фармацевтическая смесь, содержащая профен

Формула изобретения

1. Фармацевтическая смесь для непосредственного сухого таблетирования соединения, выбранного из "профенов", которая имеет содержание профена выше 85% и содержит до 1% неионного поверхностно-активного агента, имеющего значение гидрофильно-липофильного баланса 9, и также обычный дезинтегратор и смазывающий агент.

2. Фармацевтическая смесь, включающая соединение, выбранное из "профенов" по п.1, в которой поверхностно-активный агент имеет предпочтительное значение гидрофильно-липофильного баланса 11.

3. Фармацевтическая смесь, включающая соединение, выбранное из "профенов" по п.1, в которой поверхностно-активный агент имеет предпочтительное значение гидрофильно-липофильного баланса 12.

4. Фармацевтическая смесь, включающая соединение, выбранное из "профенов" по п.1, имеющая содержание активного соединения 90%.

5. Фармацевтическая смесь, включающая соединение, выбранное из "профенов" по п.1, которая через 5 мин высвобождает 80% активного соединения in vitro.

6. Фармацевтическая смесь, включающая соединение, выбранное из "профенов" по п.1, которая через 5 мин высвобождает 90% активного соединения in vitro.

7. Фармацевтическая смесь, включающая соединение, выбранное из "профенов" по п.1, в которой соединением является ибупрофен.

8. Фармацевтическая смесь, включающая соединение, выбранное из "профенов" по п.1, в которой соединением является флурбипрофен.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической смеси, содержащей профен.

При создании фармацевтических препаратов, в частности в случае профенов, задача, как правило, состоит в том, чтобы найти оптимальный вариант между тремя противоречивыми целями.

1. С точки зрения как фармацевтического производителя, так и пациента, получение фармацевтического препарата должно быть экономичным, насколько это возможно. В случае таблеток это означает, что при фиксированной дозе активного соединения, которая устанавливается предварительно исходя из терапевтической необходимости, количество других вспомогательных агентов, добавляемых в таблетки, должно быть таким низким, насколько это возможно. Чем меньше количество вспомогательных агентов, тем ниже издержки производства, которые также влияют на торговую цену. Производство таблеток должно быть простым, насколько это возможно, и включать всего несколько рабочих этапов для того, чтобы таким образом способствовать снижению расходов.

2. Оптимально таблетка должна сделать доступным для пациента содержащееся в ней активное соединение. Это означает, что таблетка с мгновенным высвобождением должна быстро разрушаться в пищеварительных жидкостях и быстро высвобождать активное соединение.

3. Для того чтобы это было легко осуществимо, таблетка должна быть как можно меньше (это, в частности, относится к соединениям, активным в высокой дозе). Небольшие лекарственные формы лучше воспринимаются пациентами и заметно улучшают, так называемое, соблюдение больным режима и схемы лечения.

Почти невозможно выполнить эти три требования одновременно. При технологической обработке активного соединения, которое не обладает чрезвычайно высокой растворимостью, быстрое высвобождение активного соединения из таблетки достигается только при добавлении относительно больших количеств вспомогательных веществ, способствующих растворению, и относительно больших количеств вспомогательных веществ, которые осуществляют быстрое разрушение и, следовательно, быстрое растворение таблеток. Если активное соединение, кроме того, только с трудом поддается таблетированию, получение таблетки является единственно возможным при использовании дополнительных вспомогательных веществ, которые компенсируют недостатки плохой таблетируемости. Более того, при получении готовых к прессованию таблеточных материалов очень во многих случаях необходим также трудоемкий этап грануляции, проводимый заблаговременно. Поэтому обычно невозможно создать небольшую и экономичную лекарственную форму.

Все эти недостатки присутствуют в случае профенов. Так, например, активное соединение ибупрофен вводят в высоких дозах. Доза, которая обычно не требует выписки рецепта, составляет 200 мг и с недавних пор в некоторых странах 400 мг. Для лечения ревматических осложнений фармацевтическими властями в очень многих странах одобрены даже лекарственные формы, содержащие дозу 600 мг или 800 мг.

