производные тетрахлорида платины и способ их получения

Формула изобретения

1. Производные тетрахлорида платины формулы (1)

PtCl ₄· 2Li, (1)

где Li=N,N-диэтанолникотинамид, или N,N-диэтанолизоникотинамид, N-(триметилолметан) никотинамид, или N-(триметилолметан) изоникотинамид, или N-этанолникотинамид, или N-этанолизоизоникотинамид.

2. Способ получения производных тетрахлорида платины по п.1, отличающийся тем, что алканоламины подвергают воздействию алкиловым эфиром пиридинкарбоновой кислоты с последующим отделением образующегося алканоламида пиридинкарбоновой кислоты, обработкой его гексахлорплатинатом калия или натрия и выделением целевого продукта.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к производным тетрахлорида платины, которые являются физиологически активными веществами, обладающими антиметастатическим эффектом и могут быть использованы в медицинской практике при лечении онкологических больных.

Конкретно настоящее изобретение относится к комплексным соединениям четырехвалентной платины формулы

PtCl₄· 2Li (l),

где Li=N,N-диэтанолникотинамид, или N,N-диэтанолизоникотинамид, N-(триметилолметан) никотинамид; или N-(триметилолметан) изоникотинамид или N-этанолникотинамид, или N-этанолизоизоникотинамид.

Известно, что цисплатин (цисдиамминдихлороплатина) широко используется в химиотерапии онкологических больных для ингибирования как первичной опухоли, так и процесса метастазирования. Однако он обладает высокой общей токсичностью, а также нефро- и нейротоксичностью. Кроме того, некоторые виды опухолей резистентны по отношению к цисплатину.

Задачей настоящего изобретения является разработка ранее неизвестных комплексных соединений платины, которые обладают меньшей токсичностью и более высокой антиметастатической активностью.

Предлагаемые соединения являются новыми, в литературе не описаны, не описан и способ их получения.

Поставленная цель достигается способом, отличающимся тем, что алканоламины подвергают воздействию алкиловым эфиром пиридинкарбоновой кислоты с последующим отделением образующегося алканоламида пиридинкарбоновой кислоты, обработкой его гексахлороплатинатом калия или натрия и выделением целевого продукта.

При этом необходимыми и достаточными условиями для проведения данной реакции являются а) использование этиловых или метиловых эфиров пиридинкарбоновых кислот; б) проведение процесса взаимодействия эфиров пиридинкарбоновых кислот с алканоламинами в среде органического растворителя, предпочтительно в среде этанола или диоксан-1,4-а при молярном соотношении реагентов от 1:1 до 1:2; в) проведение процесса взаимодействия амидоалканола с гексахлорплатинатом калия или натрия при температуре от 20 до 40° С и молярном соотношении гексахлорплатинат калия или натрия -амидоалканол, равном 1:2. Отклонение от найденных условий проведения реакции в ту или иную сторону приводит к падению выхода целевого продукта.

Изобретение характеризуется следующими примерами.

Пример 1. Цис-Бис[N,N-диэтанолникотинамид-N ^/]-тетрахлороплатина (IV). Смесь 1,05 г (10 ммоль) диэтаноламина и 1,51 г (15 ммоль) этилникотината нагревали при 60-70° С в течение 1,5-2 ч, после чего отгоняли при пониженном давлении избыток этилникотината и спирта, остаток при стоянии кристаллизуется, получено 2,01 г диэтаноламида никотиновой кислоты, т.пл. 71-72° С.

