пятичленные гетероциклы с бифенилсульфонильным замещением, лекарственное средство

Формула изобретения

1. Пятичленные гетероциклы с бифенилсульфонильным замещением формулы (I)

где R1 означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами; С_аН_2а-фенил, где а = 0, который незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, J, CF₃, метоксигруппы; C_d H_2d-(C₃-С₇)- циклоалкил, где d = 0;

R2 и R3_, независимо друг от друга, означают водород, F, Cl, J, СN; СОR6, где R6 означает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, OR30, где R30 - алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами; OR7 , где R7 означает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами; фенил;

или R2 и R3, независимо друг от друга, означают C_qH_2q -фенил, где q=0;

или R2 и R3, независимо друг от друга, означают -SO_nR22, где n означает нуль, R22 алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

R4 и R5 независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, F, Cl, Br, J, CF₃,

а также их физиологически приемлемые соли.

2. Пятичленные гетероциклы формулы (I) по п.1, где бифенильный заместитель связан как в формуле (Iа), (Iв), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) или (Ih):

причем R4 и R5 имеют указанные в п.1 значения,

а также их физиологически приемлемые соли.

3. Пятичленные гетероциклы формулы (I) по п.1 или 2, пригодные для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых пролиферация клеток является первичной или вторичной причиной.

4. Пятичленные гетероциклы формулы (I) по п.3, пригодные для получения лекарственного средства для лечения атеросклероза, постдиабетических осложнений, раковых заболеваний, фибротических заболеваний, а также гипертрофий и гиперплазий органов, в особенности для лечения раковых заболеваний.

5. Лекарственное средство, ингибирующее Na⁺–зависимый Cl^-/HCO ^-₃–обмен, на основе активнодействующего вещества и обычных добавок, отличающееся тем, что оно содержит эффективное количество соединения формулы (I) по п.1 или 2.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к соединениям формулы (1)

в которой символы имеют следующее значение:

R1 означает водород, алкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами

или-С _аН_2а-фенил,

который незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(8)R(9); где R(8) и R(9), независимо друг от друга, означают Н или (C ₁-C₄) -алкил;

а означает нуль, 1 или 2,

или R1 означает -С_bН_2b-(С₁ -С₉) -гетероарил,

который незамещен или замещен с помощью 1-3 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F,Cl, Br, I, СF₃, СН₃, метоксигруппы, гидроксила и NR(10)R(11);

где R(10) и R(11), независимо друг от друга, означают Н или (C₁-C₄)-алкил;

или b означает нуль, 1 или 2;

R1 означает -С_dН _2d- (С₃-С₇) -циклоалкил; где d означает нуль, 1 или 2;

R2 и R3, независимо друг от друга, означают водород, F, Cl, Br, I,

CF₃,-C N, -NO₂, CH₂OR17, CO-R6 или 0-R7;

где R17 означает водород или алкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами;

R6 означает водород, алкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами, OR30 или фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-3 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, СF₃ , метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(31)R(32); где R(31) и R(32), независимо друг от друга, означают Н или (C₁ -C₄)-алкил;

R30 означает водород или алкил 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами;

R7 означает водород, алкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами, фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-3 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(12)R(13), где R(12) и R(13), независимо друг от друга, означают Н или (C ₁-С₄)-алкил;

или

R7 означает (C₁-C₉)-гетероарил, который незамещен или замещен с помощью 1-3 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, СН₃, метоксигруппы, гидроксила и NR(14)R(15); где R(14) и R(15),независимо друг от друга, означают Н или (C₁-C₄)-алкил;

или

R2 и R3, независимо друг от друга, означают алкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами, циклоалкил с 3,4,5,6

или 7 С-атомами или -C_gH2g -фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-3 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(18)R(19); где R(18) и R(19), независимо друг от друга, означают Н или (C₁-С₄)-алкил;

g означает нуль, 1 или 2;

или

R2 и R3 означают, независимо друг от друга, C_lH_2l-(C₁-С₉ )-гетероарил, который незамещен или замещен с помощью 1-3 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃ , СН₃, метоксигруппы, гидроксила и NR(20)R(21),

где R(20) и R(21), независимо друг от друга, означают Н или (C₁-C₄) -алкал;

l означает нуль, 1 или 2;

или

R2 и R3 означают, независимо друг от друга, SО_n-R22; где n означает нуль, 1 или 2;

R22 означает алкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами, циклоалкил с 3,4,5,6 или 7 С-атомами или -C_sH_2s-фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-3 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(34)R(35),

где R(34) и R(35), независимо друг от друга, означают Н или (C₁-C ₄)-алкил;

S означает нуль,1 или 2;

R4 и R5, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами, F, Cl, Br, I, СF₃, -C N, -NO₂, SO_p-R16, CO-R23 или O-R24;

р означает нуль, 1 или 2;

R16 означает алкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-3 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F,CI, Br, I, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(26)R(27); где R(26) и R(27), независимо друг от друга, означают Н или (C ₁-C₄) -алкил;

R23 означает водород, алкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами или OR25;

где R25 означает водород, алкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами;

R24 означает водород, алкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-3 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃ , метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(28)R(23); где R(28) и R(29), независимо друг от друга, означают Н или (C₁ -C₄)-алкил;

а также к их физиологически приемлемым солям.

Предпочтительными являются соединения формулы (1), в которой

R1 означает водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или -С_аН_2а-фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-2 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(8)R(9);

где R(8) и R(9), независимо друг от друга, означают Н или метил,

а означает нуль или 1;

или

R1 означает (C₁-С₉)-гетероарил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, СН₃ , метоксигруппы, гидроксила и NR(10)R(11);

R(10) и R(11), независимо друг от друга, означают Н или метил;

или

R1 означает -С_dН_2d-(С₃-С ₇)-пиклоалкил;

где d означает нуль или 1;

R2 и R3, независимо друг от друга, означают водород, F, Cl, Вr, СF₃, -С N, -NO₂, CH₂OR17, CO-R6 или O-R7,

где R17 означает водород или алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами;

R6 означает водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами, OR30 или фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-2 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила NR(31)R(32);

где R(31) и R(32), независимо друг от друга, означают Н или метил;

R30 означает водород или алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами;

R7 означает водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-2 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Вr,СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(12)R(13);

где R(12) и R(13), независимо друг от друга, означают Н или метил;

или

R7 означает (C₁-С₉)-гетероарил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, СН₃, метоксигруппы, гидроксила и NR(14)R(15);

где R(14) и R(15), независимо друг от друга, означают Н или метил;

или

R2 и R3, независимо друг от друга, означают алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3,4,5,6 или 7 С-атомами или - С_qН _2q-фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-2 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(18)R(19);

где R(18) и R(19), независимо друг от друга, означают Н или метил;

g означает нуль или 1;

или

R2 и R3 означают,независимо друг от друга, (C₁-C₉)-гетероарил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, Вr,СF₃, СН₃ , метоксигруппы, гидроксила и NR(20)R(21); где

R(20) и R(21), независимо друг от друга, означают Н или метил;

или

R2 и R3 означают, независимо друг от друга, SО _n-R22;

где n означает нуль, 1 или 2;

R22 означает алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3,4,5,6 или 7 С-атомами или -C_s H_2s-фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-2 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Сl, Вr, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(34)R(35);

где R(34) и R(35) выбирают из группы, состоящей из Н или метила;

s означает нуль или 1;

R4 и R5, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами, F, Cl, Вr, СF₃, -C N, -NO₂, SO_p-R16, CO-R23 или О-R24;

р означает нуль, 1 или 2;

R16 означает алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-2 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(26)R(27);

где R(26) и R(27), независимо друг от друга, означают Н или метил;

R23 означает водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или OR25;

где R25 означает водород или алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами;

R24 означает водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-2 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(28)R(29);

где R(28) и R(29), независимо друг от друга, означают Н или метил;

а также их физиологически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы (1), в которой R1 означает водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃ , метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(8)R, (9);

где R(8) и R(9), независимо друг от друга, означают Н или метил;

или

R1 означает (C₁-С₉)-гетероарил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, СН₃ , метоксигруппы, гидроксила и NR(10)R(11);

где R(10) и R(11), независимо друг от друга, означают Н или метил;

или

R1 означает (С₃-С₇)-циклоалкил;

R2 и R3, независимо друг от друга, означают водород, F, Cl, Вr,СF₃, -C N, -NO₂, CO-R6 или O-R7;

где R6 означает водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами, OR30 или фенил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(31) и R(32);

где R(31) и R(32), независимо друг от друга, означают Н или метил;

R30 означает водород или алкил с 1,2 или 3 С-атомами;

R7 означает водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(12)R(13);

где R(12) и R(13), независимо друг от друга, означают Н или метил;

или

R7 означает (C₁ -C₉)-гетероарил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, СН₃, метоксигруппы, гидроксила и NR(14)R(15);

где R(14) и R(15), независимо друг от друга, означают Н или метил;

или

R2 и R3, независимо друг от друга, означают алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3,4,5,6 или 7 С- атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(18)R(19);

где R(18) и R(19), независимо друг от друга, означают Н или метил;

или

R2 и R3 означают, независимо друг от друга,(C₁-С₉)-гетероарил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, СН₃ , метоксигруппы, гидроксила и NR(20)R(21);

где R(20) и R(21), независимо друг от друга, означают Н или метил;

или

R2 и R3 означают, независимо друг от друга, SO _n-R22;

где n означает нуль или 2;

R22 означает алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3,4,5,6 или 7 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-2 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(34)R(35);

где R(34) и R(35), независимо друг от друга, означают Н или метил;

R4 и R5, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами, F, Cl, СF₃, -C N, -NO₂, SO_p-R16, CO-R23 или О-R24;

где р означает нуль или 2;

R23 означает водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или OR25;

где R25 означает водород или алкил с 1,2 или 3 С-атомами;

R24 означает водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(28)R(29);

где R(28) и R(29), независимо друг от друга, означают Н или метил;

R16 означает алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Сl, Вr, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(26)R(27);

где R(26) и R(27), независимо друг от друга, означают Н или метил;

а также их физиологически приемлемые соли.

Совершенно особенно предпочтительны соединения формулы (1), в которой

R1 означает алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, метила и метоксигруппы;

или

R1 означает (C₁-C ₉)-гетероарил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, СН₃ и метоксигруппы;

или R1 означает (С₃-С₇)-циклоалкил;

R2 и R3, независимо друг от друга, означают водород, F, Cl, СF ₃, -С N, CO-R6 или О-R7;

где R6 означает водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами, OR30 или фенил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, метила и метоксигруппы;

причем R30 означает водород, метил или этил;

R7 означает водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, метила и метоксигруппы;

или

R7 означает (C₁-C₉)-гетероарил, который незамещен или замещен одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, СН₃ и метоксигруппы;

или

R2 и R3, независимо друг от друга, означают алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3,4,5,6 или 7 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, метила и метоксигруппы;

или

R2 и R3 означают, независимые друг от друга (C₁-С₉ )гетероарил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, СF ₃, СН- и метоксигруппы;

или

R2 и R3 означают, независимо друг от друга, SO_n-R22;

где n означает нуль или 2;

R22 означает алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-2 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, метила и метоксигруппы;

R4 и R5, независимо друг от друга, означают водород, метил, F, Cl, СF₃, -C N, SO₂-R16, CO-R23 или O-R24;

где R16 означает алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, метила и метоксигруппы;

R23 означает водород, метил или OR25;

где R25 означает водород, метил или этил;

R24 означает водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, метила и метоксигруппы;

а также их физиологически приемлемые соли.

Далее, предпочтительны соединения формулы (1), в которых остатки R1, R2, R3, R4 и R5 имеют вышеуказанное значение и бифенильный заместитель связан как в формуле (1a), (1b), (1с), (1d), (1e), (1f), (1g,) или (1h):

а также их физиологически приемлемые соли. Далее, предпочтительны соединения формулы (1), в которых остатки R1, R2, R3, R4 и R5 имеют вышеуказанное значение, причем R4 и R5 одновременно не означают водород. Алкил может быть линейным или разветвленным. Под циклоалкилом понимают также замещенные алкилом циклы. Под (C₁-C₉) гетероарилом понимают в особенности остатки, которые производятся от фенила или нафтила, в которых одна или несколько СН-групп заменены азотом и/или в которых по меньшей мере две соседние СН-группы (при образовании пятичленного ароматического кольца) заменены S, NH или О. Далее, также один или оба атома места конденсации бициклических остатков (как в индолизиниле) могут представлять собой N-атомы.

В качестве гетероарила действуют в особенности фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил.

При необходимости имеющиеся стереоцентры могут находиться как в (R)-, так и также в (S)-конфигурации.

