расширяющаяся гастроретенционная терапевтическая система с длительным временем пребывания в желудке

Формула изобретения

1. Гастроретенционное устройство, содержащее компонент, расширяющийся при контакте с желудочным соком благодаря газообразованию, и компонент, содержащий биологически активное вещество, отличающееся тем, что эти компоненты покрыты полностью полимерной оболочкой из микропористой или частично микропористой мембраны.

2. Гастроретенционное устройство по п.1, отличающееся тем, что форма устройства является приблизительно планарной треугольной, или планарной трехкоординационной звездообразной, или тетраэдрической.

3. Гастроретенционное устройство по п.1 или 2, отличающееся тем, что композиция как минимум части расширяющегося компонента, или как минимум части содержащего биологически активное вещество компонента, или обеих является полутвердой мазеобразной.

4. Гастроретенционное устройство по п.1 или 2, отличающееся тем, что композиция как минимум части расширяющегося компонента и/или как минимум части содержащего биологически активное вещество компонента представлена в виде композиции из множества частиц.

5. Гастроретенционное устройство по п.1 или 2, отличающееся тем, что композиция как минимум части расширяющегося компонента, или как минимум части содержащего биологически активное вещество компонента, или обеих представлена в виде пенообразной или пенящейся композиции.

6. Гастроретенционное устройство по п.1 или 2, отличающееся тем, что композиция как минимум части расширяющегося компонента и/или как минимум части содержащего биологически активное вещество компонента представлена в медленно растворимой кристаллической форме.

7. Гастроретенционное устройство по одному из вышеупомянутых пунктов, отличающееся тем, что оно содержится в быстроразрушающейся в желудочном соке оболочке, предпочтительно в твердой желатиновой капсуле.

8. Гастроретенционное устройство по одному из вышеупомянутых пунктов, отличающееся тем, что оно складывается и фиксируется в сложенной форме с помощью растворимой в желудочном соке полимерной оболочки.

Описание изобретения к патенту

Представленное изобретение описывает устройство для замедления прохождения через привратник вводимых перорально лекарственных форм с расширяющимся при контакте с желудочным соком компонентом и с проницаемой для жидкостей, однако, газонепроницаемой полимерной оболочкой. Устройство может содержать биологически активное вещество, которое в основном регулированно высвобождается в желудочный сок из включающей его лекарственной формы. В отличие от обычных лекарственных форм с замедленным прохождением через привратник, высвобождение активного вещества менее зависит от вида и структуры полимерной оболочки и в основном определяется включающей его формой. Устройство согласно изобретению может быть легко скручено или сложено и может быть помещено в капсулы.

В патенте США №4207890 описывается устройство для контролируемого высвобождения биологически активных веществ, которые при их расширении претерпевают местное удерживание в желудке и благодаря этому характеризуются более продолжительным временем пребывания в желудке. Устройство имеет (а) полимерную оболочку, которая перед применением находится в ослабленном состоянии. Сама полимерная оболочка не имеет никаких отверстий и состоит из материала, который практически не гидратируется, однако, является проницаемым для содержащихся в организме жидкостей. Устройство, кроме этого, имеет (б) элемент, который регулирует подачу биологически активного вещества. Этот элемент может быть согласно п.2 формулы изобретения самой полимерной пленкой. В качестве другого элемента (в) устройство имеет компонент, расширяющийся при контакте с содержащимися в организме жидкостями.

Действующим принципом удерживания является осмос, причем элемент (в) представляет осмотически активное вещество, которое прогоняет воду через полимерную оболочку (а) и тем самым обусловливает образование раствора в устройстве. Устройство будет содержать, таким образом, водный раствор в способном расширяться состоянии и делать возможной на основании соотношения концентраций диффузию из устройства биологически активного вещества, однако, соответствовать по своей кажущейся плотности примерно химусу. Благодаря этому устройство находится в химусе во взвешенном состоянии или погруженным. Удерживающий принцип определяется исключительно величиной устройства. Возможный механизм дефляции не описывается, в связи с этим удаление устройства из желудка и утилизация его после отдачи биологически активного вещества не объясняются.

