лекарственная форма, обладающая противотуберкулезным действием

Формула изобретения

Лекарственная форма в виде гранул, содержащая изониазид в качестве противотуберкулезного средства, отличающаяся тем, что наряду с действующим веществом содержит пиридоксина гидрохлорид, в качестве вспомогательных веществ гранулы содержат поливинилпирролидон, сахарин растворимый, сахар-рафинад, спирт этиловый в следующих соотношениях, г:

Изониазид 0,30

Пиридоксина гидрохлорид 0,030

Сахар-рафинад 1,640

Сахарин растворимый 0,0040

Поливинилпирролидон 0,0260

Спирт этиловый 95%-ный 0,4240

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области фармации и касается технологии лекарственных форм.

В России фармацевтической промышленностью изониазид выпускается в виде 10% раствора в ампулах по 5 мл.

Состав на одну ампулу (Видаль-визит, 1988 г. "Eastern Europe", стр. 212):

Изониазид 500 мг

Вода для инъекций до 5 мл

Прототипом является лекарственная форма "Таблетки изониазида" (Беликов В.Г. Синтетические и природные лекарственные средства. Краткий справочник. М.: Высшая школа, 1993. С.249).

В состав таблеток входят по ГФ Х ФС 357, стр. 378:

Изониазид 0,1; 0,2 или 0,3

Вспомогательные вещества Достаточное количество

При применении изониазида могут наблюдаться различные побочные явления в виде нейротоксических реакций - развитие психоза, возникновение периферических невритов и т.п. Назначение пиридоксина гидрохлорида в период лечения различных форм туберкулеза уменьшает эти побочные явления (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1994 г., Ч.2, стр. 368).

Пиридоксина гидрохлорид российская промышленность выпускает в виде таблеток по 0,02; 0,05 или 0,01 г (ГФ X ФС №568, стр. 574):

Состав на одну таблетку:

Пиридоксина гидрохлорид 2, 5 или 10 мг

Вспомогательные вещества - до получения таблетки весом 0,2; 0,25 или 0,3 г в виде 1%; 2,5% или 5% раствора для инъекций (ГФ X ФС №567, стр. 574) состава:

Пиридоксина гидрохлорид 10, 25 или 50 г

Вода для инъекций До 1 л

Российская фармацевтическая промышленность не выпускает твердых лекарственных форм изониазида, которые содержали бы пиридоксина гидрохлорид (Регистр лекарственных средств России, Энциклопедия лекарств, Инфармхим, М., 2000, стр. 733).

С целью предупреждения побочных реакций изониазида пиридоксина гидрохлорид назначается в виде инъекций или таблеток, что создает определенные неудобства для больных и медперсонала.

При разработке лекарственных форм для внутреннего применения должны учитываться психосоматические особенности человеческого организма, лекарственная форма должна иметь приятный внешний вид, вкус и запах, не раздражать вкусовые рецепторы, слизистые оболочки, легко дозироваться.

Предложенная Российской фармацевтической промышленностью лекарственная форма изониазида (таблетки) имеет горький вкус и раздражает вкусовые рецепторы.

Целью данного изобретения является разработка состава, технологии и стандартизации корригированной лекарственной формы изониазида с пиридоксина гидрохлоридом, которую можно будет производить в России из отечественного сырья (Регистр лекарственных средств России, Энциклопедия лекарств. Инфармхим, М., 2000, стр. 351, 733).

Улучшение свойств лекарственной формы может быть достигнуто путем введения корригирующих веществ и высокомолекулярных соединений (ВМС), которые покрывают большинство вкусовых рецепторов и обволакивают частицы лекарственного вещества. В процессе исследования при получении массы для гранулирования использовали растворы метилцеллюлозы (МЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ) и поливинлпиролидона (ПВП). В связи с тем, что изониазид (в виде раствора) нестабилен в качестве увлажняющего агента, был предложен спиртовой раствор ПВП в концентрации 5%. Для корректировки вкуса изониазида использовали сахарозу. Однако оказалось, что одной сахарозы недостаточно, поэтому дополнительно был использован сахарин растворимый, который слаще сахарозы в 500 раз.

На основании проведенных исследований предложен следующий состав гранул:

Изониазид 0,300

Пиридоксина гидрохлорид 0,030

Сахар-рафинад 1,640

Сахарин растворимый 0,0040

Поливинилпиролидон 0,0260

Спирт этиловый 95% 0,4240

Приготовление гранул осуществляется следующим образом.

Изониазид и сахар-рафинад подсушивают в термостате при температуре 37°С до остаточной влажности 3-5%.