Под физиологически приемлемыми солями соединений формулы (1) понимают как их органические, так и также неорганические соли, которые описываются в Remington's Pharmaceutical Sciences [17-е издание, с. 1418 (1985)]. На основании физической и химической стабильности и растворимости для кислотных групп предпочтительны, в частности, натриевые, калиевые, кальциевые и аммониевые соли; для основных групп предпочтительны, в частности, соли соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или карбоновых кислот или сульфокислот, таких как, например, уксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота или п-толуолсульфокислота.

Изобретение относится также к способу получения соединений формулы (1), а также их физиологически приемлемых солей, который отличается тем, что соединение формулы (П):

где остатки имеют вышеуказанное значение, причем эти соединения либо известны из J. Med. Chem.,38, 2357 (1995), либо их получают аналогичным образом, вводят во взаимодействие с бромцианом.

Реакция протекает в диполярном апротонном растворителе, который устойчив к бромциану, например в таком как ацетонитрил, диметил-ацетамид (ДМА), N,N,N^' N^'-тетраметилмочевина (TMU) или N-метил-пирролидон (NMP), с сильным вспомогательным основанием, которое малонуклеофильно, как, например, К₂ СО₃ или Сs₂СО₃. В качестве реакционной температуры принимают во внимание температуру от 0° С до температуры кипения используемого растворителя; предпочтительно температура составляет от 60 до 120°С.

Изобретение, далее, относится к применению соединения формулы

в которой:

а) X, Y и Z, одинаковые или различные, означают N или CR(102);

б) R(1) означает

1. (C ₁-С₁₀)-алкил; 2. (С₃-С₁₀ ) -алкенил; 3. (С₃-С₁₀)-алкинил; 4. -OR(103); 5. (С₃- C₈) -циклоалкил; 6. (С₄ -С₁₀)-циклоалкилалкил; 7. (С₅-С₁₀ ) -циклоалкилалкенил; 8. (С₅-С₁₀)-циклоалкилалкинил; 9. -(CH₂)_m -B-(CH₁)_n - R(104); 10. -бензил; 11. указанный в п.б) 1., 2., 3. или 9, остаток, который монозамещен с помощью CO₂R(103); 12. указанный в п.6)1.,2., 3. или 9. остаток, где от 1 до всех Н-атомов замещены фтором; или 13. указанный в п. б) 10. остаток, который в фениле замещен одним или двумя одинаковыми или разными остатками из ряда, состоящего из галогена, (C₁-C ₄)-алкоксила и нитрогруппы;

в) R(102) означает:

1. водород; 2. галоген; 3. нитрогруппу; 4. C_vF _2v+1; 5. пентафторфенил; 6. цианогруппу; 7. -O-R(106); 8. фенил; 9. фенил-(C₁-С₃)-алкил; 10. (C ₁-С₁₀)-алкил; 11. (С₃-С ₁₀)-алкенил; 12. фенил-(С₂-С₆)-алкенил; 13. 1-имидазолил-(СН₂)_m-; 14. 1, 2, 3-триазолил-(СН ₂)_n -; 15. тетразолил-(СН₂) _m-; 16. -(CH₂)_o-1 -CHR(107)-OR(105); 17. - (СН₂)_o-O-CO-R (103); 18. -(CH ₂)_o-S-R(106); 19. -S(O)_r -R(119); 20.-СН=СН-(СН₂)_m -CHR(103)-OR(106); 21. -СН=СН-(CH₂)_m-CO-R(108); 22. -СО-R(108); 23. -CH=CH-(CH₂)_m-O-CO-R (107); 24. - (CH ₂)_m-CH (СН₃)-CO-R(108); 25. -(CH₂)_oCO-R(108); 26. - (СН₂ )_o-O-[C=W]-NH-R (109); 27. - (CH₂) _o-NR(107) -[C=W]-CR(109); 28. - (CH₂)_o -NR (107)-СО-NHR(109); 29. -(CH₂)_o-NR(107)-SO ₂R(109); 30. - (СН₂)_o-NR (107)-[C=W]-R(109); 31. -(CH₂)_nF; 32. - (СН₂) _n-O-NO₂; 33. -CH₂-N₃; 34. -(CH₂)_n-NO₂; 35. -CH=N-NR(105)R(107); 36. фталимидо(CH₂)_n-;

46. указанный в п. в) 8. или 9. остаток, который в фениле замещен одним или двумя одинаковыми или различными остатками из ряда, состоящего из галогена, гидроксила, метоксигруппы, трифторметила, CO₂R(103) и фенила; 47. указанный в п. в). 10., 11. или 19. остаток, где от 1 до всех Н-атомов замещены фтором; 48. указанный в п. в).14. остаток, который замещен одним или двумя одинаковыми или разными остатками из ряда, состоящего из метоксикарбонила и (C₁-C₄)-алкила;

49.-(CH₂ )_n-SO₂-NR(107)-CO-R(106); 50. - (CH ₂) _n-SO₂-NR (107) CS-R(106);

г) R(103) означает

1. водород; 2. (C₁-C ₈)-алкил; 3. (С₃-С₈) -циклоалкил; 4. фенил; 5. бензил; 6. указанный в п.г) 2. остаток, где от 1 до всех Н-атомов замещены фтором;

д) R(104) означает

1. водород; 2. (C₁-С₆)-алкил; 3. (С ₃- С₈)-циклоалкил; 4. (C₂-C₄ ) -алкенил или 5. (C₂-C₄)-алкинил;

е) R(105) означает

1. водород; 2. (1-С₆ ) -алкил; 3. (С₃-C₈) -циклоалкил; 4. фенил; или 5. бензил;

ж) R(106) и R(109), одинаковые или разные, означают

1. водород; 2. (C₁-С₆) -алкил, который незамещен или замещен с помощью 1-3 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из (C₁-C₆-)-алкоксила, который, со своей стороны, может быть замещен 1-3-мя остатками из ряда, состоящего из гидроксила, (C₁-C₆ )-алкоксила, аминогруппы, моно-(C₁-C₆)-алкиламиногруппы, ди-(C₁-С₆)-алкиламиногруппы; (С₂ -С₁₀)-алкенила, гидроксила, аминогруппы, моно-(C ₁-C₆) -алкиламиногруппы, ди-(C₁-C ₆)-алкиламиногруппы, (C₁-C₆)-алкоксикарбониламиногруппы, (C₆-C₁₂) -арил- (C₁-C₄ ) алкоксикарбониламиногруппы, (С₆-С₁₀)-арила, (C₆-C ₁₀)-арил-(C₁-С₃ )-алкила, (C₁-C₉)-гетероарила, карбоксила и (C₁-C₄)-алкоксикарбонила; 3. (С₃ -С₈)-циклоалкил, причем циклоалкильная часть незамещена или замещена 1-3-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из (C₁-C₄) -алкила и (С₂-С₄)-алкенила;

4. (С₃ -С₈)-циклоалкил-(C₁-С₃)-алкил; 5. (C₆-C₁₂)-арил, предпочтительно фенил; 6. (C₆-C₁₀)-арил-(C₁-C₄ )-алкил; 7. (C₁-C₉)-гетероарил, который частично или полностью может быть гидрирован; 8. указанный в п.ж) 5., 6., 7., 9., 15., 16., 17., 19., 20. или 21. остаток, замещенный с помощью одного или двух одинаковых или разных остатков из ряда, состоящего из галогена, гидроксила, (C₁-C ₄)-алкила, метоксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, CO₂R(103), трифторметила, NR(111)R(112) и

9. (C₁-C₉)-гетероарил-(C₁ -С₃)-алкил, причем гетероарильная часть может быть частично или полностью гидрирована;

10. (C₁-С ₆) -алкил, где от 1 до всех Н-атомов замещены фтором;

11. (С₂-С₁₀)-алкенил, (С₂ -С₁₀)-алкеноил или (С₂-С₁₀)-алкадиенил; 12. (С₃-С₈) -циклоалкенил; 13. (С₃ -С₈)-циклоалкенил-(C₁-С₃ )-алкил; 14. би- или трициклический (С₄-С₁₀ )-циклоалкенил-(C₁-C₄)-алкил, который может быть еще замещен 1-3-мя (C₁-C₄)-алкильными остатками; 15. (C₆-C₁₀)-арил- (C₁ -C₄) -алкил; 16. (С₆-С₁₀)-арил-(С ₃-С₆)-алкенил; 17. (C₁-C ₉)-гетероарил-(С₃-С₆)-алкенил; 18. (С₃-С₆)-алкинил; 19. (С₆-С ₁₀)-арил-(С₃-С₆)-алкинил; 20. (C ₁-C₉)-гетероарил-(С₃-С₆ )-алкинил; 21. R(106) и R(109) вместе с несущим их N-атомом образуют гетероарил, который также частично или полностью может быть гидрирован;

з) R(107) означает

1. водород; 2. (C₁ -C₆)-алкил; 3. (С₃-C₈)-циклоалкил; 4. (C₆-C₁₂)-арил-(C₁-C₆ )-алкил, предпочтительно бензил; 5. фенил; или 6. (C ₁- С₉) -гетероарил;

и) R(108) означает

1. водород; 2. (C₁-С₆)-алкил; 3. (С₃-C₈) -циклоалкил; 4. фенил-(CH₂ )_q-; 5. OR(106); 6. NR (111) R (112) или

7.

к) R(110) означает

цианогруппу, нитрогруппу или CO₂R(107);

л) R(111) и R(112), одинаковые или разные, означают

1. водород; 2. (C₁-C₄ )-алкил; 3. фенил; 4. бензил; или

5. -метилбензил;

м) D означает NR(113); О или CH₂ ;

н) R(113) означает водород, (C₁-C₄ )-алкил или фенил;

о) А означает бифенилил, который незамещен или замещен с помощью 1-4, предпочтительно 1-2, одинаковых или разных заместителей R(114) или R(115);

п) R(114) означает

1. галоген; 2. нитрозогруппу; 3. нитрогруппу; 4. аминогруппу; 5. цианогруппу; 6. гидроксил; 7. (C₁-С₆ )-алкил; 8. (C₁-C₄)-алканоил; 9. (C ₁-C₄)-алканоилоксигруппу; 10. CO₂ R(103); 11. метансульфониламиногруппу; 12. трифторметан-сульфониламиногруппу; 13.-CO-NH-OR(109); 14.-SO₂-NR(106)R(107); 15. -CH ₂-OR(107); 16. (C₁-C₉) -гетероарил- (СН₂)_q-, предпочтительно 1-тетразолил; 17. (C₇-C₁₃)-ароил;

или 20. (C₆-C₁₂)-арил;

р) R(115) означает

1. водород; 2. (C₁-С₆ )-алкил; 3. (С₃-С₈) -циклоалкил; 4. (C ₆-C₁₂)-арил; 5. (C₇-C₁₃ )-ароил; 6. (C₁-C₄)-алкоксил; 7. (C ₁-С₄)-алканоилоксигруппу; 8. (C₁-C ₉)-гетероарил; 9. CO₂R(103); 10. галоген; 11. цианогруппу; 12. нитрогруппу; 13. NR(106)R(107); 14. гидроксил; 15. -CO-NH-CHR(105)-CO₂R(103); 16. сульфогруппу; 17. -SО₃R(103); 18. -SO₂-NR(107)-CO-NR(106)R(109) или -SO₂-NR(107)-CS-NR(106)R(109); 19. -NR(107)-CO-NR(106)-SO ₂-CH₂-R(105); 20.-С(СF₃) ₂OН; 21. фосфонооксигруппу; 22. -РО₃Н₂ ; 23. -NH-PO(OH)₂; 24. -S(O)_r R(106); 25.-CO-R(108); 26. -CO-NR(106)R(109); 27. -CR(120)(ОН)-РО(ОН)₂; 28. указанный в п.п) 20. остаток;

40. -CO-NH-SO₂-R(119); 41. -SO₂-NH-CO-R (106); или 42. указанный в п.р) 4. остаток, замещенный одним или двумя, одинаковыми или различными остатками из ряда, состоящего из галогена, цианогруппы, нитрогруппы, NR(106)R(107) и гидроксила; 43. R(115) вместе с R(114) означают -CO-NH-SO₂-; 44.-SO ₂-NH-CO-OR(106); 45. -SO₂-NH-SO₂ -NR(106)R(109); 46. -SO₂-NH-SO₂-R(106);

с) В означает О, NR(107) или S;

т) W означает О или S;

у) L означает (C₁-С₃)-алкандиил;

ф) R(116) означает CO₂R(103) или CH₂ CO₂R(103);

х) R(117) означает водород, галоген, (C₁-C₄)-алкил или (C₁-C ₄) -алкоксил;

ц) R(118) означает водород, (C ₁-C₄)-алкил или фенил;

ч) R(119) означает

1. (C₁-С₆)-алкил; 2. (С₃ -С₈)-циклоалкил; 3. фенил; 4. бензил или 5. указанный в п.ч)1. остаток, где от одного до всех Н-атомов замещены фтором;

ш) Т означает: 1. простую связь;

2. -СО-. 3. -СН ₂-, 4. -О-, 5. -S-, 6. -NR(121)-. 7. -CO-NR(121), 8. -NR(121)-CO-. 9. -O-CH₂-, 10. -СН₂-О-, 11. -S-СН₂-, 12. -СН₂-S, 13. -NH-CR(120)R(122), 14. -NR(121)-SO₂,15. SO₂-NR(121)-, 16. -CR(120)R(122)-NH, 17. -СН=СН-, 18. -CF=CF-, 19. -CH=CF-, 20. -CF=CH-, 21. -СН₂-СН₂-, 22. -СF₂ -СF₂-, 23. -CH[OR(103)]-, 24. -CH(OCOR(105))-; 25. -C[N=R(123)]- oder 26. -(R(124)O]-C-(OR(125)]-y) R(120) und R(122)

щ) R(120) и R(122), одинаковые или разные, означают водород, (C₁-C₅)-алкил, фенил, аллил или бензил;

э) R(121) означает водород, (C₁-C₆ )-алкил, бензил или аллил;

a') R(123) означает: 1. NR(120)R(121); 2. уреидогруппу; 3. тиоуреидогруппу; 4. толуол-4-сульфонил; или 5. бензосульфонил-аминогруппу;

`б') R(124) и R(125), одинаковые или разные, означают (C₁- C₄ )-алкил или вместе означают -(CH₂)_q-;

в') Q означает CH₂, NH, О или S;

г') m означает 1, 2, 3, 4 или 5;

д') n означает 1, 2, 3, 4 или 5;

е') о означает 1,2,3,4,5,6,7,8,9 или 10;

ж') q означает нуль или 1;

з') г означает нуль, 1 или 2,

и') v означает 1,2,3,4,5 или до 6;

а также его физиологически приемлемых солей для получения лекарственного средства в целях лечения или профилактики вызываемых ишемическими состояниями заболеваний, а также для получения лекарственного средства для лечения нарушенного дыхательного импульса.