Еще один неблагоприятный аспект профенов состоит в том, что они не обладают хорошей растворимостью. Следовательно, могут существовать проблемы в отношении биодоступности. Поэтому для ибупрофена XXIII Фармакопея США, например, требует скорости растворения, по меньшей мере, 80% активного соединения за 60 минут. Для достижения высокой скорости растворения к ибупрофену должны быть добавлены большие количества вспомогательных веществ, описанных выше, чтобы таким образом добиться высокого уровня высвобождения.

Кроме того, ибупрофен плохо поддается таблетированию. Поэтому добавленные вспомогательные вещества должны в то же самое время компенсировать этот недостаток. Проверка большинства таблеток ибупрофена, доступных на рынке, показывает, что количество активного соединения, как правило, составляет только 55-65% от общей массы таблетки.

Кроме того, общим для всех этих таблеток является то, что при получении прессуемого материала таблеток должен быть добавлен этап грануляции или уплотнения, поскольку в противном случае при таблетировании не удастся добиться соответствующей твердости. Однако грануляция является дорогим и требующим больших затрат времени методом.

Дополнительный критерий качества содержащих профен таблеток состоит в высвобождении активного соединения in vitro. Так, по Sucker, Fuchs и Speiser в “Фармацевтической технологии”, изд-во Georg Thieme, Штутгарт, 1978, стр.283, скорость растворения плохо растворимых веществ во многих случаях может быть увеличена добавлением солюбилизаторов. Однако если попытаться повысить скорость растворения, например, ибупрофена добавлением солюбилизатора типа полиэтиленгликоля достигается лишь минимальный эффект. То же самое относится к случаю замены стабилизатора поверхностно-активным веществом, таким как додецилсульфат натрия.

На рынке лекарств не известны таблетки, которые содержат большое количество ибупрофена. Несмотря на то, что некоторые таблетки ибупрофена с высоким содержанием активного соединения уже известны из литературы, однако, они недоступны для сбыта. Так, в Европейском патенте №0607467 А1 описаны таблетки с содержанием активного соединения выше 90%, которые высвобождают активное соединение (измеренное по XXIII Фармакопее США) через 50 минут всего на 15-28%.

В Европейском патенте №0456720 В1 описываются гранулы с содержанием ибупрофена выше 60%. Гранулы были приготовлены с использованием ПВП (поливинилпиролидона). Однако лекарственные формы, содержащие ПВП, обладают значительными проблемами, связанными со стабильностью. Так, высвобождение активного соединения из содержащих ПВП гранул составляет всего 20-30% от исходного значения даже через три месяца после получения.

В Международной заявке №8902266 описывается способ, при котором с помощью водной грануляции в грануляторе с псевдоожиженным слоем получают гранулы, которые могут быть непосредственно спрессованы, давая таблетки без дополнительных вспомогательных веществ, но которые могут содержать только до 85% ибупрофена. Способ является сложным и, как и все другие методы грануляции в псевдоожиженном слое, трудоемок и дорог. Более того, ПВП используют для скрепления гранул, что приводит к проблемам со стабильностью, как упоминалось выше.

В публикации A. Sakr и др. [Pharm. Ind. 60, No. 3 (1998), 257-262] описывают таблетку, содержащую 95% ибупрофена, которая была получена роликовым сжатием. Этот способ, особенно когда он осуществляется в промышленном масштабе, очень трудоемок и плохо воспроизводим. Более того, эти таблетки снова содержат несовместимый ПВП. Они также не удовлетворяют требованию быстрого начала действия, как это требуется в случае обезболивания.

Кроме того, общим для всех этих таблеток является то, что для получения поддающегося прессованию материала таблеток снова необходимо добавить этап влажной грануляции или сжатия, как уже упоминалось выше, или то, что следует использовать ПВП, который, по общему признанию, обладает хорошей связывающей способностью, но не гарантирует стабильность.

