый остаток собирали и сушили в вакууме, получали 4-(2-диметил-аминоэтансульфонил)-1-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4] диазепан-2-он в виде дигидрохлорида (83 мг) 64, МС: 523 ([М+Н] ⁺).

Подобным же образом, следуя описанной выше методике, но необязательно заменяя 1-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-2-он другими соединениями формулы IСа со свободной аминогруппой и необязательно заменяя 2-хлорэтансульфонилхлорид другими подходящими ацилирующими, алкилирующими или сульфонилирующими средствами, и применяя известные специалистам в данной области модификации, получали дополнительные соединения формулы ICb, где Y означает >N-R⁴:

4-(2-диметиламиноэтансульфонил)-1-{4-[(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-2-он 2, МС: 523 ([М+Н]⁺);

4-(4-фторбензоил)-1-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]-бутил}пиперазин-2-он 121, МС: 496 ([М+Н]⁺);

4-(2,2-диметилпропионил)-1-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}пиперазин-2-он 122, МС: 458 ([М+Н]⁺);

4-изобутил-1-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-пиперазин-2-он 123, МС: 444 ([М+Н]⁺);

1-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-4-(тиофен-2-карбонил)пиперазин-2-он 124, МС: 484 ([М+Н]⁺);

диэтиламид 4-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты 125, МС: 473 ([M+H]⁺);

диметиламид 4-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты 126, МС: 445 ([М+Н]⁺);

4-ацетил-1-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-пиперазин-2-он 127, МС: 416 ([М+Н]⁺);

4-(3,5-диметилизоксазол-4-карбонил)-1-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}пиперазин-2-он 128, МС: 497 ([М+Н]⁺);

1-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-4-(тиофен-2-сульфонил)пиперазин-2-он 129, МС: 520 ([М+Н]⁺);

1-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино] бутил}-4-трифторметансульфонилпиперазин-2-он 130, МС: 506 ([М+Н] ⁺);

4-бензолсульфонил-1-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино1-бутил}пиперазин-2-он 131, МС: 514 ([М+Н]⁺);

диметиламид 4-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-3-оксопиперазин-1-сульфокислоты 132, МС: 481 ([М+Н]⁺);

фениламид 4-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты 133, МС: 493 ([М+Н]⁺);

трет-бутиламид 4-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]-бутил}-3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты 134, МС: 473 ([М+Н]⁺);

метиламид 4-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты 135, МС: 431 ([М+Н]⁺);

1-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-4-тиофен-2-илметилпиперазин-2-он 136, МС: 470 ([М+Н]⁺);

4-этил-1-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламин]бутил}-пиперазин-2-он 137, МС: 470 ([М+Н]⁺);

4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илметил)-1-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-2-ил)пропиламино]бутил}пиперазин-2-он 138, МС: 549 ([M+H]⁺) или

4-метансульфонил-1-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]-бутил}пиперазин-2-он 139, МС: 452 ([М+Н]⁺).

ПРИМЕР 4

(Получение соединения формулы IСс, как описано на схеме В)

4-{4-[(7-Метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино] бутил}-[1,4]оксазепан-3-он (17)

К (7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламину (около 13 мг, 50 мкмолей), как описано в примере 1, прибавляли 440 мкл раствора 4-(2-оксо-[1,4]-оксазепан-4-ил)масляного альдегида (0,125 М в 1,2-дихлорэтане), 30 мкл диизопропил-этиламина (DIEA) и 300 мкл 0,25 М суспензии триацетоксиборгидрида натрия в 1,2-дихлорэтане. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре 48 часов. После смешения с 2 мл 2%-ной гидроокиси натрия реакционную смесь передавали вместе с 0,5 мл воды и этилацетатом в колбы для обработки. Органическую фазу промывали, сушили и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии приводила к 4-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]оксазепан-3-ону 17, МС: 389([M+H]⁺).