Далее, изобретение относится к применению соединения формулы (1) для получения лекарственного средства в целях лечения или профилактики вызываемых ишемическими состояниями заболеваний; а также

к применению соединения формулы (1) для получения лекарственного средства в целях лечения или профилактики инфаркта сердца, также как к применению соединения формулы (1) для получения лекарственного средства в целях лечения или профилактики стенокардии,

а также к применению соединения формулы (1) для получения лекарственного средства в целях лечения или профилактики ишемических состояний сердца;

а также к применению соединения формулы (1) для получения лекарственного средства в целях лечения или профилактики ишемических состояний периферической и центральной нервной системы и инсульта,

а также к применению соединения формулы (1) для получения лекарственного средства в целях лечения или профилактики ишемических состояний периферических органов и конечностей;:

а также к применению соединения формулы (1) для получения лекарственного средства в целях лечения шоковых состояний;

а также к применению соединения формулы (1) для получения лекарственного средства для использования при хирургических операциях и трансплантациях органов;

а также к применению соединения формулы (1) для получения лекарственного средства для консервации и хранения трансплантатов для хирургических мер;

а также к применению соединения формулы (1) для получения лекарственного средства в целях лечения заболеваний, при которых пролиферация клеток представляет собой первичную или вторичную причину; и таким образом к применению этого соединения для получения средства против атеросклероза, средства против диабетических поздних осложнений, против раковых заболеваний, фибротических заболеваний, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гиперплазии простаты;

а также к применению соединения формулы (1) для получения лекарственного средства в целях лечения нарушенного дыхательного импульса;

а также к лекарственному средству, отличающемуся тем, что оно содержит эффективное количество соединения формулы (1).

Подобные предлагаемым согласно изобретению соединениям формулы (1) соединения известны из патентов США 5482957 и 5604251. Однако они не содержат имеющуюся согласно изобретению всегда сульфонилцианамидную боковую цепь. Производные имидазола в качестве антагонистов ангиотензина-П также описываются в международных заявках 9523792 и 9523791, в патенте США 5391732 и европейской заявке на патент 648763. Далее, в патенте США 5281614 описываются производные триазола, а в международной заявке 9220662 и в J.Med.Chem., 37(17), 2808-2824 (1994) описываются производные триазолинона в качестве антагонистов рецептора ангиотензина-П. Известные соединения являются антагонистами рецептора ангиотензина-П подтипа AT1, которые не обладают действием или обладают только в незначительной степени действием предлагаемых согласно изобретению соединений формулы (1).

Предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (1) обладают очень хорошими антиаритмическими свойствами, которые важны, например, для лечения заболеваний, возникающих при явлениях недостатка кислорода. Из-за своих фармакологических свойств соединения формулы (1) превосходно пригодны в качестве антиаритмических лекарственных средств с кардиозащитным компонентом для профилактики инфаркта и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии, причем они также превентивно ингибируют или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении ишемически индуцированных поражений, в особенности при появлении ишемически индуцированных сердечных аритмий.

Из-за своих защитных действий против патологических гипоксических и ишемических ситуаций предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (1), вследствие ингибирования клеточного Na⁺-зависимого от механизма обмена Сl^-/НСО^-₃, соответственно, натрий/бикарбонат-симпорта, можно применять в качестве лекарственных средств для лечения любых острых или хронических вызываемых ишемией поражений или индуцированных вследствие этого первичных или вторичных заболеваний. Они защищают остро или хронически недостаточно обеспечиваемые кислородом органы путем уменьшения или предотвращения ишемически индуцируемых поражений и таким образом пригодны в качестве лекарственных средств, например, при тромбозах, спазмах сосудов, атеросклерозе или при оперативных вмешательствах (например, при трансплантациях почек и печени, причем соединения можно применять как для защиты органов у донора до и во время изъятия, для защиты изъятых органов, например, при обработке с помощью или при хранении в физиологических жидкостях, как также при переведении в организм реципиента) или в случае хронической или острой почечной недостаточности. Соединения формулы (1) также являются ценными, защитно действующими лекарственными средствами при осуществлении ангиопластических оперативных вмешательств, например, в случае сердца, как также и в случае периферических сосудов. В соответствии с их защитным действием против ишемически индуцируемых поражений соединения также пригодны в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в особенности центральной нервной системы, причем они пригодны, например, для лечения инсульта или отека мозга. Сверх того, предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (1) также пригодны для лечения форм шока, как, например, аллергического, кардиогенного, гиповолемического и бактериального шока.

Сверх того, предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (1) отличаются сильным ингибирующим воздействием на пролиферацию клеток, например пролиферацию фибробластов и пролиферацию гладкомышечных сосудистых клеток. Поэтому соединения формулы (1) принимают во внимание в качестве ценных терапевтических средств в случае заболеваний, при которых пролиферация клеток представляет собой первичную или вторичную причину, и вследствие этого их можно применять в качестве средств против атеросклероза, средств против диабетических поздних осложнений, средств против раковых заболеваний, фибротических заболеваний, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, против гипертрофии и гиперплазии органов, в особенности при гиперплазии, соответственно, гипертрофии простаты.

Обнаружено, что ингибиторы Na⁺-зависимого Сl^-/НCO^-₃-обмена, соответственно, натрий/бикарбонат-симпорта, могут стимулировать дыхание за счет повышения чувствительности к химиотерапевтическим препаратам химиорецепторов дыхания. Эти химиорецепторы в значительной степени ответственны за поддерживание равномерного (упорядоченного) дыхания. Они активируются в организме за счет гипоксии, снижения рН и повышения содержания СО₂ (гиперкапния) и приводят к адаптации минутного объема дыхания. Во сне дыхание особенно чувствительно к нарушениям и в высшей степени зависит от активности химиорецепторов.

Улучшение дыхательного импульса за счет стимуляции химиорецепторов с помощью веществ, которые подавляют Na⁺-зависимый обмен Сl^-/НСО^- ₃, ведет к улучшению дыхания в случае следующих клинических состояний и заболеваний: нарушенный центральный дыхательный импульс (например, центральная остановка дыхания во сне, внезапная смерть ребенка, постоперативная гипоксия), мышечно-обусловленные нарушения дыхания, нарушения дыхания после длительной искусственной вентиляции легких, нарушения дыхания при адаптации в высокогорной области, обструктивная и смешанная форма остановки дыхания во сне, острые и хронические заболевания легких с гипоксией и гиперкапнией.

Лекарственные средства, которые содержат соединение формулы (1), при этом можно вводить перорально, парентерально, внутривенно, ректально или путем ингаляции, причем предпочтительное введение зависит от соответствующей клинической картины заболевания. Соединения формулы (1) при этом можно применять индивидуально или вместе с галеновыми вспомогательными веществами, а именно как в ветеринарии, так и также в медицине человека.

Какие вспомогательные вещества пригодны для получения желательной лекарственной формы специалисту известно на основании его специального знания. Наряду с растворителями, гелеобразующими веществами, основами суппозиториев, вспомогательными веществами для получения таблеток и другими носителями активного вещества, можно использовать, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, корригирующие неприятный вкус лекарства вещества, консерванты, агенты растворения или красители.

Для пероральной формы применения активные соединения смешивают с пригодными для этой цели добавками, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными методами доводят до пригодных форм применения, как таблетки, драже, разъемные капсулы с лекарством, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей можно использовать, например, гуммиарабик, магнезию, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу или крахмал, в особенности кукурузный крахмал. При этом лекарственную форму можно получать как в виде сухого, так и также в виде мокрого гранулята. В качестве масляных носителей или в качестве растворителей используют, например, растительные или животные масла, как подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного введения активные соединения, в желательном случае вместе с обычными для этой цели веществами, как агенты растворения, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, растворяют, суспендируют или эмульгируют с получением раствора, суспензии или эмульсии. В качестве растворителей используют, например, воду, физиологический раствор хлорида натрия или спирты, такие, как, например, этанол, пропанол, глицерин, наряду с которыми используют также растворы сахаров, как растворы глюкозы, или маннита, или также смесь из различных указанных растворителей.

В качестве фармацевтических композиций для введения в форме аэрозолей или спреев пригодны, например, растворы, суспензии или эмульсии активного вещества формулы (1) в фармацевтически приемлемом растворите, таком как в особенности этанол, или вода, или смеси таких растворителей.

При необходимости готовая лекарственная форма также может содержать еще другие фармацевтические вспомогательные вещества, как поверхностно-активные агенты, эмульгаторы и стабилизаторы, а также пропеллент. Такая композиция содержит активное вещество обычно в концентрации примерно от 0,1 до 10, в особенности примерно от 0,3 до 3 мас.%.

Дозировка вводимого активного вещества формулы (1) и частота приема зависят от эффективности и длительности воздействия используемых соединений; кроме того, они зависят также от рода и тяжести излечиваемого заболевания, а также от пола, возраста, массы и индивидуальной чувствительности излечиваемого млекопитающего.

В среднем суточная доза соединения формулы (1) при массе пациента примерно 75 кг составляет по меньшей мере 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг, до самое большее 10 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг массы тела. При острых вспышках болезни, например непосредственно после перенесения инфаркта сердца, могут быть необходимы также еще более высокие и прежде всего более частые дозировки, например, вплоть до 4-х разовых доз в сутки. В особенности при внутривенном применении, например в случае пациентов с инфарктом в стационаре могут требоваться вплоть до 200 мг в сутки.

Соединения формулы (1) можно использовать в качестве единственных активных веществ или в сочетании с другими фармакологически эффективными соединениями.

Соединения формулы (1) и/или их физиологически приемлемые соли для достижения предпочтительного терапевтического действия можно применять также вместе с другими фармакологически активными соединениями для лечения или профилактики вышеуказанных заболеваний, в особенности для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Предпочтительным является сочетание с ингибиторами натрий/водородного обмена (NHE) и/или с активными веществами других классов активных веществ для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Изобретение относится, далее, вообще к сочетанию а) NCBE-ингибиторов и/или их физиологически приемлемых солей с NHE-ингибиторами и/или их физиологически приемлемыми солями;

б) NCBE-ингибиторов и/или их физиологически приемлемых солей с активными веществами из других классов активных веществ для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и/или их физиологически приемлемыми солями, а также в) NCBE-ингибиторов и/или их физиологически приемлемых солей с NHE-ингибиторами и/или их физиологически приемлемыми солями и с активными веществами из других классов активных веществ для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и/или их физиологически приемлемыми солями. Предпочтительны такие сочетания, в которых используют NCBE-ингибиторы общей формулы (1) и/или их физиологически приемлемые соли.

В случае известных и идентифицируемых как NHE-ингибиторы активных веществ речь идет о производных гуанидина, предпочтительно об ацилгуанидинах, которые, в частности, описываются Edward J. Cragoe, Jr., "ДИУРЕТИКИ, химия, фармакология и медицина", изд. J. Wiley and Sons, 303-341 (1983), или NHE-ингибиторах, указанных в патенте ФРГ 19737224.4.