Предварительно взвешенный ПВП помещают в смеситель для получения увлажнителя, отмеривают мерником рассчитанное количество спирта этилового 95%, заливают в смеситель, смешивают до полного растворения ПВП. Далее производят смешивание и увлажнение порошков. К части измельченного сахара добавляют сахарин растворимый, пиридоксина гидрохлорид и смешивают в течение 3 мин до однородности и перемещают в смеситель, в котором все порошки и увлажнитель смешивают в течение 5-10 мин до однородности.

Масса с оптимальной влажностью представляет собой влажную компактную смесь, не прилипающую к руке, но рассыпающуюся при сдавливании на отдельные комочки. Далее влажную массу гранулируют через сито с размером отверстий 3 мм на листы пергаментной бумаги тонким слоем 1-2 см. Влажные гранулы сушат при температуре 37°С, периодически перемешивая до остаточной влажности 1,5-2,0%. Гранулы обладают нужной механической прочностью и хорошей растворимостью в воде. Раствор гранул имеет сладкий вкус.

Хроническая токсичность гранул изониазида с пиридоксина гидрохлоридом изучалась на рандомбредных обоеполых взрослых мышах и крысах в 3-х дозах: 50, 100 и 200 мг/кг в пересчете на чистый изониазид. Результаты хронического введения (в течение 6 месяцев) крысам гранул изониазида с пиридоксина гидрохлоридом в сравнении с таблетками изониазида показали, что обе лекарственные формы вызывают значительное увеличение уровня АлАТ (табл.1), АсАТ (табл.2) и щелочной фосфатазы (табл.3). Высокий уровень АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы, сравнение степени влияния на данные показатели изониазида в зависимости от лекарственной формы дают возможность предположить, что одновременное применение изониазида с пиридоксина гидрохлоридом в виде гранул снижает его повреждающее (цитотоксическое) и холестатическое действие.

Влияние гранул изониазида с пиридоксина гидрохлоридом на ЦНС изучали на модели "открытого поля". Результаты тестирования показали (табл. 4), что число “стоек” и общее время умывания (грумминга) у животных на фоне таблеток больше, чем на фоне гранул. Таким образом, при сочетанном применении изониазида с пиридоксина гидрохлоридом в виде гранул отмечается снижение возбудимости ЦНС в сравнении с таблетками изониазида. В сравнении с контрольными данными изучаемые показатели деятельности ЦНС меньше или близки к таковым. Причем ЦНС самок более чувствительна к изониазиду, чем у самцов.

Химическое и микробиологическое исследование мочи показало отсутствие у опытных серий крыс грубой патологии печени и почек.

Гематологические исследования дают возможность предположить отсутствие грубых отклонений от нормы данных показателей при применении токсических доз изониазида в гранулах в сочетании с пиридоксина гидрохлоридом (табл.5).

Были проведены макро- и микроскопические исследования, которые показали отсутствие грубых деструктивных изменений во внутренних органах животных, получавших токсические дозы гранул изониазида с пиридоксина гидрохлоридом в течение 6-ти месяцев (табл.6).

Результаты изучения “острой” токсичности гранул изониазида с пиридоксина гидрохлоридом показали, что LD₅₀ данной лекарственной формы для мышей равна 250 мг/кг, то есть препарат относится к среднетоксическим средствам.

Хроническое применение (в течение 6-ти месяцев) гранул изониазида в токсических дозах 50, 100, 200 мг/кг в сочетании с пиридоксина гидрохлоридом соответственно в дозах 5, 10, 20 мг/кг снижает нейротоксическое, нефротоксическое, гепатотоксическое и холестатическое действия в сравнении с влиянием на данные органы таблеток изониазида в тех же дозах.

Проведено сравнительное исследование фармакокинетики и биодоступности изониазида при внутрижелудочном введении таблеток изониазида и разработанных гранул. Установлено, что процессы всасывания и элиминации изониазида при применении изучаемых лекарственных форм одинаковы. Сделан вывод об их биоэквивалентности (см. чертеж, табл.7).

Как следует из приведенных данных, предлагаемые гранулы обладают пониженным токсическим действием, а по фармакокинетическим показателям биоэквивалентны препарату сравнения - таблеткам изониазида по 0,3 г (производства Луганского ХФЗ).

Таким образом, приготовление гранул изониазида с пиридоксина гидрохлоридом по предложенной прописи и технологии позволит получить эффективную и безопасную противотуберкулезную лекарственную форму, обладающую пониженной токсичностью.

Важным преимуществом предлагаемой композиции являются снижение токсического действия изониазида, стабильность лекарственной формы, легкость дозирования и приема препарата, что является немаловажным фактором при лечении различных форм туберкулеза.

Полученная лекарственная форма - гранулы изониазида с пиридоксином гидрохлоридом по своим свойствам соответствуют требованиям нормативной документации.