Подобным же образом, следуя описанной выше методике, но необязательно заменяя 4-(2-оксо-[1,4]оксазепан-4-ил)масляный альдегид другими подходящими соединениями формулы 1с и необязательно заменяя (7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-2-ил)пропиламин другими соответствующими соединениями формулы 2, и применяя известные специалистам в данной области модификации, были получены дополнительные соединения формулы IСс, где Y означает -О-:

4-{4-[(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]оксазепан-5-он 27, МС: 419 ([М+Н]⁺);

4-{4-[(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино] бутил}-[1,4]оксазепан-3-он 55, МС: 395 ([М+Н]⁺);

1-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-4-(морфолин-4-карбонил)пиперазин-2-он 120, МС: 487 ([М+Н]⁺) или

4-{4-[(6-этокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]оксазепан-3-он 144, МС: 403 ([М+Н]⁺).

ПРИМЕР 5

(Получение соединения формулы IDa, как описано на схеме Г)

4-{4-[(7-Метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-5-он (5)

К раствору (7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламина, полученного как описано в примере 1 (800 мг, 3,3 ммоля, 1 экв.) в 1,2-дихлорэтане (40 мл), прибавляли в атмосфере инертного газа в виде одной порции трет-бутиловый эфир 5-оксо-4-(4-оксобутил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (1,0 г, 3,6 ммоля, 1,1 экв.), а затем триацетоксиборгидрид натрия (1,7 г, 8,25 ммоля, 2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 20 часов, концентрировали в вакууме и затем распределяли между 10%-ной гидроокисью калия (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали соляным раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле приводила к 1,1 г трет-бутилового эфира 4-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-5-оксо-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты.

К трет-бутиловому эфиру 4-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-пропиламино]бутил}-5-оксо-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (800 мг, 1,64 ммоля) в хлористом метилене (15 мл) прибавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) в виде одной порции и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь выпаривали досуха в вакууме, растворяли в воде (40 мл) и обрабатывали 15%-ным водным раствором гидроокиси калия (20 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом, промывали соляным раствором, сушили (сульфатом магния) и концентрировали в вакууме. Свободное основание (636 мг, 1,64 ммоля) растворяли в диэтиловом эфире (30 мл) и обрабатывали 1М НСl в диэтиловом эфире (3,3 мл). Твердый осадок собирали и сушили в вакууме, получали 732 мг 4-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-5-она 5 в виде дихлоргидрата, МС: 374 ([М+Н]⁺).

Подобным же образом, следуя описанной выше методике, но необязательно заменяя трет-бутиловый эфир 5-оксо-4-(4-оксобутил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты другими подходящими соединениями формулы 1f и необязательно заменяя (7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламин другими соответствующими соединениями формулы 2, и применяя известные специалистам в данной области модификации, были получены дополнительные соединения формулы IDa, где Z означает >NH:

4-{4-[(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-5-он 4, МС:388([М+Н]⁺);

N-(2-{этил[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1 -ил)бутил]амино} индан-5-ил)-4-метансульфонил-бензамид 7, МС: 388 ([М+Н]⁺);

4-(4-(пропил-[6-(тиазол-2-сульфонил)-1,2,3,4-тетр агидронафталин-2-ил]амино}бутил)-[1,4]диазепан-5-он 8, МС: 505 ([М+Н]⁺);

4-{4-[этил-(5-метоксииндан-2-ил)амино]бутил}-[1,4]диазепан-5-он 9, МС:360 ([М+Н]⁺);

4-{4-[(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-5-он 10, МС:418([М+Н]⁺);

4-[4-(этилиндан-2-иламино]бутил]-[1,4]диазепан-5-он 11, МС: 330 ([М+Н]⁺);

1-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}пиперазин-2-он 13, МС: 374 ([М+Н]⁺);

4-{4-[этил(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино]бутил}-[1,4]диазепан-5-он 16, МС: 374 ([М+Н]⁺);