Пригодными NHE-ингибиторами являются, например, также бензоилгуанидины, которые описываются в патентах США 5292755, 5373024, 5364868, 5591754, 5516805, 5559153, 5571842, 5641792, 5631293; в европейских заявках на патент 577024, 602522, 602523, 603650, 604852, 612723, 627413, 628543, 640593, 640588, 702001, 713864, 723956, 754680, 765868, 774459, 794171; патентах ФРГ 19624178.2 и 19713427.0; орто-замещенные бензоилгуанидины, которые описываются в европейских заявках на патент 556673, 791577, 794172; патенте ФРГ 19624178.2; орто-аминозамещенные бензоилгуанидины, которые описываются в европейской заявке на патент 690048; изохинолины, которые описываются в европейской заявке на патент 590455; бензоконденсированные пятичленные гетероциклы, которые описываются в европейской заявке на патент 639573; диацилзамещенные гуанидины, которые описываются в европейской заявке на патент 640587; ацилгуанидины, которые описываются в патенте США 5547953; содержащие перфторалкильные группы фенилзамещенные алкил-, соответственно, алкенилкарбоновая кислота - гуанидины, которые описываются в патенте США 5567734, в европейской заявке на патент 688766; гетероароилгуанидины, которые описываются в европейской заявке на патент 676395; бициклические гетероароилгуанидины, которые описываются в европейской заявке на патент 682017; инденоилгуанидины, которые описываются в европейской заявке на патент 738712; бензилоксикарбонилгуанидины, которые описываются в европейской заявке на патент 748795; содержащие фторфенильные группы фенилзамещенные алкенилкарбоновая кислота - гуанидины, которые описываются в европейской заявке на патент 744397; замещенные коричная кислота - гуанидины, которые описываются в европейской заявке на патент 755919; сульфоимидамиды, которые описываются в европейской заявке на патент 771788; бензолдикарбоновая кислота - дигуанидины, которые описываются в европейских заявках на патент 774458 и 774457; диарилкарбоновая кислота - дигуанидины, которые описываются в европейской заявке на патент 787717; замещенные тиофенилалкенилкарбоновая кислота гуанидины, которые описываются в европейской заявке на патент 790245; бис-орто-замещенные бензоилгуанидины, которые описываются в патенте ФРГ 19621319.3; замещенные 1- или 2-нафтилгуанидины, которые описываются в патентах ФРГ 19621482.3 и 19621483.1; инданилидинацетилгуанидины, которые описываются в европейской заявке на патент 96112175.1; фенилзамещенные алкенилкарбоновая кислота - гуанидины, которые описываются в патенте ФРГ 19633966.9; аминопиперидил-бензоилгуанидины, которые описываются в европейской заявке на патент 667341; гетероциклокси-бензилгуанидины, которые описываются в европейской заявке на патент 694537; орто-замещенные бензоилгуанидины, которые описываются в европейском патенте 704431; орто-замещенные алкилбензилгуанидины, которые описываются в европейской заявке на патент 699660; орто-замещенные гетероциклил-бензоилгуанидины, которые описываются в европейской заявке на патент 699666; орто-замещенные 5-метилсульфонил-бензоилгуанидины, которые описываются в европейской заявке на патент 708088; орто-замещенные 5-алкил-сульфонилбензоилгуанидины с 4-амино-заместителями, которые описываются в европейской заявке на патент 723963; орто-замещенные 5-алкилсульфонилбензоилгуанидины с 4-меркапто-заместителями, которые описываются в европейской заявке на патент 743301; 4-сульфонил- или 4-сульфинил-бензилгуанидины, которые описываются в европейской заявке на патент 758644; алкенилбензоилгуанидины, которые описываются в европейской заявке на патент 760365; бензоилгуанидины с аннелированными циклическими сульфонами, которые описываются в патенте ФРГ 19548708; бензоил-, полициклические ароил- и гетероароилгуанидины, которые описываются в международной заявке 9426709; 3-арил/гетероарил-бензоилгуанидины, которые описываются в международной заявке 9604241; 3-фенилбензоилгуанидины с основным амидом в положении 5, которые описываются в международной заявке 9725310; 3-дигалогентиенил или 3-дигалогенфенил-бензоилгуанидины с основным заместителем в положении 5, которые описываются в международной заявке 9727183; 3-метил-сульфонилбензоилгуанидины с определенными амино-заместителями в положении 4, которые описываются в международной заявке 9512584; амилорид-производные, которые описываются в международной заявке 9512592; 3-метилсульфонилбензоилгуанидины с определенными амино-заместителями в положении 4, которые описываются в международной заявке 9726253; индолилгуанидины, которые описываются в европейских заявках на патент 622356 и 708091; индолилгуанидины с аннелированной дополнительной циклической системой, которые описываются в европейском патенте 787728; производные метилгуанидина, которые описываются в международной заявке 9504052; 1/4-бензоксазино-илгуанидины, которые описываются в европейской заявке на патент 719766; 5-бром-2-нафтоилгуанидины, которые описываются в патенте Японии 8225513; хинолин-4-карбонилгуанидины с фенильным остатком в положении 2, которые описываются в европейской заявке на патент 726254; циннамоилгуанидины, которые описываются в патенте Японии 09059245; пропеноилгуанидины с нафталиновым заместителем, которые описываются в патенте Японии 9067332; пропеноилгуанидины с индольным заместителем, которые описываются в патенте Японии 9067340; или гетероароил-замещенные акрилоилгуанидины, которые описываются в международной заявке 9711055, а также их физиологически приемлемые соли.

Предпочтительными NНЕ-ингибиторами являются отмеченные как предпочтительные в указанных публикациях соединения. Совершенно особенно предпочтительными являются соединения Карипорид (НОЕ 642), НОЕ 694, ЕМО 96785, FR 168888, FR 183998, SM-20550, KBR-9032, а также их физиологически приемлемые соли. Самым предпочтительным является Карипорид или его физиологически приемлемая соль.

Примерами активных в отношении сердечно-сосудистой системы классов активных веществ, которые терапевтически предпочтительно можно сочетать с NCBE-ингибиторами или дополнительно можно сочетать с комбинациями NCBE-ингибиторов и NHE-ингибиторов, являются блокаторы бета-рецепторов, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента, блокаторы рецептора ангиотензина, общие мочегонные средства, тиазидные диуретики, калийсберегающие диуретики, антагонисты альдостерона, которые, например, используются при снижении кровяного давления, а также сердечные гликозиды или другие повышающие силу сокращения средства при лечении сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности, а также антиаритмические средства классов 1-1У, нитраты, К_АТФ-открыватели, К_АТФ -блокаторы, ингибиторы активируемого вератридином натриевого канала и т. д. Таким образом, например, пригодны: бета-блокаторы - пропанолол, атенолол, метопролол; антагонисты кальция - дилтиазем-гидрохлорид, верапамил-гидрохлорид, нифедипин; ингибиторы ангиотензин конвертирующего фермента - каптоприл, эналаприл, рамиприл; трандолаприл, квинаприл, спираприл, предпочтительно рамиприл или трандолаприл; антагонисты рецептора ангиотензина - П-лосартан, валсартан, телмисартан, эпросартан, тасосартан, капдесартан, ирбесартан; общие мочегонные средства - фуросемид, пиретанид, торасемид; тиазидные диуретики - гидрохлортиазид, метолазон, индапамид; калийсберегающие диуретики - амилорид, триамтерен, спиронолактон; сердечные гликозиды - дигоксин, дигитоксин, строфантин; антиаритмические средства - амиодарон, соталол, бретилиум, флекаинид; нитрат-глицеринтринитрат; К⁺ (АТФ)-открыватели - хромкалим, лемакалим, нокорандил, пинасидил, миноксидил; ингибиторы активируемого вератридином Na⁺ - канала.

Примером такого особенно предпочтительного компонента сочетания с NCBE-ингибиторами являются блокаторы неинактивируемого натриевого канала (активируемый вератридином натриевый канал). Сочетания NCBE-ингибитора с блокатором неинактивируемого натриевого канала (активируемый вератридином натриевый канал) пригодны для профилактики инфаркта и повторного инфаркта и для лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии и подавления ишемически индуцированных сердечных аритмий, тахикардии и возникновения и сохранения мерцания желудочков, причем сочетания NCBE-ингибитора с блокатором неинактивируемого натриевого канала также превентивно подавляют или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении ишемически индуцированных поражений. Из-за своих усиленных защитных действий против патологических гипоксических и ишемических ситуаций предлагаемые согласно изобретению сочетания NCBE-ингибитора с блокатором неинактивируемого натриевого канала вследствие усиленного ингибирования Na⁺-притока в клетку можно применять в качестве лекарственных средств для лечения любых острых или хронических вызываемых ишемией поражений или индуцируемых вследствие этого первичных или вторичных заболеваний. Это же относится к их применению в качестве лекарственных средств для оперативных вмешательств, например, при трансплантациях органов, причем сочетания NCBE-ингибитора с блокатором неинактивируемого натриевого канала можно применять как для защиты органов донора до и во время изъятия, для защиты изъятых органов, также при их хранении в физиологических жидкостях, как также при переносе в организм реципиента. Сочетания NCBE-ингибитора с блокатором неинактивируемого натриевого канала также являются ценными, протективно действующими лекарственными средствами при осуществлении ангиопластических оперативных вмешательств, например, в случае сердца, как также и в случае периферических сосудов. В соответствии с их защитным действием против ишемически индуцированных поражений, сочетания NCBE-ингибитора с блокатором неинактивируемого натриевого канала также пригодны в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в особенности центральной нервной системы, причем они пригодны для лечения инсульта или отека мозга. Сверх того, предлагаемые согласно изобретению сочетания NCBE-ингибитора с блокатором неинактивируемого натриевого канала также пригодны для лечения форм шока, как, например, аллергического, кардиогенного, гиповолемического и бактериального шока.

Наряду с применением в качестве фиксированной комбинации, изобретение также относится к одновременному, раздельному или ступенчатообразному по времени применению NCBE-ингибиторов с NHE-ингибиторами и/или дополнительным активным веществом из другого класса активных веществ для сердечно-сосудистой системы в целях лечения вышеуказанных заболеваний.

Далее, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей а) NCBE-ингибитор и NHE-ингибитор и/или их физиологические приемлемые соли; или б) NCBE-ингибитор и дополнительно активное вещество из другого класса активных веществ в отношении сердечно-сосудистой системы и/или их физиологически приемлемые соли; или в) NCBE-ингибитор, МНЕ-ингибитор и дополнительно активное вещество из другого класса активных веществ в отношении сердечно-сосудистой системы и/или их физиологически приемлемые соли.

Предпочтительны фармацевтические композиции, которые содержат соединение формулы (1) и/или его физиологически приемлемую соль в качестве МСВЕ-ингибитора.

Благодаря комбинированному применению можно усиливать эффект одного компонента комбинации за счет соответствующего другого компонента, т.е. действие и/или продолжительность действия предлагаемой согласно изобретению комбинации или препарата сильнее, соответственно продолжительнее, чем действие и/или продолжительность действия соответствующих индивидуальных компонентов (синергистический эффект). В случае комбинированного применения это приводит к снижению дозы соответствующего компонента комбинации по сравнению с его индивидуальным применением. Предлагаемые согласно изобретению комбинации и препараты соответственно этому обладают тем преимуществом, что вводимые количества активного вещества можно значительно снижать и устранять, соответственно, сильно уменьшать нежелательные побочные действия.

Изобретение относится, далее, к продажной упаковке, содержащей в качестве фармацевтически активного вещества а) NCBE-ингибитор и NHE-ингибитор и/или их физиологически приемлемые соли; или б) NCBE-ингибитор и дополнительно активное вещество из другого класса активных веществ в отношении сердечно-сосудистой системы и/или их физиологически приемлемые соли; или в) NCBE-ингибитор, NHE-ингибитор и дополнительно активное вещество из другого класса активных веществ в отношении сердечно-сосудистой системы и/или их физиологически приемлемые соли, смотря по обстоятельствам, вместе с инструкциями для применения этих активных веществ в сочетании для одновременного, раздельного или ступенчатообразного по времени применения в целях лечения или профилактики вышеуказанных клинических картин заболеваний, в особенности для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Предпочтительны продажные упаковки, которые содержат соединения формулы (1) в качестве NCBE-ингибиторов.

Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции можно получать, например, тем, что либо интенсивно смешивают индивидуальные компоненты в виде порошка, либо индивидуальные компоненты растворяют в пригодном растворителе, как, например, низший спирт, и растворитель затем удаляют.

Массовое соотношение NCBE-ингибитора к NHE-ингибитору или активному в отношении сердечно-сосудистой системы веществу в предлагаемых согласно изобретению сочетаниях и композициях целесообразнее составляет от 1:0,01 до 1:100, предпочтительно от 1:0,1 до 1:10.

Предлагаемое согласно изобретению сочетание и композиции содержат в целом предпочтительно 0,5-99,5 мас.%, в особенности 4-99 мас.% этих активных веществ.

При применении согласно изобретению в случае млекопитающих, предпочтительно в случае людей, например, дозы различных активных компонентов колеблются в пределах от 0,001 до 100 мг/кг/сутки.

