фармацевтическая композиция, обладающая противосудорожным и психотропным действием, и способ ее получения

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, обладающая противосудорожным и психотропным действием, которая содержит в качестве действующего вещества карбамазепин и в качестве вспомогательных веществ крахмал, стеариновую кислоту и/или ее соль, отличающаяся тем, что дополнительно содержит оксипропилцеллюлозу при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Карбамазепин 62,5-80,0

Крахмал 15,0-30,0

Оксипропилцеллюлоза 1,0-7,0

Стеариновая кислота и/или ее соль 0,5-2,0

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в форме таблетки.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что содержит в качестве соли стеариновой кислоты магниевую и/или кальциевую соли.

4. Способ получения фармацевтической композиции, охарактеризованной в любом из п.1-3, включающий влажное гранулирование смеси действующего вещества - карбамазепина со вспомогательными веществами - крахмалом и оксипропилцеллюлозой, и последующие сушку, опудривание сухих гранул стеариновой кислотой и/или ее солью и таблетирование полученной смеси.

5. Способ по п.4, в котором сушку влажного гранулята проводят до остаточной влажности 1,5-3,5%.

6. Способ по п.4 или 5, в котором после сушки проводят дополнительное гранулирование.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения эпилепсии, невралгии тройничного нерва, несахарного диабета (в составе комбинированной терапии) и профилактики фазнопротекающих аффективных нарушений (маниакально-депрессивный психоз и другие психотические расстройства).

Одним из важнейших лекарственных средств, действующих на центральную нервную систему, является карбамазепин (химическое название 5-карбамоил-5Н-дибенз[b,f]азепин) [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.1, изд. 12-е, М., 1993, с. 44]. Выраженная антиконвульсивная активность карбамазепина удачно сочетается с наличием в его спектре антидепрессивных (тимолептических) и нормотимических психотропных свойств. Соединение снижает частоту и интенсивность эпилептических припадков и оказывает анальгетический эффект при невралгии тройничного нерва.

Известны различные формы лекарственного средства на основе карбамазепина, например, в виде полимерного геля (патент США №5980942, 1999 г.), плава (патент США №6051253, 2000 г.).

Известна оральная лекарственная форма на основе карбамазепина, включающая ядро и оболочку, в которой имеется отверстие, соединяющее ядро с окружающей средой (патент ФРГ №3725824, 1988 г.). Она содержит карбамазепин, микрокристаллическую целлюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, сополимер винилпирролидона и винилацетата (Kollidon VA64), полиэтиленгликоль с м.в. 5×10 ⁶, хлорид натрия, лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а оболочка состоит из ацетата целлюлозы и полиэтиленгликоля 4000. К недостаткам данного состава следует отнести достаточно сложную технологию его получения и необходимость использования тонкоизмельченного карбамазепина.

В патенте Швейцарии №649080, 1985 г. описано лекарственное средство, которое содержит карбамазепин, лактозу, крахмал, желатин, тальк, стеарат магния и диоксид кремния. Однако указанный состав имеет относительно низкое содержание действующего вещества (35%).

Известна лекарственная форма карбамазепина с замедленным высвобождением активного вещества, содержащая пленкообразователь в сочетании с мягчителем в виде водного раствора и/или дисперсии, напыленной на карбамазепин в грануляторе с псевдоожиженным слоем (патент РФ №2141825). В качестве пленкообразователя используют смеси полиметакрилатов, а в качестве мягчителя - глицеринтриацетат или триэтилцитрат. При необходимости в дисперсию пленкообразователя вводят разделительные средства, например тальк, и/или напыляют их впоследствии в псевдоожиженном слое в виде отдельной суспензии. Покрытый карбамазепин с другими вспомогательными веществами (микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, диоксид кремния, стеарат магния) прессуют в делимые таблетки или фасуют в капсулы. Недостатком известной формы является плохая распадаемость лекарственной формы.