4-{4-[(7-изопропокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-5-он 22, МС: 416 ([М+Н]⁺);

7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир метансульфокислоты 38, МС: 452 ([М+Н]⁺);

7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир этансульфокислоты 39, МС: 466 ([М+Н]⁺);

7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир пропан-1-сульфокислоты 40, МС: 480 ([М+Н]⁺);

7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир пропан-2-сульфокислоты 41, МС: 480 ([М+Н]⁺);

7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир трифторметансульфокислоты 42, МС: 506 ([М+Н]⁺ );

7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир бензолсульфокислоты 43, МС: 514 ([М+Н]⁺);

7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир тиофен-2-сульфокислоты 44, МС: 520 ([M+H]⁺);

7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир фенилметансульфокислоты 45, МС: 528 ([М+Н]⁺);

7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир 3,5-диметилизоксазол-4-сульфокислоты 46, МС: 533 ([М+Н] ⁺);

7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир 4-метоксибензолсульфокислоты 47, МС: 544 ([M+H]⁺ );

7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир 4-хлорбензолсульфокислоты 48, МС: 548 ([М+Н]⁺ );

7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир 3-хлорбензолсульфокислоты 50, МС: 548 ([М+Н]⁺ );

7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир диметилсульфаминовой кислоты 51, МС: 481 ([М+Н]⁺ );

7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир пирролидин-1-сульфокислоты 52, МС: 507 ([М+Н]⁺ );

4-{4-[(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино] бутил}-[1,4]диазепан-5-он 61, МС: 494 ([М+Н]⁺);

4-{4-[(7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино] бутил}-[1,4]диазепан-5-он 65, МС: 374 ([М+Н]⁺);

7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир 1-метил-1H-имидазол-4-сульфокислоты 66, МС: 518 ([М+Н] ⁺);

4-{4-[(7-фенокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-5-он 67, МС: 450 ([M+H]⁺);

трифторуксусная кислота; 4-{4-[(7-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-5-он 71, МС: 403 ([М+Н]);

4-{5-[(7-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]пентил}-[1,4]диазепан-5-он 73, МС: 417 ([M+H]⁺);

4-{4-[(7-этокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-5-он 75, МС: 402 ([M+H]⁺);

N-(7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)пропионамид 76, МС: 429 ([М+Н]);

(7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты 77, МС: 441 ([M+H]⁺);

N-(7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)изобутирамид 78, МС: 443 ([М+Н]⁺);

2,2-диметил-N-(7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)пропионамид 79, МС: 457 ([М+Н]⁺);

3,3-диметил-N-(7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)бутирамид 80, МС: 457 ([М+Н]⁺);

(7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)амид пирролидин-1-сульфокислоты 81, МС: 506 ([М+Н]⁺);

4-(4-{[7-(2,2-диметилпропиламино)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пропиламино}-бутил)-[1,4]диазепан-5-он 82, МС: 443 ([М+Н]⁺);

4-{4-[(7-циклогексиламино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-5-он 83 МС: 455 ([М+Н]⁺);

1-изопропил-3-(7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил] пропиламино}-5,6,7,8-тетра-гидронафталин-2-ил)мочевина 84, МС: 458 ([М+Н]⁺);

1-трет-бутил-3-(7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетра-гидронафталин-2-ил)мочевина 85, МС: 472 ([М+Н]⁺);

1-бензоил-3-(7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-ил)мочевина 86, МС: 520 ([М+Н]⁺);

4-{4-[(S)-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-5-он 87, МС: 388 ([М+Н]⁺);

4-{5-[(R)-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-5-он 88, МС: 402 ([М+Н]⁺);

4-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино] бутил}-[1,4]диазепан-5-он 90, МС: 388 ([М+Н]⁺);

6-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир этансульфокислоты 94, МС: 466 ([М+Н]⁺);