Общая методика получения сульфонилцианамидов из сульфонамидов

Исходное вещество сульфонамид растворяют в 10 мл/ммоль безводного ацетонитрила, добавляют 3 моль-эквивалента К₂ СО₃, а также прикапывают 1 моль-эквивалент 5н раствора BrCN в ацетонитриле и кипятят с обратным холодильником вплоть до полного превращения (типичное время реакции 1-6 часов). Реакционную смесь затем без дальнейшей обработки хроматографируют на силикагеле.

Пример 1: Этиловый эфир 2-бутил-5-метилсульфанил-3-(2'-цианаминосульфонилбифенил-4-илметил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

975 мг Этилового эфира 1-[[2'-(аминосульфонил) (1,1'-бифенил)-4-ил]-метил]-2-бутил-4-(метилтио)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты (J.Med.Chem.,38, 2357 (1995)) растворяют в 10 мл безводного ацетонитрила, затем добавляют 276 мг К₂СО₃ и 2 мл 1н раствора бромциана в ацетонитриле, и кипятят в течение 4-х часов с обратным холодильником. Реакционную смесь хроматографируют на силикагеле, элюируя с помощью смеси этилацетата с метанолом в соотношении 10:1, и получают 780 мг бесцветного аморфного твердого вещества, кристаллизующегося при стоянии с разложением.

Т. пл. 110° С при разложении;

Rf (этилацетат/метанол = 10:1) = 0,20;

масс-спектр (FAB): 513 (M+H)⁺

Пример 2: Этиловый эфир 2-бутил-5-метилсульфанил-3-(3'-цианаминосульфонилбифенил-4-илметил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

а) 3-Бром-N-диметиламинометиленбензолсульфонамид 20,3 г 3-Бром-бензолсульфонамида растворяют в 120 мл диметилформамида, и при комнатной температуре прикалывают 57 мл диметилформамид-диметилацетата. Перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре и оставляют стоять в течение трех дней при комнатной температуре. Реакционную смесь затем выливают в 1,2 л воды, дополнительно перемешивают в течение 90 минут и отфильтровывают осадок белого цвета. Продукт высушивают в вакууме при температуре 50°С, и получают 20,5 г белых кристаллов.

Т. пл. = 122° С; Rf (этилацетат) =0,59; масс-спектр (DCl): 291 (M+H)⁺

б) Диметиламинометиленамид 4'-метилбифенил-3-сульфокислоты

2,9 г 3-Бром-N-диметиламинометиленбензолсульфонамида, 1,5 г п-толилборной кислоты, 112 мг ацетата палладия-(П) и 224 мг трифенилфосфина растворяют в 60 мл толуола, а также 17 мл этанола, добавляют 10 мл 2н водного раствора карбоната натрия и кипятят с обратным холодильником в течение 7 часов. Реакционную смесь обрабатывают в 150 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и 150 мл воды и экстрагируют 3 раза по 200 мл этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография на силикагеле с помощью метил-трет.-бутилового эфира дает 1,8 г бесцветной пены.

Rf (этилацетат/н-гептан = 2:1) = 0,22; масс-спектр (DCl):302 (М+Н)⁺

в) Диметиламинометиленамид 4' -бромметилбифенил-3-сульфокислоты

1,7 г Диметиламинометиленамида 4'-метилбифенил-3-сульфокислоты растворяют в 30 мл хлорбензола и при температуре 130° С добавляют 1,0 г N-бромсукцинимида, а также 10 мг бензоилпероксида, и в течение 30 минут кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь обрабатывают с помощью 150 мл этилацетата и промывают 2 раза по 150 мл смесью в соотношении 8:1 из насыщенного водного раствора карбоната натрия и насыщенного водного раствора Na ₂SO₃. Водную фазу затем экстрагируют еще два раза по 150 мл этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография на силикагеле с помощью метил-трет.-бутилового эфира дает 1,6 г бледно-желтого масла.

Rf (этилацетат) = 0,59: масс-спектр (DCl): 291 (М+Н)⁺

г) Этиловый эфир 2-бутил-3- [3'(диметиламинометиленсульфамоил)-бифенил-4-илметил-5-(метилсульфанил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

1,6 г Диметиламинометиленамида 4'-бромметилбифенил-3-сульфокислоты, 990 мг этилового эфира 2-бутил-5-метилсульфанил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (J. Med. Chem., 38, 2357 (1995)) и 570 мг К₂ СО₃ в 12 мл диметилформамида перемешивают в течение 4-х часов при комнатной температуре и оставляют стоять в течение ночи. Затем перемешивают следующие 6 часов при комнатной температуре, после чего реакционную смесь выливают в смесь из 125 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и 125 мл воды и экстрагируют 3 раза по 200 мл этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография на силикагеле с помощью смеси этилацетата с н-гептаном в соотношении 2:1 дает 1,1 г бесцветного масла.

Rf (этилацетат/н-гептан = 1:1) = 0,10; масс-спектр (ES):543(M+H)⁺

д) Этиловый эфир 2-бутил-5-метилсульфанил-3-(3'-сульфамоилбифенил-4-илметил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

1,1 г Этилового эфира 2-бутил-3- [3'-(диметиламинометиленсульфамоил) -4-илметил]-5-(метилсульфанил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты растворяют в 20 мл метанола и добавляют 10 мл насыщенного водного раствора НСl. Кипятят с обратным холодильником в течение 4-х часов, затем с помощью водного 6н раствора NaOH устанавливают рН 5-6, разбавляют с помощью 50 мл воды и экстрагируют 3 раза по 150 мл этилацетатом. Сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография на силикагеле с помощью смеси этилацетата с н-гептаном в соотношении 1:1 дает 950 мг бесцветной пены.

Rf (этилацетат/н-гептан = 1:1) = 0,38; масс-спектр(ES):488 (М+Н)⁺

e) Этиловый эфир 2-бутил-5-метилсульфанил-3-(3'-цианаминосульфонилбифенил-4-илметил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

720 мг Этилового эфира 2-бутил-5-метилсульфанил-3-(3'-сульфамоилбифенил-4-илметил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты превращают согласно общей методике получения сульфонилцианамидов из сульфонамидов, и получают 550 мг аморфного твердого вещества.

Rf (этилацетат/метанол = 10:1) = 0,38; масс-спектр (ES):513 (M+H)⁺

Целевые соединения примеров 3-9 синтезируют аналогично методике примера 2.

Пример 3: Этиловый эфир 2-бутил-5-метилсульфанил-3-(4'-цианаминосульфонилбифенил-4-илметил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

Т.пл. = 244° С при разложении; Rf (этилацетат/метанол = 10:1)=0,17; масс-спектр (ES): 513 (М+H)⁺

Пример 4: Этиловый эфир 2-бутил-5-метилсульфанил-3-(2'-цианаминосульфонилбифенил-3-илметил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

Т. пл. = 118° С при разложении; Rf (этилацетат/метанол = 10:1) = 0,19; масс-спектр (ES): 513 (W+H)⁺

Пример 5: Этиловый эфир 2-бутил-5-метилсульфанил-3-(3'-цианаминосульфонилбифенил-3-илметил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

Т. пл. = 112° С при разложении; Rf (этилацетат/метанол = 10:1) = 0,15; масс-спектр (ES): 513 (M+H)⁺

Пример 6: Этиловый эфир 2-бутил-5-метилсульфанил-3-(4'-цианаминосульфонилбифенил-3-илметил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

Т. пл. = 120° С при разложении; Rf (этилацетат/метанол = 10:1) = 0,36; масс-спектр (ES): 513 (М+Н)⁺

Пример 7: Этиловый эфир 2-бутил-5-метилсульфанил-3-(2'-цианаминосульфонилбифенил-2-илметил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

Т. пл. = 105°С при разложении; Rf (этилацетат/метанол = 10:1) = 0,23; масс-спектр (ES): 513 (М+Н)⁺

Пример 8: Этиловый эфир 2-бутил-5-метилсульфанил-3-(3'-цианаминосульфонилбифенил-2-илметил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

Т. пл. = 108° С при разложении; Rf (этилацетат/метанол = 10:1) = 0,27; масс-спектр (ES): 513 (М+Н)⁺

Пример 9: Этиловый эфир 2-бутил-5-метилсульфанил-3-(4'-цианаминосульфонилбифенил-2-илметил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

Т. пл. = 116° С при разложении; Rf (этилацетат/метанол = 10:1) = 0,23; масс-спектр (ES): 513 (М+Н)⁺

Целевое соединение примера 10 синтезируют по методике примера 2 из этилового эфира 2-циклопропил-5-метилсульфанил-3- (4'-сульфамоилбифенил-2-илметил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (J. Med. Chem., 38, 2357 (1995)).

Пример 10: Этиловый эфир 2-циклопропил-5-метилсульфанил-3- (2'-цианаминосульфонилбифенил-4-илметил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

Т. пл. выше 260° C; Rf (этилацетат/метанол = 10:1) = 0,30; масс-спектр (ES): 497 (М+Н)⁺

Пример 11: 4'-(4-Хлор-5-формил-2-фенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонилцианамид

a) Диметиламинометиленамид 4'-(4-хлор-5-формил-2-фенилимидазол-1-илметил)-бифенил-2-сульфокислоты

2,1 г 4-Хлор-5-формил-2-фенилимидазола (Chem. Pharm. Bull. 24 (5) 960 (1976)), 3,8 г диметиламинометиленамида 4'-бромметилбифенил-2-сульфокислоты (J. Med. Chem., 38, 2357 (1995)) и 2,8 г К₂СО ₃ в 50 мл диметилформамида перемешивают в течение 30 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 500 мл воды и экстрагируют 2 раза по 250 мл этилацетатом. Органическую фазу затем промывают с помощью 100 мл воды, сушат над сульфатом магния, и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография на силикагеле с помощью метил-трет.-бутилового эфира дает 1,9 г белого кристаллического порошка; т.пл. = 193° С; Rf (метил- трет.-бутиловый эфир) = 0,19;

масс-спектр (ES): 507 (М+Н)⁺

б) 4'(4-Хлор-5-формил-2-фенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонамид

1,9 г Диметиламинометиленамида 4'-(4-хлор-5-формил-2-фенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфокислоты растворяют в 20 мл этанола и добавляют 20 мл насыщенного водного раствора НС1. Кипятят с обратным холодильником в течение двух часов, затем летучие составные части удаляют в вакууме, обрабатывают с помощью 200 мл воды, с помощью водного раствора NaOH устанавливают рН 7, дополнительно перемешивают в течение 1 часа, и осадок отсасывают. Продукт высушивают в вакууме и получают 1,7 г бесцветного твердого вещества.

Т.пл.= 215° С при разложении; Rf (метил-трет.-бутиловый эфир) = 0,57; масс-спектр (FAB): 452 (M+H)⁺

в) 4' -(4-Хлор-5-формил-2-фенилимидазол-1-илметил) бифенил-2-сульфонилцианамид

800 мг 4'-(4-Хлор-5-формил-2-фенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонамида превращают согласно общей методике получения сульфонилцианамидов из сульфонамидов и получают 650 мг аморфного твердого вещества.

Rf (этилацетат/метанол = 10:1) = 0,18; масс-спектр (ES):477 (M+H)⁺

Пример 12: 4'-(4-Метокси-5-формил-2-фенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонилцианамид

a) 4'-(4-Метокси-5-формил-2-фенилимидазол-1-илметил) бифенил-2-сульфонамид

700 мг 4'-(4-Хлор-5-формил-2-фенилимидазол-1-илметил) бифенил-2-сульфонамида (пример 11 б) и 620 мг NaOH растворяют в 10 мл метанола и в течение 1 часа кипятят с обратным холодильником. Растворитель удаляют в вакууме, обрабатывают с помощью 20 мл воды, устанавливают рН 7 с помощью водного раствора НСl, и осадок отфильтровывают, высушивают его в вакууме и получают 650 мг бесцветного твердого вещества. Т.пл. = 188° С; Rf (диизопропиловый эфир/метил-трет.-бутиловый эфир = 1:1) = 0,26; масс-спектр (FAB): 448 (M+H)⁺

б) 4'-(4-Метокси-5-формил-2-фенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонилцианамид

650 мг 4'-(4-Метокси-5-формил-2-фенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонамида превращают согласно общей методике получения сульфонилцианамидов из сульфонамидов, и получают 600 мг аморфного твердого вещества.

Rf (этилацетат/метанол = 10:1) = 0,18; масс-спектр (ES): 472 (М+Н)⁺

Пример 13: Этиловый эфир 2 - бутил-3- (2'-цианаминосульфонилбифенил-4-илметил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

а) Этиловый эфир 1-[[(2'-(аминосульфонил)(1, 1'-бифенил)-4-ил]метил]-2-бутил-1Н=имидазол-5-карбоновой кислоты

244 мг Этилового эфира 1-[[2'-(аминосульфонил) (1,1'-бифенил)-4-ил]-метил]-2-бутил-4-(метилтио)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты (J. Med. Chem., 38, 2357 (1995)) растворяют в 10 мл этанола и добавляют 200 мг никеля Ренея. Затем кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов, добавляют дальнейшие 200 мг никеля Ренея и снова кипятят с обратным холодильником в течение 3-х часов. Остаток отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Получают 200 мг бесцветного масла.