Модификация удерживающего принципа показана в заявке на Европейский патент 0307904 и в патенте США №4996058. В качестве расширяющихся компонентов указываются вещества, которые при доступе кислоты образуют газообразные компоненты, как, например, двуокись углерода или азот, которые вспучивают полимерную оболочку (а) и, таким образом, образуют способное всплывать в химусе устройство. Принцип удерживания заключается (см. патент США №4996058, страница 3, строки 6-7) во всплывании в химусе, и тем самым устройство охраняется привратником от опорожнения желудка. Такие устройства имеют существенные недостатки. Регулирование выделения биологически активного вещества осуществляется в обоих случаях в основном через полимерную оболочку. Одновременно кинетика разбухания устройства в основном ограничивается полимерной оболочкой, так как вода, как и ионы гидроксония, должна диффундировать через полимерную оболочку, но, с другой стороны, молекулы биологически активного вещества должны диффундировать наружу в противоположном направлении. Константа диффузии в полимерной оболочке является решающим параметром. При нарушении относительно тонкой и поэтому чувствительной полимерной оболочки путем механического или химического воздействия возникает опасность неожиданного высвобождения биологически активного вещества типа дозового демпинга. Объем продуцированного расширяющего количества газа сильно зависит, среди прочего, от кислотности среды, но вместе с этим от состава химуса и секретирования кислоты желудком. В случае сильно кислой среды и поэтому более высокого продуцирования газа механическая нагрузка устройств не достигает границ разрыва, с другой стороны, при менее кислой реакции среды должно быть достигнуто достаточное продуцирование газа. Эта дилемма приводит к сильно меняющимся состояниям устройств вследствие круглосуточных изменений кислотности желудочного сока.

Поэтому в основу изобретения положена задача обеспечить удерживающую в желудке систему, благодаря которой можно избежать недостатков систем, известных из состояния уровня техники.

Решение этой проблемы согласно изобретению достигается с помощью удерживающего в желудке устройства, которое содержит следующие элементы:

(а) полимерную оболочку из микропористой мембраны, или частично микропористой мембраны, или из комбинации обеих с другим непористым пленкообразным полимером. Получение пор можно осуществить согласно изобретению любыми способами, например путем вытягивания пленок, путем применения многофазных систем и выпаривания части системы, путем направленной полимеризации, например, в форме иономеров, с помощью механических способов, например с помощью игл, с помощью термических способов, например лазерами, путем облучения ионизирующими лучами и последующего травления и т.д. В качестве материалов для микропористой мембраны могут согласно изобретению использоваться полиуретаны, полипропилен, поливиниловый спирт, поливинилацетат, полиакриловая кислота и её производные, полиметилметакриловая кислота и её производные, поликарбонаты, поливинилидендифторид, политетрафторэтилен и любые другие полимеры, которые могут быть снабжены порами подходящего размера. Размер таких пор лежит согласно изобретению между 0,1 и 20 мкм, предпочтительно между 0,3 и 10 мкм, и особенно предпочтительно между 0,5 и 1 мкм. Чтобы поры сделать при необходимости лучше смачиваемыми, мембраны по изобретению могут быть пропитаны смачивающими средствами или другими гидрофильными компонентами;

(б) расширяющийся компонент, который при контакте с желудочным соком, в частности, под действием кислоты продуцирует газ, как, например, двуокись углерода или азот. В качестве примеров этого согласно изобретению пригодны для использования, например, карбонаты и гидрокарбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, катионов аммония, или азид натрия, или их смеси. Эти расширяющиеся компоненты могут быть при необходимости модифицированы для изменения кинетики продуцирования газа, например, путем покрытия липофильными компонентами или внедрения в липофильные компоненты, как, например, воски или жиры или подходящие покрытия, как, например, полиметилакрилаты или полиметилметакрилаты и производные или подобные, известные специалисту вещества. Расширяющийся компонент может согласно изобретению также стать пенообразующим, например, при введении в поливиниловый спирт или существовать в форме полутвердой мазеобразной композиции с целью регулирования кинетики дефляции;