К раствору 2,3 г гексахлорплатината калия в 250 мл воды прибавили при перемешивании раствор 2,32 г диэтаноламида никотиновой кислоты. Реакционную массу перемешивали еще 3 ч при 40° С и оставляли стоять при комнатной температуре на 2 суток. Отфильтровывали желтый кристаллический осадок, промывали его спиртом, высушивали на воздухе при 30° С. Получено 1,77 г цис-бис[N,N-диэтанолникотинамид-N ]тетрахлорплатины (IV). Найдено (%): С 31,86; Н 3,94; N 7,43; Cl 18,37; Pt 25,32. С₂₀Н₂₈N₄ O₆РtСl₄. Вычислено: С 31,71; Н 3,72; N 7,39; Pt 25,0; Cl 18,72. ИК-спектр , см^-1: 344 с, 348 с, 548 сл, 644 сл, 688 ср, 744 сл, 816 ср, 744 сл, 816 ср, 856 сл, 1064 с, 112 сл. 1200 ср, 1288 ср, 1364 сл, 1428 с, 1468 с, 1572 ср, 1624 с, 3116 сл, 3368 cp. ЯМР-спектр ¹Н (ДМСО-d₆, , м.д, J, Гц): 8,83 (с, д, д, дд, 2Н, J_Pt-H=28,6, J_Pt-H=26,2, Н(2), Н(6)); 8,37 (д, 1Н, J=7,7, Н(4)); 7,81 (дд, 1Н, J=5,7, 7,7 Н(5)); 4,70 (т, 2Н, J=4,6, ОН); 3,83 (уш.м. 8Н -NCH₂CH₂O-).

Пример 2. Цис-Бис[N,N-диэтанолизоникотинамид-N^/]-тетрахлорплатина (IV). Смесь 1,05 г (10 ммоль) диэтаноламина и 1,51 г (15 ммоль) этилизоникотината в 5 мл этанола нагревали при 60-70° С в течение 2-4 ч, после чего отгоняли при пониженном давлении спирт, к маслу приливали ацетон и выдерживали сутки в холодильнике. Кристаллы диэтаноламида изоникотиновой кислоты отфильтровали и сушили в вакууме. Вес 1,4 г, т.пл. 121-123° С.

К раствору 1,62 г K₂PtCl₆ в 160 мл воды при комнатной температуре прибавляли раствор 1,4 г диэтаноламида изоникотиновой кислоты в 20 мл воды. Реакционную смесь выдерживали 4 ч при 40° С, а затем оставляли в холодильнике на 2 суток. Отфильтровывали выпавший осадок, промывали его спиртом и высушивали на воздухе при 30° С. Получено 2,03 г (78,6%) цис-бис[N,N-диэтанолизоникотинамид-N ]тетрахлорплатины (IV), т.пл. 178° С. Найдено (%): С 31, 47; Н 4,05; N 7,34; Cl 18,56; Pt 25,01. С₂₀Н₂₈ N₄O₆РtСl₄. Вычислено (%): С 31,71; Н 3,72; N 7,39; Cl 18,72; Pt 25,05. ИК-спектр, , см^-1: 344 ср, 352 ср, 496 сл, 580 ср, 644 ср, 756 сл, 840 ср, 848 ср, 1080 с, 1064 с, 1216 ср, 1232 ср, 1376 ср, 1428 с, 1468 с, 1504 с, 1636 с, 3112 сл, 3480 ср. ЯМР-спектр ¹H (ДМСО-d₆, , м.д, J, Гц): 8,80 (д.дд, 2Н J=6,7; J_Pt-H=28,6, Н(2), Н(6)); 7,82 (д. 2Н J=6,7, Н(3), Н(5)); 3,56 (м, 10H, -NCH ₂CH₂OH).

Пример 3. Цис-Бис[N-(триметилолметан)никотинамид-N ^/]-тетрахлороплатина (IV). Смесь 2 г этилникотината, 1,5 г триметилоламинометана и 1 мл диоксана выдерживали при 110-115° С в течение 4 ч до полной гомогенизации, затем охлаждали и разбавляли 3 мл изопропанола. Получен N-(триметилолметан)никотинамид, вес 1,7 г, т.пл. 152-154° С.