Rf (метил-трет.-бутиловый эфир/диизопропиловый эфир = 1:1) = 0,12; масс-спектр (FAB): 442 (M+H)⁺.

б) Этиловый эфир 2-бутил-3- (2'-цианаминосульфонилбифенил-4-илметил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

140 мг Этилового эфира 1-[[2'-(аминосульфонил)(1,1'-бифенил)-4-ил]-метил]-2-бутил-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты превращают согласно общей методике получения сульфонилцианамидов из сульфонамидов (время реакции 1 час) и получают 90 мг белых кристаллов; т.пл. = 121° С при разложении; Rf (этилацетат/метанол =5:1) = 0,20; ИК-спектр (C N): 2174,7 см'¹; масс-спектр (ES): 467 (М+Н) ⁺

Пример 14: 4'-(2-Бутил-5-циано-4-метоксиимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонилцианамид

а) 4'-[2-Бутил-5-(гидроксииминометил)-4-метоксиимидазол-1-илметил]-бифенил-2-сульфонамид

4,1 г 4'-(4-Метокси-5-формил-2-фенилимидазол-1-илметил)бифецил-2-сульфонамида (пример 12а) растворяют в 500 мл метанола и добавляют 3,3 г гидроксиламингидрохлорида, а также 1,2 г 1,4-диазабицикло-[2.2.2]октана. Перемешивают в течение 11 часов при комнатной температуре, затем смесь смешивают с 200 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и 200 мл воды и экстрагируют 6 раз по 400 мл этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворители удаляют в вакууме. Получают 4,5 г бесцветного масла.

Rf (метил-трет.-бутиловый эфир/толуол = 1:1) = 0,32

б) 4'-(2-бутил-5-циано-4-метоксиимидазол-1-илметил) бифенил-2-сульфокислоты-ацетамид

210 мг 4'-[2-Бутил-5-(гидроксииминометил)-4-метоксиимидазол-1-илметил]-бифенил-2-сульфонамида растворяют в 4 мл пиридина и добавляют 4 мл ацетангидрида. Кипятят с обратным холодильником в точение 170 минут, затем выливают в 200 мл охлажденного льдом насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют 3 раза по 80 мл этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Получают 230 мг бесцветного масла.

Rf (метил-трет.-бутиловый эфир/толуол = 1:1) = 0,14; масс-спектр (FAB); 467 (М+Н)⁺

в) 4'-(2-Бутил-5-циано-4-метоксиимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонамид

2,1 г Ацетиламида 4'-(2-бутил-5-циано-4-метоксиимидазол-1-илметил)-2-сульфокислоты суспендируют в 40 мл 20%-ного водного раствора серной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 3-х часов. Реакционную смесь прикалывают к 400 мл 2/3 М раствора КН₂РO ₄ в воде и экстрагируют 3 раза по 300 мл этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография на силикагеле с помощью метил-трет.-бутилового эфира дает 1,6 г бесцветного масла.

Rf (метил-трет.-бутиловый эфир): 0,48.

г) 4- (2-Бутил-5-циано-4-метоксиимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонилцианамид 360 мг 4'-(2-Бутил-5-циано-4-метоксиимидазол-1-илметил)бифенил-2- сульфонамида превращают согласно общей методике получения сульфонилцианамидов из сульфонамидов (время реакции 1 час), и получают 300 мг белых кристаллов.

Т.пл.= 160° при разложении; Rf (этилацетат/метанол = 5:1) = 0,27; ИК-спектр (C N): 2177,2 см^-1; масс-спектр (ES): 450 (М+H)⁺

Пример 15: 4'-(2-Бутил-4-хлор-5-формилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонилцианамид

а),4'-(2-Бутил-4-хлор-5-формилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонамид

10,6 г Диметиламинометиленамида 4'-(2-бутил-4-хлор-5-формилимидазол-1-илметил)бифeнил-2-cyльфoкиcлoты(J.Med. Chem., 38, 2357(1995)) растворяют в 200 мл метанола и добавляют 100 мл насыщенного водного раствора НСl. Кипятят с обратным холодильником в течение двух часов, после охлаждения с помощью 2н водного раствора NaOH устанавливают рН 5-6 и экстрагируют 4 раза по 200 мл этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме.

Получают 9,2 г бесцветного масла. Rf (этилацетат/н-гептан = 2:1) = 0,46

б) 4'-(2-Бутил-4-хлор-5-формилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонилцианамид

160 мг 4'-(2-Бутил-4-хлор-5-формилимидазол-1-илметил) бифенил-2-сульфонамида превращают согласно общей методике получения сульфонилцианамидов из сульфонамидов (время реакции 75 минут) и получают 110 мг белых кристаллов с т.пл. =135°С при разложении.

Rf (этилацетат/метанол = 5:1)= 0,28; ИК-спектр (C N):

2176,9 см^-1; масс-спектр (ES): 457 (М+Н) ⁺

Целевые соединения примеров 16-19 синтезируют согласно методике примера 1:

Пример 16: Этиловый эфир 5-метилсульфанил-2-пропил-3-(2'-сульфамоилбифенил-4-илметил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

Т.пл. = 165° С (разложение); Rf (этилацетат/метанол = 5:1) = 0,42; ИК-спектр (C N): 2178,6 см^-1; масс-спектр (ES):499 (M+H)⁺

Пример 17: Этиловый эфир 2-этил-5-метилсульфанил-3-(2'-цианаминосульфонилбифенил-4-илметил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

Т.пл. = 94° С (разложение); Rf (этилацетат/метанол = 5:1) = 0,38; ИК-спектр (C N): 2173,3 см^-1; масс-спектр (ES): 485 M+H)⁺

Пример 18: Этиловый эфир 2-метил-5-метилсульфанил-3-(2'-цианаминосульфонилбифенил-4-илметил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

Т.пл. = 169° С (разложение); Rf (этилацетат/метанол = 5:1)=0,29; ИК-спектр (C N): 2173,0 см^-1; масс-спектр (ES): 471 (M+H)⁺

Пример 19: Этиловый эфир 2-изопропил-5-метилсульфанил-3-(2'-цианаминосульфонилбифенил-4-илметил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

Т.пл. = 276° С (разложение); Rf (этилацетат/метанол = 5:1) = 0,28; ИК-спектр (C N): 2178,8 см^-1; масс-спектр (ES):499 (M+H)⁺

Пример 20: Изопропиловый эфир 2-бутил-5-метилсульфанил-3- (2'-цианаминосульфонилбифенил-4-илметил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

а) Изопропиловый эфир 2-бутил-5-метилсульфанил-3-(2'-сульфамоилбифенил-4-илметил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

980 мг Этилового эфира 2-бутил-5-метилсульфанил-3-(2'-сульфамоилбифенил-4-илметил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты растворяют в 10 мл изопропанола и добавляют 590 мкг изопропилата четырехвалентного титана. Кипятят с обратным холодильником в течение 9 часов, и затем добавляют следующие 590 мкг изопропилата четырехвалентного титана. Кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов, и снова добавляют 1,2 мл изопропилата четырехвалентного титана. После дальнейшего кипячения с обратным холодильником в течение 11 часов реакционную смесь выливают в 200 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и разбавляют с помощью 200 мл воды. Экстрагируют 3 раза по 150 мл этилацетатом, экстракт сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография на силикагеле с помощью смеси этилацетата с н-гептаном в соотношении 1:2 дает 420 мг бесцветного масла. Rf (метил-трет.-бутиловый эфир/н-гептан/СНСl₃ = 2:1:1) = 0,36.

б) Изопропиловый эфир 2-бутил-5-метилсульфанил-3-(2'-цианаминосульфонилбифенил-4-илметил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

410 мг Изопропилового эфира 2-бутил-5-метилсульфанил-3-(2'-сульфамоилбифенил-4-илметил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты превращают согласно общей методике получения сульфонилцианамидов из сульфонамидов (время реакции 2 часа) и получают 310 мг белых кристаллов; т.пл. = 113° С при разложении; Rf (этилацетат/метанол = 5:1) = 0,16; ИК-спектр (C N), 2178,2 см^-1; масс-спектр (ES): 527 (M+H)⁺

Пример 21: Этиловый эфир 2-бутил-3-(2'-метил-5'-цианаминосульфонилбифенил-4-илметил)-5-метилсульфанил-3Н-имидазол-4- карбоновой кислоты

а) 4,4,5, 5-Тетраметил-2-п-толил- [1.3.2] диоксаборолан

1,4 г п-толилборной кислоты, 1,2 г пинакона, а также каталитическое количество (примерно 2 мг) п-толуолсульфокислоты суспендируют трехкратно в толуоле, беря каждый раз по 40 мл толуола, и летучие составные части каждый раз удаляют в вакууме. Затем высушивают в высоком вакууме и получают 2,0 г бледно-желтого масла.

Rf (этилацетат/н-гептан = 1:1) = 0,86.

б) 2- (4-Бромметилфенил) -4,4,5, 5-тетраметил-[1.3.2] диоксаборолан

2,0 г 4,4,5,5-Тетраметил-2-п-толил-[1.3.2]диоксаборолана растворяют в 50 мл хлорбензола, и при температуре кипения порциями добавляют 1,7 г N-бромсукцинимида и 5 мг бензоилпероксида. Кипятят с обратным холодильником в течение 4-х часов, и после охлаждения разбавляют с помощью 200 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 2 раза по 100 мл смесью в соотношении 8:1 из насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и насыщенного водного раствора сульфата натрия, затем водную фазу экстрагируют еще 2 раза по 100 мл этилацетатом, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. Растворители удаляют в вакууме, и хроматография на силикагеле с помощью смеси этилацетата с н-гептаном в соотношении 1:4 дает 1,6 г светло-желтого масла. Rf (этилацетат/н-гептан = 1:4) = 0,55; масс-спектр (DCl): 297 (М+Н)⁺

в) Этиловый эфир 2-бутил-5-метилсульфанил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1.3.2]диоксаборолан-2-ил)бензил]-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

1,5 г 2-(Бромметилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1.3.2]-диоксаборолана, 1,2 г этилового эфира 2-бутил-5-метил-сульфанил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (J. Med. Chem., 38, 2357 (1995)) и 700 мг карбоната калия в 15 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь выливают в 200 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, разбавляют с помощью 200 мл воды и экстрагируют 3 раза по 150 мл этилацетатом. Сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография на силикагеле с помощью смеси этилацетата с н-гептаном в соотношении 1:4 дает 1,4 г бесцветного масла.

Rf (этилацетат/н-гептан = 1:2) = 0,29; масс-спектр(FAB):

459 (M+H)⁺

г) Этиловый эфир 2-бутил-5-метилсульфанил-3-[4-(дигидроксиборил)бензил]-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

1,2 г Этилового эфира 2-бутил-5-метилсульфанил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1.3.2]диоксаборолан-2-ил)бензил]-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты растворяют в 50 мл этилацетата и добавляют 260 мкл диэтаноламина. Перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре, затем в течение 4-х часов при комнатной температуре обрабатывают в бане для ультразвуковой очистки. После этого добавляют следующие 260 мкл диэтаноламина, и следующие 2 часа обрабатывают в бане для ультразвуковой очистки. Затем перемешивают в течение 14 часов при комнатной температуре, и осадок отфильтровывают. Этот осадок обрабатывают с помощью 50 мл полуконцентрированного водного раствора гидросульфата натрия и перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре. После этого экстрагируют 3 раза по 150 мл этилацетатом, сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. Получают 390 мг аморфного твердого вещества. Rf (этилацетат) = 0,62; масс-спектр (FAB. + глицерин): 433 (M+56+H)⁺

д) 3-Бром-4-метилбензолсульфонамид

10 г 3-Бром-4-метиланилина суспендируют в 22 мл воды, и прикалывают 22 мл насыщенного водного раствора НС1. Перемешивают дополнительно в течение 5 минут при комнатной температуре, затем охлаждают до -10° С, и при этой температуре прикалывают раствор 4,1 г NaNO₂ в 15 мл воды. Реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 45 минут при температуре -15° С и при комнатной температуре порциями добавляют к суспензии из 916 мг СuСl₂× 2 Н₂О и 92 мг CuCl в насыщенном растворе SО₂ в ледяной уксусной кислоте. Реакционную смесь медленно нагревают на водяной бане до тех пор, пока не закончится выделение азота. Затем экстрагируют 3 раза по 250 мл диэтиловым эфиром, органическую фазу промывают 2 раза по 80 мл водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, остаток обрабатывают с помощью 75 мл ацетона, полученный раствор охлаждают до 0°С, и при этой температуре медленно прикалывают водный раствор аммиака вплоть до достижения рН 10. При этом выпадает осадок, который отфильтровывают и перекристаллизуют из метил-трет.-бутилового эфира. Получают 2,5 г белых кристаллов; т.пл. = 156° С.