6-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир пропан-2-сульфокислоты 95, МС: 466 ([М+Н]⁺);

6-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир бензолсульфокислоты 96, МС: 514 ([М+Н]⁺);

6-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир фенилметансульфокислоты 97, МС: 528 ([М+Н]⁺);

6-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир 4-метоксибензолсульфокислоты 98, МС: 544 ([М+Н]⁺ );

6-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир 2-хлорбензолсульфокислоты 99, МС: 548 ([М+Н]⁺ );

6-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир пирролидин-1-сульфокислоты 100, МС: 507 ([М+Н]⁺ );

6-{[4-(7-оксо-[1,4] диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир метансульфокислоты 101, МС: 452 ([М+Н]⁺);

6-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир пропан-1-сульфокислоты 102, МС: 480 ([М+Н]⁺);

6-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир трифторметансульфокислоты 103, МС: 506 ([М+Н]⁺ );

6-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир 1-метил-1H-имидазол-4-сульфокислоты 104, МС: 518 ([M+H] ⁺);

6-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир тиофен-2-сульфокислоты 105, МС: 520 ([М+Н]⁺);

6-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир 3,5-диметилизоксазол-4-сульфокислоты 106, МС: 533 ([М+Н] ⁺);

6-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир 4-хлорбензолсульфокислоты 107, МС: 548 ([М+Н]⁺ );

6-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир 3-хлорбензолсульфокислоты 108, МС: 548 ([М+Н]⁺ );

6-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир диметилсульфаминовой кислоты 109, МС: 548 ([М+Н]⁺ );

4-{4-[(7-этокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-5-он 110, МС: 402 ([М+Н]⁺);

4-{4-[(6-изопропокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-5-он 113, МС: 416 ([М+Н]⁺);

6-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]-пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир трифторметансульфо-кислоты 140, МС: 508 ([М+Н]⁺ );

4-{4-[(6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-5-он 141, МС: 436 ([М+Н]⁺);

4-{5-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]пентил}-[1,4]диазепан-5-он 142, МС: 402 ([М+Н]⁺);

4-{4-[(6-этокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-5-он 150, МС: 402 ([М+Н]⁺);

4-{5-[(6-этокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]пентил}-[1,4]диазепан-5-он 152, МС: 416 ([М+Н]⁺);

4-{3-[(6-этокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]пропил}-[1,4]диазепан-5-он 153, МС: 388 ([М+Н]⁺);

4-{5-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]пентил}-[1,4]диазепан-5-он 157, МС: 436 ([М+Н]⁺);

7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты 167, МС: 445 ([М+Н]⁺ );

7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты 168, МС: 487 ([М+Н]⁺ );

7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир изопропилкарбаминовой кислоты 169, МС: 459 ([М+Н]⁺ );

7-{[4-(7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир пропилкарбаминовой кислоты 170, МС: 459 ([М+Н]⁺ ) или

4-{5-[(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]пентил}-[1,4]диазепан-5-он 172, МС: 432 ([М+Н]⁺).

ПРИМЕР 6

(Получение соединения формулы IDb, как описано на схеме Г)

1-(2-Диметиламиноэтансульфонил)-4-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-5-он (24)

К раствору дигидрохлорида 4-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-5-она (732 мг, 1,6 ммоля), полученного, как в примере 1, и триэтиламина (0,78 мл, 5,6 ммолей) в хлористом метилене (20 мл) в атмосфере инертного газа прибавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,17 мл, 1,6 ммоля). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре 4 часа и затем прибавляли 2%-ный раствор карбоната натрия. Органический слой сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали в вакууме для получения хлорэтил-сульфонамида в виде масла желтого цвета.