Неожиданно было найдено, что специфическая смесь, имеющая высокое содержание профена, может быть обработана очень просто, образуя таблетки, которые удовлетворяют самым высоким фармацевтическим требованиям. В случае анальгетиков это означает: небольшие и легко проглатываемые таблетки, очень быстрое начало действия и быстрое прекращение боли. Оба свойства являются крайне желательными с точки зрения пациента.

Изобретение относится к содержащей профен фармацевтической смеси, которая имеет содержание профена выше 85%, предпочтительно выше 90% и содержит до 1% неионного поверхностно-активного агента, имеющего ГЛБ (гидрофильно-липофильный баланс) 9, и обычный дезинтегрирующий агент, а также смазывающий агент и, если уместно, целлюлозы и/или гидроксиалкилцеллюлозы.

ГЛБ следует понимать как “гидрофильно-липофильный баланс”, сравни Sucker, Fuchs и Speiser в “Фармацевтической технологии”, издательство Georg Thime, Штутгарт, 1978, стр.305. В смеси по изобретению ГЛБ составляет 9, предпочтительно 11 и, в частности, 12.

Повсюду в заявке данные в процентах (%) относятся к массовым процентам.

Термин “профен” означает противовоспалительные вещества, содержащие структурный элемент

где пунктирные линии означают свободные связи.

Примерами таких соединений предпочтительно являются ибупрофен и его оптически активная (S)-форма. Другими соответствующими профенами являются флуноксапрофен, флурбипрофен, ибуфенак, ибупроксам, кетопрофен и локсопрофен. Соединения, возможно, могут присутствовать в виде их физиологически приемлемых солей. Следует понимать, что это означает соли щелочных металлов и щелочноземельных металлов, а также соли с аминокислотами, такими как лизин. Предпочтительными являются натриевые соли и соли с лизином.

Термин “фармацевтическая смесь”, в частности, включает формы для введения, такие как таблетки, покрытые пленкой таблетки, покрытые сахаром таблетки и также смеси и пилюли, которыми заполняют твердые желатиновые капсулы.

Высокое содержание активного соединения - профена в форме для введения достигается включением в нее неионного поверхностно-активного агента в количестве до 1%, предпочтительно 0.01-0.8% (от количества профена в форме для введения). Большие количества поверхностно-активного агента не дают никаких дополнительных преимуществ.

Соответствующими неионными поверхностно-активными агентами, имеющими ГЛБ, равным 9 или выше, являются, например, сложные эфиры сахарозы; частичные жирнокислотные сложные эфиры полигидроксиэтиленсорбитана, такие как монолаурат, монопальмитат, моностеарат и моноолеат полиэтиленгликоль(20)сорбитана; тристеарат и триолеат полиэтиленгликоль(20)сорбитана (которые являются доступными, например, под торговым названием Твин®); монолаурат и моностеарат полиэтиленгликоль(4)сорбитана; моноолеат полиэтиленгликоль(5)сорбитана, простые эфиры полигидроксиэтилена и жирных спиртов, такие как полиоксиэтиленцетилстеариловый эфир (которые доступны, например, под торговым названием Кремофор® О); соответствующие лауриловые простые эфиры (которые доступны, например, под торговыми названиями Бридж® 30 и Бридж® 35); сложные эфиры полигидроксиэтилена и жирных кислот (которые доступны, например, под торговыми названиями Мирдж® 45, Мирдж® 52 и Мирдж® 59); блок-сополимеры этиленоксида/пропиленоксида (которые доступны, например, под торговыми названиями Плуроник® и Лутрол®); кроме того, простые и сложные эфиры сахаров; фосфолипиды и их производные; и этоксилированные триглицериды, такие как производные касторового масла (которые доступны, например, под торговыми названиями Кремофор® EL, Кремофор® RH, Кремофор® RH 40, Кремофор® RH 60). Среди них особенно подходящими являются Кремофор® RH 40 и Кремофор® RH 60. Поверхностно-активные агенты под названием Твин® также имеют благоприятные свойства. Следует особо упомянуть Твин® 80. Применение смесей этих поверхностно-активных агентов также является полезным.

Обычными дезинтеграторами являются, например, карбоксиметилкрахмал в натриевой форме и карбоксиметилцеллюлоза в натриевой форме. Такими же свойствами обладают крупнозернистые целлюлозы.