Rf (диизопропиловый эфир) = 0,30; масс-спектр (DC1):250 (М+Н) ⁺

е) 3-Бром-N-диметиламинометилен-4-метилбензолсульфонамил

7,7 г 3-Бром-4-метилбензолсульфонамида растворяют в 50 мл диметилформамида, и при комнатной температуре прикалывают 20,5 мл диметилформамид-диметилацеталя. Перемешивают 4,5 часа при комнатной температуре, и затем продукт отсасывают и высушивают в вакууме. Получают 9,0 г бледно-желтых кристаллов; т.пл. = 162° С.

Rf (этилацетат) = 0,48; масс-спектр (ES): 305 (М+Н) ⁺

ж) Этиловый эфир 2-бутил-3-[5'-(диметиламинометиленсульфамоил) -2'-метилбифенил-4-илметил]-5-метилсульфанил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

390 мг Этилового эфира 2-бутил-5-метилсульфанил-3-[4-(дигидроксиборил)бензил]-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты, 288 мг 3-бром-N-диметиламинометилен-4-метилбензолсульфонамида, 11 мг ацетата палладия-(П) и 28 мг трифенилфосфина суспендируют в смеси 6 мл толуола и 1,6 мл этанола и добавляют 940 мкл 2М водного раствора карбоната натрия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 1/4 часа, выливают в 200 мл полуконцентрированного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют 3 раза по 150 мл этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает 150 мг бесцветного масла.

Rf (этилацетат/н-гептан = 2:1) = 0,19; масс-спектр (ES):557 (M+H)⁺

з) Этиловый эфир 2-бутил-3-[5'-сульфамоил-2'-метилбифенил-4-илметил]-5-метилсульфанил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

140 мг Этилового эфира 2-бутил-3-[5'-(диметиламинометиленсульфамоил) -2'-метилбифенил-4-илметил]-5-метилсульфанил-3Н-имидазол-4~карбоновой кислоты растворяют в 2,5 мл метанола, и прикалывают 1,3 мл насыщенного водного раствора НСl. Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 75 минут, устанавливают рН 6 с помощью 6н водного раствора NaOH и разбавляют с помощью 50 мл воды. Экстрагируют 5 раз по 50 мл этилацетатом, сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. Получают 110 мг аморфного твердого вещества. Rf (этилацетат/н-гептан = 2:1)= 0,44; масс-спектр (ES): 502 (M+H) ⁺

и) Этиловый эфир 2-бутил-3-(2'-метил-5'-цианамино-сульфонилбифенил-4-илметил)-5-метилсульфанил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

100 мг Этилового эфира 2-бутил-3-[5'-сульфамоил-2'-метилбифенил-4-илметил]-5-метилсульфанил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты превращают согласно общей методике получения сульфонилцианамидов из сульфонамидов (время реакции 1 3/4 часа) и получают 63 мг белых кристаллов.

Т.пл. = 127° С при разложении; Rf (этилацетат/метанол =5:1) = 0,09; ИК-спектр (C N):2179,3 см^-1; масс-спектр (ES):527 (M+H)⁺

Целевые соединения примеров 22-26 синтезируют согласно методике примера 21.

Пример 22: Этиловый эфир 2-бутил-3-(2'-метил-4'-цианаминосульфонилбифенил-4-илметил)-5-метилсульфанил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

Т. пл. = 211° С; Rf (этилацетат/метанол =5:1) = 0,20;

ИК-спектр (C N): 2189,9 см^-1; масс-спектр (ES): 527 (М+H)⁺

Пример 23: Этиловый эфир 2-бутил-5-метилсульфанил-3-(4'-цианаминосульфонил-2'-трифторметилбифенил-4-илметил) -3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

Аморфное вещество. Rf (этилацетат/метанол = 10:1) = 0,20;

ИК-спектр (C N): 2184,9 см^-1; масс-спектр (ES): 581 (M+H)⁺

Пример 24: Этиловый эфир 2-бутил-3-(2'-метил-5'-цианаминосульфонилбифенил-3-илметил)-5-метилсульфанил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

Т. пл. = 160° С (разложение); Rf (этилацетат/метанол = 10:1) = 0,18; ИК-спектр (C N): 2181,3 см^-1; масс-спектр (ES): 527 (M+H)⁺

Пример 25: Этиловый эфир 2-бутил-3- (2'-метил-4'-цианаминосульфонилбифенил-3-илметил)-5-метилсульфанил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

Т. пл. = 115° С (разложение); Rf (этилацетат/метанол = 10:1) = 0,18; ИК-спектр (C N): 2182,2 см^-1; масс-спектр (ES): 527 (М+H)⁺

Пример 26: Этиловый эфир 2-бутил-5-метилсульфанил-3-(4'-цианаминосульфонил-2'-трифторметилбифенил-3-илметил)-3Н-имидазол-4- карбоновой кислоты

Т. пл. = 122° С (разложение); Rf (этилацетат/метанол = 10:1) = 0,27; ИК-спектр (C N): 2186,1 см^-1; масс-спектр (ES): 581 (M+H)⁺

Пример 27: 4'-(2-Бутил-4-метилсульфанилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонилцианамид

а) 4'(2-Бутил-4-метилсульфанилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонамид

460 мг 2-Бутил-5-метилсульфанил-3-(2'-сульфамоилбифенил-4-илметил)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты растворяют в 5 мл изопропанола, впрыскивают 220 мкл тионилхлорида и кипятят с обратным холодильником в течение 4 3/4 часа. Затем устанавливают рН 6 с помощью 6н водного раствора NaOH, разбавляют с помощью 100 мл воды, и экстрагируют 3 раза по 100 мл этилалетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография на силикагеле с помощью смеси этплацетата с н-гептаном в соотношении 1:1 дает 300 мг бесцветного масла.

Rf (этилацетат) = 0,58; масс-спектр (FAB): 416(M+H) ⁺

б) 4'(2-Бутил-4-метилсульфанилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонилцианамид

260 мг 4-(2-Бутил-4-метилсульфанилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонамида превращают согласно общей методике получения сульфонилцианамидов из сульфонамидов (время реакции 2 часа 20 минут) и получают 50 мг аморфного порошка.

Rf(этилацетат/метанол = 5:1) = 0,19; ИК-спектр (C N): 2171,8 см^-1; масс-спектр (ES): 441 (М+Н)⁺

Пример 28: 4'-(4-Хлор-2-фенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонилцианамид

a) 4'-(4-Хлор-2-фенилимидазол-1-илметил) бифенил-2сульфонамид

9,2 г Диметиламинометиленамида 4'-(4-хлор-5-формил-2-фенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфокислоты (пример IIа), 95 мл насыщенного водного раствора НСl и 95 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение двух часов. После охлаждения разбавляют с помощью 500 мл воды, экстрагируют 2 раза по 500 мл этилацетатом, и органическую фазу промывают 2 раза по 100 мл насыщенным водным раствором NaCl, сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. Полученную смесь перекристаллизуют из 200 мл этилацетата и получают 6,2 г 4'-(4-хлор-5-формил-2-фенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонамида (см. пример 11б). Растворитель из маточного раствора удаляют в вакууме, и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси метил-трет.-бутилового эфира с диизопропиловым эфиром в соотношении 1:1. Получают 40 мг бесцветного масла.

Rf (метил-трет.-бутиловый эфир/диизопропиловый эфир = 1:1) = 0,22; масс-спектр (ES): 424 (М+Н)⁺

б) 4'-(4-Хлор-2-фенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонилцианамид

30 мг 4'-(4-Хлор-2-фенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонамида превращают согласно общей методике получения сульфонилцианамидов из сульфонамидов (время реакции 2 часа) и получают 15 мг аморфного порошка.

Rf (этилацетат/метанол = 10:1) = 0,09; масс-спектр (ES-):447 (M-H)⁺;

ES -: электронное распыление, отрицательный модус.

Пример 29: 4'-(5-Ацетил-4-хлор-2-фенилимидазол-1-илметил)бифенил-2- сульфонилцианамид

а) 3-(4-Бромбензил)-5-хлор-2-фенил-3Н-имидазол-4-карбальдегид

3,0 г 4-Хлор-5-формил-2-фенилимидазола (Chem. Pharm. Bull., 24 (5), 960 (1976)), 7,0 г 4-бромбензилбромида и 11,7 г карбоната калия в 200 мл диметилформамида перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. Затем выливают реакционную смесь в 500 мл воды, осадок отсасывают и хроматографируют на силикагеле с помощью диизопропилового эфира. Получают 3,9 г аморфной пены.

Rf (диизопропиловый эфир) = 0,36; масс-спектр (ES): 375 (M+H)⁺

б) 1-[3-(4-Бромбензил)-5-хлор-2-фенил-3Н-имидазол-4-ил]этанол

3,8 г 3-(4-Бромбензил)-5-хлор-2-фенил-3Н-имидазол-4-карбальдегида растворяют в 50 мл тетрагидрофурана, и при комнатной температуре медленно вводят раствор Гриньяра, приготовленный из 385 мг магниевых стружек и 990 мкл метилиодида в 50 мл диэтилового эфира. Перемешивают в течение трех дней при комнатной температуре, затем добавляют 200 мл 5%-ного водного раствора гидросульфата натрия и экстрагируют 2 раза по 200 мл этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. Получают 3,7 г бесцветного масла. Rf (диизопропиловый эфир) = 0,13; масс-спектр (DC1): 391 (M+H)⁺

в) 1-[3-(4-Бромбензил)-5-хлор-2-фенил-3Н-имидазол-4-ил]этанон

3,7 г 1-[3-(4-Бромбензил)-5-хлор-2-фенил-3Н-имидазол-4-ил]этанола растворяют в 20 мл уксусной кислоты и при температуре 15° С медленно смешивают с раствором 15,6 г (NH₄) ₂Се(NО₃)₆ в 30 мл воды. При температуре 10°С перемешивают дополнительно в течение 30 минут, затем оставляют нагреваться до комнатной температуры. Разбавляют с помощью 200 мл воды, устанавливают рН 5 с помощью гидрокарбоната натрия, и продукт отсасывают. Хроматография при использовании один раз диизопропилового эфира и один раз метил-трет.-бутилового эфира дает 2,0 г бесцветного масла.

Rf (диизопропиловый эфир) = 0,42; масс-спектр (DC1):389 (М+Н)⁺

г) трет.-Бутиламид 4'-(5-ацетил-4-хлор-2-фенилимидазол-1-илметил)-бифенил-2-сульфокислоты

21,0 г 1-[3-(4-Бромбензил)-5-хлор-2-фенил-3Н-имидазол- 4-ил]этанона, 2,0 г N-трет.-бутил-2-дигидроксиборан-2-илбензолсульфонамида, 135 мг трифенилфосфина, 58 мг ацетата палладия-(П) и 1,1 г карбоната натрия в 50 мл толуола и 10 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. Смесь разбавляют с помощью 200 мл этилацетата, промывают 2 раза по 50 мл насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия, и растворители удаляют в вакууме. Хроматография на силикагеле с помощью диизопропилового эфира дает 1,4 г бесцветного масла. Масс-спектр(ES): 522 (M+H) ⁺

д) 4'-(5-Ацетил-4-хлор-2-фенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонамид

1,0 г трет.-Бутиламида 4'-(5-ацетил-4-хлор-2-фенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфокислоты и 230 мкл анизола растворяют в 5 мл трифторуксусной кислоты и выдерживают в течение 24-х часов при комнатной температуре. Летучие составные части затем удаляют в вакууме,и остаток настаивают с 50 мл гептана. Получают 870 мг аморфного твердого вещества.

Rf (метил-трет.-бутиловый эфир) = 0,66; масс-спектр (ES): 466 (M+H)⁺

е) 4'-(5-Ацетил-4-хлор-2-фенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонилцианамид

100 мг 4'-(5-Ацетил-4-хлор-2-фенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонамида превращают согласно общей методике получения сульфонилцианамидов из сульфонамидов (время реакции 2 часа), и получают 30 мг аморфного порошка.

Rf (этилацетат/метанол = 10:1) = 0,20; ИК-спектр (C N): 2182.0 см^-1; масс-спектр (ES-): 489 (М-Н) ^-.

Пример 30: 4'-(5-Ацетил-4-метокси-2-фенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонилцианамид

а) 4'-(5-Ацетил-4-метокси-2-фенилимидазол-1-илметил) бифенил-2-сульфонамид

760 мг 4'-(5-Ацетил-4-хлор-2-фенилимидазол-1-илметил) бифенил-2-сульфонамида- и 650 мг NaOH в 10 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 22-х часов. Растворитель затем удаляют в вакууме, остаток обрабатывают с помощью 20 мл воды, устанавливают рН 6 с помощью 10%-ного водного раствора НСl и экстрагируют 3 раза по 50 мл этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография на силикагеле с помощью смеси метил-трет.-бутилового эфира с диизопропиловым эфиром в соотношении 1:1 дает 230 мг вязкого масла.