К хлорэтилсульфонамиду (1,6 ммоля) и триэтиламину (0,5 мл, 3,6 ммоля, 2,25 экв.) в хлористом метилене (30 мл) прибавляли в атмосфере инертного газа гидрохлорид диметиламина (148 мг, 1,8 ммоля). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре на 20 часов, затем концентрировали в вакууме. Оставшееся масло хроматографировали на силикагеле и получали свободное основание в виде прозрачного масла. Свободное основание (215 мг, 0,41 ммоля) растворяли в диэтиловом эфире и обрабатывали 1М НСl в диэтиловом эфире (0,82 мл). Твердое вещество собирали и сушили в вакууме, получали 1-(2-диметиламино-этансульфонил)-4-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]-бутил}-[1,4]диазепан-5-он 24 в виде дигидрохлорида (238 мг). (М+Н)⁺=523.

Подобным же образом, следуя описанной выше методике, но необязательно заменяя дигидрохлорид 4-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропил-амино]бутил}-[1,4]диазепан-5-она другими представляющими свободный амин соединениями формулы IDa и необязательно заменяя хлорэтилсульфонамид другими подходящими ацилирующими, алкилирующими или сульфонилирующими средствами, и применяя известные специалистам в данной области модификации, были получены дополнительные соединения формулы IDb, где Z означает >N-R⁴, например, 1-(2-диметиламиноэтансульфонилметил)-4-{4-[(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]диазепан-5-он 6, МС: 523 ([М+Н]⁺).

ПРИМЕР 7

(Получение соединения формулы IDc, как описано на схеме Г)

4-{4-[(7-Метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]оксазепан-5-он (18)

К (7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламину (около 13 мг, 50 мкмолей), полученному, как описано в примере 1, прибавляли 440 мкл раствора 4-(6-оксо-[1,4]оксазепан-4-ил)масляного альдегида (0,125 М раствор в 1,2-дихлорэтане), 30 мкл диизопропилэтиламина (DIEA) и 300 мкл 0,25М суспензии триацетоксиборгидрида натрия в 1,2-дихлорэтане. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре 48 ч. После смешения с 2 мл 2%-ного раствора гидроокиси натрия реакционную смесь передавали вместе с 0,5 мл воды и этилацетатом в колбы для обработки. Органическую фазу промывали, сушили и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии получали 4-{4-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропил-амино] бутил}-[1,4]оксазепан-5-он 18, МС: 375 ([М+Н]⁺).

Подобным же образом, следуя описанной выше в примере 7 методике, но необязательно заменяя 4-(6-оксо-[1,4]оксазепан-4-ил)масляный альдегид другими подходящими соединениями формулы 1e и необязательно заменяя (7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламин другими подходящими соединениями формулы 2, и применяя известные специалистам в данной области модификации, были получены дополнительные соединения формулы IDc, где Z означает -О-:

4-{4-[(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]оксазепан-5-он 26, МС: 419 ([М+Н]⁺);

4-{4-[(7-изопропокси-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-2-ил)пропиламино] бутил}-[1,4]оксазепан-5-он 34, МС: 417 ([М+Н]⁺);

4-{4-[(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]оксазепан-5-он 56, МС: 395 ([М+Н]⁺);

4-{4-[(7-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино] бутил}-[1,4]оксазепан-5-он 68, МС: 404 ([М+Н]⁺);

4-{4-[(7-этокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]оксазепан-5-он 116, МС: 403 ([М+Н]⁺);

4-{4-[(6-этокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропиламино]бутил}-[1,4]оксазепан-5-он 143, МС: 403 ([М+Н]⁺) или 4-{4-[(6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-пропиламино]бутил}-[1,4]оксазепан-5-он 160, МС: 439 ([М+Н]⁺).

ПРИМЕР 8

Композиция для перорального применения

Ингредиенты смешивают и распределяют в капсулы, примерно по 100 мг в каждую; каждая капсула должна содержать примерно полную дневную дозу.