Наиболее близким техническим решением к заявляемому объекту является известная фармацевтическая композиция, содержащая карбамазепин, крахмал, стеариновую кислоту и/или ее соли и прочие целевые добавки, в качестве которых используется аэросил, глицерин, желатин (патент РФ 2157212, 2000 г.). Известный состав таблеток по прототипу характеризуется низкой прочностью на истирание, а наличие аэросила существенно ухудшает процесс изготовления лекарственной формы и создает высокую запыленность помещения.

Задача данного изобретения заключается в создании простой и доступной формы лекарственного средства на основе карбамазепина, обладающей улучшенной прочностью на истирание при одновременной быстрой распадаемости в воде.

Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, включающая в качестве действующего вещества карбамазепин и в качестве вспомогательных веществ крахмал, оксипропилметилцеллюлозу, стеариновую кислоту и/или ее соль.

Оптимальное соотношение ингредиентов составляет, мас.%:

Карбамазепин 62,5-80,0

Крахмал 15,0-30,0

Оксипропилцеллюлоза 1,0-7,0

Стеариновая кислота и/или ее соль 0,5-2,0

Заявляемое соотношение ингредиентов найдено экспериментальным путем и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче. Благодаря изобретению предлагаемая фармацевтическая композиция карбамазепина обладает улучшенной прочностью на истирание (более 99%) и при этом легко распадается. Распадаемость в воде составляет 3-5 минут (при нормативном требовании не более 15 мин).

Применяемый согласно изобретению крахмал может быть картофельный и/или кукурузный, и/или рисовый, и/или модифицированный крахмал, как, например, натрийгликолаткрахмал марки "Приможел" или "Эксплотаб", а соль стеариновой кислоты - стеаратом магния, кальция, цинка или других металлов, предпочтительно стеаратом магния или кальция.

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме таблеток, что позволяет обеспечить максимальную технологичность последующей фасовки и точность дозирования активного вещества.

Способ получения новой композиции включает влажное гранулирование смеси карбамазепина, крахмала и оксипропилцеллюлозы, сушку и опудривание сухих гранул. Влажные гранулы сушат предпочтительно до остаточной влажности 1,5-3,5%. Более высокое влагосодержание вызывает слипание гранул, что затрудняет получение однородной смеси и проведение таблетирования, а при уменьшении влажности возрастает отбраковка таблеток (сколы, расслоение). Опудривание гранулята производят стеариновой кислотой и/или ее солью, предпочтительно смесью стеариновокислого магния и стеариновой кислоты или стеариновокислого кальция. С целью улучшения технологических параметров таблетной смеси сухой гранулят может быть подвергнут дополнительному измельчению, т.е. сухому гранулированию.

Для придания предлагаемому средству формы таблетки полученный после опудривания состав прессуют на таблеточной машине.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Увлажняют смесь просеянных порошков карбамазепина (100,0 г), сухого картофельного крахмала (31,7 г) и оксипропилцеллюлозы (6,45 г) и перемешивают до равномерного распределения влаги.

Влажную пасту гранулируют на установке для получения гранулята и сушат в псевдоожиженном слое до остаточной влажности 2%. Сухие гранулы размалывают, опудривают смесью из 0,6 г стеариновой кислоты и 0,4 г стеариновокислого магния и таблетируют. Получают таблетки карбамазепина со средней массой 0,28 г, которые соответствуют требованиям нормативной документации и имеют срок годности более 2 лет и 6 месяцев. Распадаемость таблеток 3 мин (по требованиям нормативной документации не более 15 мин), содержание карбамазепина в одной таблетке 0,199 г (по требованиям нормативной документации от 0,19 до 0,21 г), посторонние примеси отсутствуют, прочность на истирание 99,8%.

Примеры 2-4 выполняют аналогично, с тем отличием, что в примере 2 используют кукурузный крахмал, в примере 3 - смесь картофельного и модифицированного крахмала марки "Приможел" и в примере 4 в качестве увлажнителя применяют 3% раствор оксипропилцеллюлозы в воде. Результаты изготовления представлены в таблице. Полученные таблетки удовлетворяют нормативным требованиям.