Rf (метил-трет.-бутиловый эфир/диизопропиловый эфир = 1:1) = 0,31; масс-спектр (ES): 462 (М+Н)⁺

б) 4'-(5-Ацетил-4-метокси-2-фенилимидазол-1-илметил) бифенил-2-сульфонилцианамид

210 мг 4'-(5-Ацетил-4-метокси-2-фенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонамида превращают согласно общей методике получения сульфонилцианамидов из сульфонамидов (время реакции 2 часа) и получают 181 мг аморфного порошка.

Rf (этилацетат/метанол = 10:1) = 0,14; ИК-спектр (C N): 2179,7 см; масс-спектр (ES -): 485 (М-Н)^-.

Пример 31: 4'-(2,4,5-Трифенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонилцианамид

а) Диметиламинометиленамид 4'-(2,4,5-трифенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфокислоты

1,5 г 2,4,5-Трифенилимидазола, 1,9 г диметиламинометиленамида 4'-бромметилбифенил-2-сульфокислоты (J. Med. Chem., 38, 2357 (1995)) и 2,1 г карбоната калия в 50 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 6 дней. Реакционную смесь выливают в 300 мл воды и экстрагируют с помощью 500 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 3 раза по 250 мл насыщенным водным раствором NaCl, сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют а вакууме. Получают 2,8 г вязкого масла. Масс-спектр (ES): 597 (М+Н)⁺

б) 4'-(2, 4, 5-Трифенилимидазол-1-илметил) бифенил-2сульфонамид

1,9 г Диметиламинометиленамида 4 -(2,4,5-трифенилимидазол-1-ил-метил) бифенил-2-сульфокислоты в 20 мл этанола и 20 мл насыщенного водного раствора НСl кипятят с обратным холодильником в течение трех часов. Летучие составные части удаляют в вакууме, перемешивают остаток со 100 мл воды, и продукт отфильтровывают. Получают 1,0 г аморфного порошка.

Rf (метил-трет.-бутиловый эфир): 0,47; масс-спектр (ES): 542 (М+H)⁺

в) 4'-(2,4,5-Трифенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонилцианамид

1,0 г 4'-(2,4,5-Трифенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонамида превращают согласно общей методике получения сульфонилцианамидов из сульфонамидов (время реакции 2 часа), и получают 970 мг аморфного порошка.

Rf (этилацетат/метанол - 10:1) = 0,26; ИК-спектр (C N): 2173,5 см^-1; масс-спектр (FAB): 567 (M+H) ⁺

Пример 32: 3'-Хлор-4'-(4-хлор-5-формил-2-фенилимидазол-1-илметил)-2-сульфонилцианамид

а) 4-Бром-1-бромметил-2-хлорбензил

7,1 г 4-Бром-2-хлортолуола растворяют в 20 мл хлорбензола и при температуре 130° С порциями смешивают со смесью из 9,4 г N-бромсукцинимида и 200 мг дибензоилпероксида. Кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут, после охлаждения разбавляют с помощью 100 мл дихлорметана и промывают по 1 разу с помощью 50 мл насыщенного водного раствора Nа₂SО₃ и 100 мл насыщенного водного раствора NaHCO₃, сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. Получают 11,0 г бледно-желтого масла.

Rf (этилацетат/н-гептан = 1:8) = 0,49; масс-спектр (DCl): 283(M+H) ⁺

б) 3-(4-Бром-2-хлорбензил)-5-хлор-2-фенил-3Н-имидазол-4-карбальдегид

1,5 г 4-Хлор-5-формил-2-фенилимидазола (Chem. Pharm. Bull., 24 (5), 960 (1976)), 5,8 г карбоната калия и 8,0 г 4-бром-1-бромметил-2-хлорбензола в 50 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 24-х часов. Затем разбавляют с помощью 250 мл этилацетата и промывают 2 раза по 100 мл водой и 1 раз с помощью 100 мл насыщенного водного раствора NaCl, сушат над сульфатом натрия, и растворители удаляют в вакууме. Хроматография на силикагеле с помощью смеси этилацетата с н-гептаном в соотношении 1:4 дает 2,2 г бесцветного масла.

Rf (этилацетат/н-гептан = 1:4) = 0,47; масс-спектр (ES):411 (M+H)⁺

в) трет.-Бутиламид 3'-хлор-4'-(4-хлор-5-формил-2-фенил-имидазол-1-ил-метил)бифенил-2-сульфокислоты

2,2 г 3-(4-Бром-2-хлорбензил)-5-хлор-2-фенил-3Н-имидазол-4-карбальдегида, 2,0 г N-трет.-бутил-2-дигидроксиборан-2-илбензолсульфонамида (J. Med. Chem., 40, 547 (1997)), 140 мг трифенилфосфина, 64 мг ацетата палладия-(П), а также 1,2 г карбоната натрия растворяют в смеси 30 мл толуола, 10 мл этанола, а также 10 мл воды и кипятят с обратным холодильником в течение трех часов. После охлаждения добавляют 200 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют 3 раза по 200 мл этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает 1,5 г бесцветной пены.

Rf (диизопропиловый эфир) = 0,25; масс-спектр (ES): 542 (М+H) ⁺

г) 3'-Хлор-4'-(4-хлор-5-формил-2-фенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонамид

1,5 г трет.-Бутиламида 3'-хлор-4'-(4-хлор-5-формил-2-фенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфокислоты и 340 мкл анизола растворяют в 10 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 24-х часов при комнатной температуре. Летучие составные части удаляют в вакууме, остаток обрабатывают 2 раза с помощью 50 мл толуола, и снова удаляют летучие части в вакууме. Получают 1,5 г бесцветной пены.

Rf (диизопропиловый эфир) = 0,15; масс-спектр (ES): 486 (М+Н)⁺

д) 3'-Хлор-4'-(4-хлор-5-формил-2-фенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонилцианамид

400 мг 3' -Хлор-4' -(4-хлор-5-формил-2-фенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонамида превращают согласно общей методике получения сульфонилцианамидов из сульфонамидов (время реакции 2 часа), и получают 970 мг аморфного порошка.

Rf (этилацетат /метанол = 10:1) = 0,23; ИК-спектр (C N): 2179,2 см^-1; масс-спектр (FAB): 511 (M+H) ⁺

Целевое соединение примера 33 синтезируют согласно методике примера 32.

Пример 33: 3'-Фтор-4-(4-хлор-5-формил-2-фенилимидазол-1-илметил)-2-сульфонилцианамид

Rf (этилацетат/метанол = 10:1) = 0,28; ИК-спектр (C N): 2177,7 см^-1; масс-спектр (ES-): 493 (М-Н) ^-

Целевое соединение примера 34 синтезируют согласно методике примера 12 из 3'-хлор-4'-(4-хлор-5-формил-2-фенилимидазол-1-илметил)-бифенил-2-сульфонамида (пример 32 г).

Пример 34: 3'-Хлор-4'- (4-метокси-5-формил-2-фенил-имидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонилцианамид

Rf (этилацетат/метанол = 10:1) = 0,26; ИК-спектр (C N): 2177,4 см^-1; масс-спектр (ES-): 505 (М-Н) ^-

Пример 35: 3'-Хлор-4'-(4-фенокси-5-формил-2-фенилимидазол-1-илметил)-бифенил-2-сульфонилцианамид

а) 3'-Хлор-4'-(4-фенокси-5-формил-2-фенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонамид

500 мг 3'-Хлор-4'-(4-хлор-5-формил-2-фенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонамида (пример 32 г), 116 мг фенола и 426 мг карбоната калия в 10 мл диметилформамида перемешивают в течение 8 часов при температуре 100° С. После охлаждения добавляют 100 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют с помощью 300 мл этилацетата. Органическую фазу промывают еще 3 раза по 50 мл водой, сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография на силикагеле с помощью смеси толуола с этилацетатом в соотношении 2:1 дает 150 мг смолообразного соединения.

Rf (толуол/этилацетат =2:1) = 0,39; масс-спектр (ES+): 544 (М+H) ⁺

б) 3'-Хлор-4'-(4-фенокси-5-формил-2-фенилимидазол-1-илметил)бифенил-2-сульфонилцианамид

145 мг 3'-Хлор-4'-(4-фенокси-5-формил-2-фенилимидазол-1-илметил)-бифенил-2-сульфонамида превращают согласно общей методике получения сулфонилцианамидов из сульфонамидов (время реакции 2 часа), и получают 90 мг пены. Rf (этилацетат/метанол = 10:1) = 0,35; ИК-спектр (C N), 2180,4 см^-1; масс-спектр (ES-): 567(М-Н)^-

Целевые соединения примеров 36-38 синтезируют согласно методике примера II.

Пример 36: 4'-[4-Хлор-5-формил-2-(4-хлорфенил)имидазол-1-илметил]-бифенил-2-сульфонилцианамид

Rf (этилацетат/метанол = 10:1) = 0,28; т.пл.= 160-187°С; масс-спектр (ES): 511 (М+1)⁺

Пример 37: 4'-[4-Хлор-5-формил-2-(4-метоксифенил)имидазол-1-илметил]-бифенил-2-сульфонилцианамид

Rf(этилацетат/метанол = 10:1) = 0,31; т.пл. = 110-126° С; масс-спектр (ES): 507 (М+1)⁺

Пример 38: 4'-[4-Хлор-5-формил-2-(2,6-дифторфенил)имидазол-1-илметил]-бифенил-2-сульфонилцианамид

Rf (этилацетат/метанол = 10:1) = 0,25; т.пл.= 164-178°С; масс-спектр (ES): 513 (M+1)⁺

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

Ингибирование Na⁺-зависимого Сl^- /HCO^-₃-обмена (NCBE) в человеческих эндогелиальных клетках

Эндотелиальные клетки человека (ECV-304) выделяют из сосудов для культивирования с помощью трипсин/ЭДТУ-буфера (0,05/0,02% в фосфатном буфере) и после центрифугирования (ускорение 100 g, 5 минут) обрабатывают в забуференном солевом растворе (115 ммоль/л NaCl; 20 ммоль/л NH₄Cl; 5 ммоль/л КСl; 1 ммоль/л CaCl₂; 1 ммоль/л MgSO₄; 20 ммоль/л N-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-N'-2-этансульфокислоты (ГЕПЕС); 5 ммоль/л глюкозы и 1 г/л бычьего сывороточного альбумина; рН 7,4). Эту суспензию клеток вместе с 5 мкмоль BCECF-ацетоксиметилового сложного эфира инкубируют в течение 20 минут при 37°С. Затем клетки промывают и снова суспендируют в не содержащем натрия и бикарбоната буферном растворе (5 ммоль/л ГЕПЕС; 133,8 ммоль/л холинхлорида; 4,7 ммоль/л КСl; 1,25 ммоль/л MgCl₂; 0,97 ммоль/л K₂HPO₄; 0,23 ммоль/л КН ₂РO₄; 5 ммоль/л глюкозы; рН 7,4).

Для последующего измерения флуоресценции в FLIPR (планшет-ридер флуоресцентного изображения) на лунку 96-луночной микротитрационной пластинки пипеткой вносят 100 мкл этой суспензии клеток, соответственно, с 20000 клеток, и эту микротитрационную пластинку центрифугируют (ускорение 100 g, 5 минут).

В FLIPR теперь из другой подготовленной микротитрационной пластинки отбирают каждый раз 100 мкл буферного раствора и пипеткой вносят в каждую из 96 лунок пластинки для измерения. При этом для 100%-ного контроля, т.е. восстановления межклеточного рН (pH_j) через NCBE, применяют содержащий бикарбонат и натрий буферный раствор (5 ммоль/л ГЕПЕС; 93,8 ммоль/л NaCl; 40 ммоль/л NaHCO₃; 4,7 ммоль/л КСl; 1,25 ммоль/л CaCl₂; 1,25 ммоль/л MgCl₂; 0,97 ммоль/л Na₂HPO₄; 0,23 ммоль/л NaH₂PO ₄; 5 ммоль/л глюкозы; рН 7,4), который содержит 50 мкмоль НОЕ 642. Для 0%-ного контроля, т.е. где никоим образом нет восстановления рН, используют не содержащий бикарбоната, но содержащий натрий буферный раствор (5 ммоль/л ГЕПЕС, 133,8 ммоль/л NaCl; 4,7 ммоль/л КСl; 1,25 ммоль/л CaCl₂; 1,25 ммоль/л MgCl₂; 0,97 ммоль/л Na₂HPO ₄; 0,23 ммоль/л NaH₂PO₄; 5 ммоль/л глюкозы; рН 7,4), в который также добавляют 50 мкмоль НОЕ 642. Предлагаемые согласно изобретению соединения в разных концентрациях добавляют в содержащий натрий и бикарбонат раствор. После добавления буферных растворов к находящимся в пластинке для измерения, снабженным красителем и подкисленным клеткам, в каждой лунке микротитрационной пластинки определяют увеличение интенсивности флуоресценции, которое соответствует повышению значения рН. Кинетические данные при этом регистрируют через промежуток времени 2 минуты при температуре 35° С.

Увеличение интенсивностей флуоресценции для различных концентраций предлагаемых согласно изобретению соединений относят к обоим контролям и из этого определяют ингибирующее действие веществ.