ПРИМЕР 9

Композиция для перорального применения

Ингредиенты смешивают и гранулируют, используя растворитель, например, метанол. Приготовленную форму затем сушат и превращают в таблетки (содержащие примерно 20 мг активного соединения) с помощью соответствующей таблетирующей машины.

ПРИМЕР 10

Композиция для перорального применения

Ингредиенты смешивают для образования суспензии для перорального применения.

ПРИМЕР 11

Готовая лекарственная форма для парентерального введения (внутривенно)

Активный ингредиент растворяют в порции воды для инъекций. Затем добавляют при перемешивании достаточное количество хлористого натрия, чтобы сделать раствор изотоническим. Раствор доводят до нужного объема остатком воды для инъекций, фильтруют через мембранный фильтр с порами в 0,2 мкм и упаковывают в стерильных условиях.

ПРИМЕР 12

Готовая лекарственная форма в виде суппозиториев

Ингредиенты вместе плавят и смешивают, нагревая на паровой бане, и выливают в формы, содержащие по 2,5 г от общей массы.

ПРИМЕР 13

Готовая лекарственная форма для местного применения

Все ингредиенты, за исключением воды, смешивают и нагревают примерно до 60°С при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды с температурой около 60°С при интенсивном перемешивании для эмульгирования ингредиентов, и затем добавляют воду в достаточном количестве до примерно 100 г.

ПРИМЕР 14

Готовые лекарственные формы для назального распыления

Некоторые водные суспензии, содержащие примерно от 0,025 до 0,5% активного вещества, получают в виде лекарственных форм для назального распыления. Готовые лекарственные формы необязательно содержат неактивные ингредиенты, такие, как, например, микрокристаллическая целлюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, декстроза и им подобные. Может быть добавлена соляная кислота для установления рН. Лекарственные формы для назального распыления могут доставляться через дозирующий насос назального аэрозоля, обычно подающего примерно 50-100 мкл лекарственной формы при одном нажатии. Типичная схема применения составляет 2-4 распыления каждые 4-12 часов.

ПРИМЕР 15

Исследования по связыванию радиоактивного лиганда

Ингибирующую активность соединений по данному изобретению in vitro определяли, используя модификацию способа, описанного Hedge, S.S. и др. в Вr. J. Pharmacol., 1997, 120, 1409-1418.

Применяли клеточные мембраны клеток яичника китайского хомячка, экспрессирующих рекомбинантные человеческие мускариновые рецепторы (m₁-m₅ ). Анализы проводили с радиоактивным лигандом [³H]N-метилскополамином (0,4 нМ, удельная активность 84 Ки·ммоль^-1) в конечном объеме 0,25 мл трис-Кребс-буфера. Неспецифическое связывание определяли с помощью 1 мкМ атропина. Анализы осуществляли, применяя близкую сцинтилляционному анализу технологию. Кривые конкуренции-замещения получали, используя 10 концентраций исследуемых соединений, кривые анализировали путем итеративной аппроксимации четырехпараметрическим логистическим уравнением. Значения pIC₅₀ (-log IC ₅₀) (IC₅₀ - концентрация вещества, вызывающая 50%-ное ингибирование) переводили в значения pKi, применяя уравнение Ченга - Прусоффа.

Ингибирующая активность в отношении мускариновых рецепторов (выраженная в величинах pKi) некоторых образцов соединений по изобретению была следующей (см. в конце описания).

ПРИМЕР 16

Модель индуцированного оксотреморином/пилокарпином слюноотделения (OIS/PIS) у подвергнутых действию наркоза крыс