(в) содержащий биологически активное вещество компонент, как, например, композиции из множества частиц, таблетки, капсулы или полутвердые мазеобразные композиции, или пены. Возможно также, что композиция, как минимум, части расширяющегося компонента и/или, как минимум, части содержащего биологически активное вещество компонента представлена в медленно растворимой кристаллической форме. В качестве биологически активных веществ в основном имеются в виду все вещества с физиологической активностью, в частности лекарственные вещества для лечения людей или животных, предпочтительно такие, которые всасываются слизистой оболочкой желудка или действуют на поверхности слизистой оболочки желудка. Такие фармацевтические биологически активные вещества известны специалисту. Компоненты (б) и (в) могут также быть представлены в единой композиции.

Устройство может быть помещено в ёмкость из физиологически приемлемого материала, например в жесткую желатиновую капсулу, для облегчения применения и пользования.

Выпуклая форма устройства предпочтительно является формой выпуклого треугольника для обеспечения планарной, максимально объемной структуры. Благодаря планарности устойчивы в плавающем состоянии в химусе два предпочтительных положения, которые оба позволяют прохождение химуса мимо гастроретенционного устройства, так что химус не может продавить через привратник выпуклую форму. Форма треугольника является хорошим компромиссом между планарными формами по объемности и жесткости структуры в выпуклом состоянии и поэтому предлагается для удерживающего устройства. В желудке объемная структура "заклинивается" между стенками желудка и позволяет химусу выходить через привратник, заклинивание в просвете должно устоять только перед гидравлическим сопротивлением в химусе. Чем более сферическим является устройство, тем раньше возможно колбовидное уплотнение выхода из желудка с тем последствием, что давление опорожнения выдавит устройство через привратник. Согласно изобретению могут, однако, также применяться четырехугольные и многоугольные структуры, а также таковые с закругленными углами.

Путем применения микропористых или пористых полимерных оболочек удается согласно изобретению разрешить многие проблемы. Благодаря поверхностному натяжению жидких, в частности водных, систем необходимо определенное давление для опорожнения наполненной жидкостью поры, которое в основном зависит от диаметра пор, поверхностного натяжения и поверхностного натяжения на границе раздела фаз и краевого угла. Благодаря подходящему выбору диаметра пор для данной системы устанавливается определенное давление, ниже которого поры не могут опорожняться. При этом мембрана газонепроницаема. Жидкости могут, однако, легко протекать через мембрану, поток задается числом пор и размерами пор, а также вязкостью среды. Путем применения микропористых мембран с определенным размером пор можно тем самым согласно изобретению реализовать устройство, высокопроницаемое для жидкостей, однако, непроницаемое для газов ниже определенного давления. Вследствие этого внутреннее давление устройства ограничивается предварительно заданным значением. При превышении предельного давления мембрана станет проницаемой и предотвратит, являясь неразрушающей защитой, увеличение механической нагрузки устройства выше предельно допустимого продавливающего усилия. Тем самым с помощью устройства по изобретению возможно достичь почти постоянного внутреннего давления в течении срока применения устройства. Продолжительность применения устройства регулируется видом и количеством расширяющихся компонентов. Благодаря капиллярности находящиеся на внутренней стороне мембраны частицы смачиваются и высвобождают биологически активное вещество через микропористую мембрану лишь с незначительным замедлением.

Системы согласно изобретению могут применяться для лечения людей и в ветеринарии.

Фиг.1 представляет конструкцию системы по изобретению, вид сверху.

Фиг.2 представляет конструкцию другой системы по изобретению, вид сверху.

Фиг.3 представляет вид сбоку системы из фиг.1.

Фиг.4 представляет вид сбоку системы из фиг.2.

Фиг.5 представляет в перспективе гастроретенционную систему в форме тетраэдра.

На чертежах заштрихованные области соответствуют микропористой мембране, незаштрихованные области соответствуют непористой полимерной пленке. Компоненты (б) и (в) не видны, так как они заключены в устройство.