К раствору 0,3 г (0,61 ммоль) гексахлорплатината калия в 30 мл воды прибавляли при перемешивании и комнатной температуре раствор 0,28 г (1,23 ммоль) N-(триметилолметан)никотинамида в 7 мл воды. Реакционную смесь выдерживали в течение 24 ч, а затем отфильтровывали желтый кристаллический осадок, который промывали ледяной водой и охлажденным спиртом, высушивали на воздухе. Получено 0,29 г (59,5%) цис-бис[N-(триметилолметан) никотинамид-N ]тетрахлорплатины (IV), т.пл. 135° С (разл.). Найдено (%) С 30,63; Н 3,86; N 6,94; Cl 17,59; Pt 24,68; С₂₀Н ₂₈N₄O₆РtСl₄. Вычислено (%) С 30,43; Н 3,57; N 7,09; Cl 17,96; Pt 24,74. ИК-спектр, , см^-1: 344 с, 348 с, 564 сл, 624 сл, 684 ср, 740 ср, 820 сл, 892 сл, 1059 с, 1116 сл, 1200 с, 1284 сл, 1320 ср, 1432 ср, 1472 ср, 1528 с, 1652 с, 3110 с, 3400 ср. ЯМР-спектр ¹Н (ДМСО-d₆, м.д. J, Гц: 9,42 (с, д, 1Н, J_Pt-H=28,6; Н (2)); 9,15 (д, дд, 1Н, J_(Pt.H) =26,2, Н(2)); 9,15 (д, дд, 1Н, J=5,7; J_Pt-H=26,2, H(6)); 8,72(д, 1Н, J=7,7, H(4); 7,92(д.д, 1Н, J 5,7; 7,7, H(5); 7,83 (т, 1H, J=5,1, NH); 4,66 (т, 3H, J=5,0, ОН); 3.72 (д, 6Н, J=5,0, CH₂O).

Пример 4. Цис-Бис[N-(триметилолметан) изоникотинамид-N^/]-тетрахлорплатина (IV). Смесь 8,2 г метилизоникотината, 7 г триметилоламинометана и 5 мл диоксана выдерживали при кипении 2,5 ч, затем охлаждали и добавляли 10 мл спирта. Выпавшие кристаллы N-(триметилолметан) изоникотинамида отфильтровывали, сушили на воздухе. Получено 9 г, т.пл. 125-126,5° С.

К раствору 0,3 г (0,61 ммоль) K₂PtCl ₆ в 30 мл воды прибавляли раствор 0,28 г (1,23 моль) N-(триметилолметан)изоникотинамида в 5 мл воды. Реакционную смесь перемешивали 12 ч при комнатной температуре, а затем оставляли в холодильнике на сутки. Отфильтровывали выпавший кристаллический осадок, промывали холодной водой, спиртом и эфиром, затем высушивали на воздухе при 30° С. Получена цис-бис[N-(триметилолметан) изоникотинамид-N^/]тетрахлорплатина (IV), вес 0,35 г (71%), т.пл. >160° С. Найдено (%): С 30,40; Н 3,77; N 6,83; Cl 17,82; Pt 25,36. C₂₀H ₂₈N₄O₈PtCl₄. Вычислено (%): С 30,43; Н 3,57; N 7,09; Cl 17,96; Pt 24,71. ИК-спектр , см^-1: 344 ср, 348 ср, 556 сл, 684 сл, 744 сл, 824 сл, 892 сл, 1044 ср, 1068 ср, 1120 сл, 1204 сл, 1284 ср, 1320 ср, 1432 ср, 1464 ср, 1540 ср, 1652 с, 3122 сл, 3376 ср. ЯМР-спектр ¹Н (ДМСО-d₆, м.д. J, Гц: 8,81(д, дд. 2Н, J=6,7, J_Pt-H=28,6, Н(2), Н(6)); 7,94(д, 2Н, J=6,7, H(3), Н(5); 7,82 7,82 (c, lH, NH); 4,58 (т, 3Н, ОН); 3,67 (д, 6Н, СН₂O).