Самкам крыс линии Sprague-Dawley (Charles-Rivers, 200-300 г) давали наркоз в виде уретана (1,5 г/кг, подкожно) и подвергали трахеотомии. В одну бедренную вену вставляли катетер для введения лекарства. После периода стабилизации в течение одного часа крыс предварительно обрабатывали метоктрамином (только для OIS), чтобы противодействовать опосредуемой рецептором М₂ брадикардии. Каждому животному вводили внутривенно одну дозу наполнителя или соединения, выбранного для сравнения. Через десять минут предварительно взвешенные хлопчатобумажные прокладки помещали в рот животного, после чего животным вводили наполнитель или оксотреморин (0,1 мг/кг, внутривенно)/пилокарпин (1 мг/кг, внутривенно). Свежие хлопчатобумажные прокладки помещали через 5 минут после введения оксотреморина/пилокарпина и собирали слюну еще 5 дополнительных минут. Хлопчатобумажные прокладки (5-ти- и 10-ти-минутный период) затем заново взвешивали для определения количества слюны, выделенной за период в 10 минут.

Все обработанные оксотреморином/пилокарпином группы сравнивали, применяя одномерный анализ отклонений. Попарные сравнения делались при использовании теста Даннетта. Упорядоченные данные (непараметрическая методика) или фактические уровни данных (параметрическая методика) применяются в анализе в зависимости от результатов теста Бартлетта, определяющего однородность отклонений. Группу, получавшую наполнитель/оксотреморин, и группу, получавшую наполнитель/пилокарпин, сравнивали с группой, получавшей наполнитель/наполнитель, применяя суммарный тест рангового критерия Уилкоксона. Оценивали ID₅₀ для каждого соединения по отношению к общей массе секрета за 10 минут для каждого животного. Сигмоидальная модель представлена в виде уравнения

Ответ=min+(max-min)/(1+(доза/ID ₅₀)**N),

где ID₅₀ означает дозу для достижения половины максимальной ответной реакции, N означает параметр кривизны и mах означает максимальную ответную реакцию для кривой зависимости от дозы. Минимальный ответ был принят за 0 в данной модели.

Соединения по настоящему изобретению проявили активность в данном исследовании.

ПРИМЕР 17

Подавление индуцированных объемом сокращений у крыс

Ингибирующая активность соединений по изобретению в отношении мускариновых рецепторов in vivo была определена у крыс при использовании модификации метода, описанного Hedge, S.S. и др., Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society 1996 (август 27-oe - 30-ое), реферат 126.

Самок крыс линии Sprague-Dawley подвергали наркозу уретаном и использовали приспособления для внутривенного введения лекарств и, в некоторых случаях, для измерения артериального давления, частоты сердечных сокращений и давления внутри мочевого пузыря. Влияние исследуемых соединений на индуцированные объемом сокращения мочевого пузыря определяли у отдельных групп животных. Индуцированные объемом непроизвольные сокращения мочевого пузыря вызывали при заполнении мочевого пузыря физиологическим раствором. Изучаемые соединения вводили внутривенно кумулятивным способом с 10-ти-минутными интервалами. В качестве положительного контроля в конце исследования вводили атропин (0,3 мг/кг, внутривенно).

Соединения по изобретению проявили активность в этом анализе.

ПРИМЕР 18

Антимускариновая активность у подвергнутых действию наркоза собак

Ингибирующую активность соединений по изобретению в отношении мускариновых рецепторов in vivo определяли у собак, используя модификацию метода, описанного Newgreen, D.T. и др. в J. Urol., 1996, 155 (дополнение 5), 1156.

Самок коротконогих гончих (с фермы Marshall, North Rose, штат Нью-Йорк) подвергали голоданию в течение 18 часов, предшествующих эксперименту; вода разрешалась в любом количестве. В день эксперимента собакам давали наркоз и поддерживали на пентобарбитале (36 мг/кг, первоначально внутривенно, затем 5-10 мг/ кг, внутривенно для поддерживания). Внутривенные жидкости также вводились собаке в течение остального эксперимента. Собакам проводили искусственную вентиляцию через эндотрахеальную трубку с помощью респиратора Харварда (модель 613). В обе бедренные вены и в одну бедренную артерию вставляли катетеры для введения лекарства и измерения кровяного давления, соответственно. Кровяное давление измеряли с помощью датчика Гулда (модель P23XL) и записывали с помощью регистрирующего устройства Гулда (модель 3400). Делали подъязычный разрез для обнажения левого нижнечелюстного протока, в который затем вставляли катетер для сбора слюны в предварительно взвешенные пузырьки. Левую слюнную железу обнажали с помощью подчелюстного разреза. Выделяли хордальный язычный нерв и помещали на него для стимуляции биполярный электрод. Исследуемые ответные реакции на стимуляцию хордального язычного нерва получали для подтверждения правильного присоединения электрода.