Количество дезинтегратора в лекарственной форме обычно находится в диапазоне от 1% до 4%.

Соответствующими смазывающими веществами являются, например, стеарат магния и стеарат кальция, стеариновая кислота, производные стеариновой кислоты (которые доступны, например, под торговым названием Пресирол®), тальк, Аэросил®, полиэтиленгликоли (в основном, имеющие молекулярную массу от 4000 и выше) и гидрогенизированные хлопковое и касторовое масла.

Количество смазывающего агента в фармацевтическом препарате обычно находится в диапазоне от 0.1% до 0.7%.

Добавление в фармацевтический препарат целлюлоз или гидроксиалкилцеллюлоз не является абсолютно необходимым, но прибавление небольшого количества такого вещества оказывает благоприятное воздействие. Добавление гидроксиалкилцеллюлоз, в частности гидроксиметилпропилцеллюлозы 3 сП, гидроксиметилпропилцеллюлозы 6 сП, такой как, например, Клуцел® EF, является предпочтительным.

Количество целлюлоз и гидроксиалкилцеллюлоз в фармацевтическом препарате обычно находится в диапазоне от 1% до 4%.

Несмотря на то, что дополнительные вспомогательные вещества могут быть добавлены в фармацевтические препараты, они не являются необходимыми.

Средний размер частицы используемого профена не имеет большого значения при получении форм для введения, как правило, он составляет 10-100 мкм, предпочтительно 20-80 мкм.

Новая смесь особенно удобна для получения твердых фармацевтических препаратов, таких как гранулы в твердых желатиновых капсулах, или таблетки, которые содержат профен в количестве от 85-98%, предпочтительно 90-98% от их общей массы.

Выражение “фармацевтический препарат” должно различать не только, так называемый, “законченный фармацевтический препарат”, но также таблетки без покрытия или в случае многослойных таблеток слой, содержащий профен, или гранулы, содержащие профен, которым может быть придана форма пилюль.

Покрытия таблеток не учитываются в расчете процентного содержания фармацевтического препарата. Если таблетки покрыты под прессом или являются многослойными, то процентные данные для профена и вспомогательных веществ относятся, таким образом, к частям или слоям фармацевтического препарата, которые содержат профен.

Например, для получения таблеток поверхностно-активные вещества предпочтительно смешивают в сухом виде с профеном, то есть в случае жидкого поверхностно-активного агента прибавление и диспергирование его осуществляют без дополнительного прибавления разбавителя, а в случае твердого поверхностно-активного агента в некоторых случаях и без предварительного тонкого измельчения.

Однако поверхностно-активные агенты могут быть растворены в воде или органических растворителях и равномерно распределены на профене. Тем не менее влажная смесь затем все же должна быть высушена. Используемое в этом случае количество воды или растворителя составляет 3-10% (от общего количества), значительно ниже количества жидкости, которое необходимо для грануляции (например, 35-40% в расчете на общее количество).

После прибавления обычных вспомогательных веществ полученная таким образом смесь может быть непосредственно подвергнута прессованию, т.е. без грануляции, с образованием таблеток.

Чрезвычайно неожиданным оказалось, что в результате прибавления упомянутых поверхностно-активных агентов, которые, например, в случае сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана обычно представляют собой жидкости с высокой вязкостью, имеющие медоподобную консистенцию, профены, такие как ибупрофен, могут легко подвергаться обработке с образованием таблеток, удовлетворяющих очень высокие фармацевтические требования. Тот факт, что в результате прибавления поверхностно-активного агента к плохо таблетируемому активному соединению, такому как ибупрофен, может быть достигнута хорошая сжимаемость, противоречит всем предшествующим знаниям. Предыдущие знания исходят из предположения о том, что сжимаемость понижается наиболее вероятно в результате добавления поверхностно-активных агентов. Более того, совершенно неожиданно оказалось, что получаемые таким образом смеси имеют текучесть, которая также практически не может быть достигнута только добавлением стеарата магния и Аэросила®.