Пример 5. Цис-Бис[N-этанолизоникотинамид-N ^/]тетрахлорплатина (IV). Синтез N-этанолизоникотинамида проводили аналогично примеру 2. Из этилизоникотината и этаноламина получено г N-этанолизоникотинамида. К раствору 1,2 г (2,46 ммоль) гексахлорплатината калия в 125 мл воды добавляли при перемешивании раствор 0,83 г (4,9 ммоль) N-этанолизоникотинамида в 40 мл этанола и перемешивали при 40° С в течение 4 ч, затем охлаждали и выдерживали при комнатной температуре 20 ч. Выпавшие кристаллы отфильтровывали, промывали водой, этанолом и эфиром. Сушили на воздухе при 30° С. Получена цис-бис[N-этанолизоникотинамид-N ]тетрахлороплатина (IV), вес 1,4 г (84,8%), т.пл. 215° С (с разл.) Найдено (%): С 28,65; Н 3,64; N 8,42; Cl 21,63; Pt 28,65. C₁₆H₂₀N₄O₄ PtCl₄. Вычислено (%): С 28,71; Н 3,01; N 8,37; Cl 21,18; Pt 29,15. ИК-спектр, , см^-1: 344 с, 352 с, 556 сл, 588 сл, 692 ср, 774 с, 852 с, 916 сл, 964 сл, 1064 с, 1468 сл, 1548 с, 1624 ср, 1664 с, 3060 сл, 3368 с. ЯМР-спектр ¹H (ДМСО-d₆ , , м.д, J, Гц): 9,11 (т, 1Н, J=5,9, NH); 8,86 (д, дд, 2Н, J 6,7; J J_Pt-H=28,6; Н (2), Н (6)); 8,03 (д, 2Н, J=4,9; Н (3), Н (5)); 4,78 (т, 1Н, J=4,6; ОН); 3,51 (д.т, 2Н, J=6,1, 6,0, OCH₂); 3,38 (д.т, 2Н, J=6,1, 6,0, NCH₂).

Пример 6. Цис-Бис[N-этанолникотинамид-N^/]тетрахлороплатина (IV). К раствору 2,4 г ммоль) N-этанолникотинамида в 140 мл воды при температуре 20-40° С прибавляли раствор 1 Затем к раствору, 5 г (3,08 ммоль) гексахлорплатината калия в 150 мл воды добавляли при перемешивании раствор 1,027 г (6,18 ммоль) N-этанолникотинамида в 50 мл этанола и перемешивали при 40° С в течение 5 ч, затем охлаждали и выдерживали при комнатной температуре 20 ч. Выпавшие кристаллы отфильтровывали, промывали водой, этанолом и эфиром. Сушили на воздухе при 30° С. Получено 1,77 г (86,7%) цис-бис[N-этанолизоникотинамид-N^/]-тетрахлороплатины (IV), т.пл. 172° С. Найдено (%): С 28,27; Н 3,14; N 8,12; Cl 21,18; Pt 29,20. C₁₆H₂₀N₄ O₄PtCl₄. Вычислено (%): С 28,71; Н 3,01; N 8,37; Cl 21,18; Pt 29,15. ЯМР-спектр ¹Н (ДМСО-d ₆, м.д. J, Гц: 9.21 (с.д, 1Н J_Pt-H=28,6, Н(2)); 9,04 (т, 1Н, J=5,9 NH); 8,80 (м, 2Н, Н(4), Н(6)); 7,82 (м, 1Н, Н(5)); 3,70 (уш.м, 1Н, ОН); 3,52 (т, 2Н, J=6,0, OCH₂ ); 3,35 (д.т, 2Н, J=6,0, 5,9, NCH₂).

Таким образом, предлагаемый способ получения соединений формулы (1) позволяет достичь цели изобретения и получить ранее неизвестные производные тетрахлорида платины, которые существенно расширяют спектр комплексных соединений платины и могут быть использованы в медицинской практике в качестве антиметастатических средств.

Испытания на острую токсичность проводили в лаборатории экспериментальной химиотерапии опухолей ИПХФ РАН путем внутрибрюшинного введения препарата в воде или в 10%-ном твине мышам весом 22-24 г. Результаты испытаний показали, что все заявляемые объекты имеют LD₅₀ на уровне 270-1000 мг/ кг. Для сравнения LD₅₀ для цисплатина составляет 12,5 мг/кг. Эти данные позволяют отнести синтезированные металлокомплексы к разряду малотоксичных и нетоксичных веществ. Индекс ингибироавания метастазов у синтезированных соединений при меланоме В-16 и карциноме легких Льюис составляет 96-99%. Для сравнения у цисплатина индекс ингибирования метастазов при карциноме легких Льюис составляет 46-54% в зависимости от дозы и режима введения.