После завершения оперативного вмешательства в остальном эксперименте вливали физостигмин (180 мкг/кг/час, внутривенно) (ингибитор холинэстеразы). После продолжающегося один час стабилизационного периода были осуществлены две контрольные стимуляции хордального язычного нерва при 12 Гц, 10 В, продолжительность 0,5 мс (Grass S48). Хордальный язычный нерв стимулировали 20 секунд и 2 минуты, соответственно, с минимальным интервалом в 10 минут между каждой серией стимуляций. После получения двух согласующихся контрольных ответных реакций наполнитель или выбранное для сравнения соединение вводили определенными дозами с накоплением, за три минуты перед каждой стимуляцией хордального язычного нерва. Эксперименты, в которых не могли быть получены согласующиеся ответные реакции слюноотделения, не включались в анализ. В конце исследования в качестве положительного контроля давали атропин (1,0 мг/кг, внутривенно).

Среднее артериальное кровяное давление рассчитывали как диастолическое артериальное давление + (систолическое артериальное давление - диастолическое артериальное давление)/3. Частота сердечных сокращений являлась производным пульсовых колебаний кровяного давления. Слюну собирали в предварительно взвешенные пробирки и взвешивали после каждого сбора для определения объема выделенной слюны. Подавление ответных реакций слюнных желез выражали как процент эффекта атропина (1 мг/кг, внутривенно).

Оценка ED₅₀

Для максимального % подавления слюноотделения параметр оценки представляли с применением нелинейной смешанной модели. Метод реализовывали, используя методики PROC NLIN вначале и PROC MIXED итеративно. Эта методика предполагает следующую сигмоидальную чувствительную к дозе модель:

где ответ = % максимального подавления сокращения мочевого пузыря при пике, х=log₁₀ дозы, используемой при лечении, а 4 параметра модели: log₁₀ ED₅₀ (), максимальный и минимальный ответ (Мах и Min) и кривизна (). Минимум принимался за 0%. Этот способ предполагал сложную симметрию для структуры ковариаций. С помощью итеративной процедуры аппроксимации модельной кривой была объяснена зависимость между множественными измерениями у одного и того же животного и были оценены искомые параметры и их доверительные интервалы значений путем уточнений вычисляемых ошибок таким образом, чтобы иметь возможность объяснения корреляции в пределах объекта.

Сравнения относительно нулевой линии

Для сравнения каждой дозы относительно нулевого контроля для каждой переменной был проведен двухмерный дисперсионный анализ ANOVA с учетом эффектов субъекта и обработки, сопровождаемый парным t-тестом для каждого уровня дозы. Если общий эффект обработки не был значителен (значение р>0,05) в ANOVA, использовали уточнение значений р по Бонферрони для значения р парного t-теста для каждой дозы.

Соединения по данному изобретению проявляли активность в данном исследовании.

В то время, как настоящее изобретение описано с ссылкой на конкретные варианты его осуществления, специалистам в данной области следует понять, что могут быть сделаны различные изменения и эквивалентные замены, не выходя за пределы подлинного существа и объема изобретения. Кроме того, могут быть осуществлены многие модификации для приспосабливания к определенной ситуации, материалу, композиции веществ, способу, стадии или стадиям способа, к цели, сущности и объему настоящего изобретения.

Предполагается, что все такие модификации лежат в пределах объема притязаний прилагаемой здесь формулы изобретения.