Более того, совсем неожиданно, что новые таблетки даже имеют очень высокую твердость, когда прессуются с использованием только относительно низкой сжимающей силы.

Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение.

Если не отмечено иначе, используемый ибупрофен имел средний гранулометрический состав частиц приблизительно 50 мкм (полученный с использованием измерителя частиц Малверна).

Пример 1

А. Смесь 200 г ибупрофена, 0.5 г твина 80, 1 г аэросила 200 и 1 г стеарата магния, а также 8.5 г карбоксиметилированного крахмала в натриевой форме прессовали, используя силу сжатия 5-6 кН, получали таблетки с массой 211 мг, имеющие твердость 80-90 Н. Таблетки, которые имели массу 211 мг, содержание активного соединения 200 мг, обладали ломкостью самое большее 0.3% (400 циклов в приборе Роше для определения ломкости). Таблетки разрушались за 30-60 секунд в воде при комнатной температуре. Из этих таблеток ибупрофен высвобождался на 100% в течение 5 минут.

Б. На некоторые таблетки, полученные в соответствии с методикой А, наносили пленочное покрытие следующего состава, %:

Полидекстроза 28

Гидроксиметилпропилцеллюлоза 2910 3 сП 30

Гидроксиметилпропилцеллюлоза 2910 15 сП 10

Полиэтиленгликоль 400 6

Диоксид титана 18

Оксид железа 8

Обрабатывали 1 массовую часть этой смеси 4 массовыми частями смеси деионизированной воды и этанола при интенсивном перемешивании с образованием суспензии. Таблетки покрывали этой суспензией в лабораторном устройстве для нанесения покрытия. Масса пленочного покрытия составила 12 мг на таблетку.

Активное соединение в упомянутых выше условиях также высвобождалось из этих покрытых пленкой таблеток в течение 5 минут.

Пример 2

Аналогично примеру 1 получали таблетки, имеющие содержание активного соединения 40, 600 или 800 мг ибупрофена, т.е. таблетки, имеющие общую массу 422, 633 или 844 мг. Эти таблетки обладали свойствами, совершенно идентичными тем, которые получены в соответствии с примером 1: предельная жесткость при низком давлении сжатия, очень низкая ломкость, разрушение в течение 1 минуты и количественное высвобождение активного соединения из таблеток в течение 5 минут.

На эти таблетки наносили 22, 33 или 44 мг пленочного покрытия, аналогичного таковому в примере 1Б. Активное соединение высвобождалось из этих таблеток в течение 5 минут в условиях опыта, указанных в примере 1Б.

Пример 3

Повторяли опыты 1 и 2, однако обработку проводили с заменой твина 80 на твин 60, твин 40 или твин 20. Таблетки имели свойства, аналогичные свойствам таблеток, полученных в примерах 1 или 2.

Пример 4

В этом примере получали в промышленном масштабе таблетки 200 мг, 400 мг, 600 мг и 800 мг по три серии в каждом случае (т.е. всего 12 серий) аналогично тому, как это описано в примерах 1 или 2.

Таблетки имели следующий состав, %:

Ибупрофен 91.0

Микрокристаллическая целлюлоза 3.75

Карбоксиметилированный крахмал в натриевой форме 4

Твин® 80 0.25

Аэросил® 200 0.5

Стеарат магния 0.5

Таблетки 200 мг имели массу 219.8 мг, таблетки 400 мг имели массу 439.6 мг, таблетки 600 мг - массу 659.3 мг и таблетки 800 мг - массу 879.1 мг.

В каждом случае на половину полученных таким образом таблеток наносили следующие количества покрывающего слоя на таблетку: таблетки 200 мг со слоем пленочного покрытия 8 мг или 90 мг; таблетки 400 мг со слоем пленочного покрытия 12 мг или 120 мг; таблетки 600 мг со слоем пленочного покрытия 16 мг или 180 мг; таблетки 800 мг со слоем пленочного покрытия 20 мг или 220 мг.

Полученные таким образом таблетки, содержащие количества активного соединения в мг, приведенные в колонке А, исследовали на их жесткость в ньютонах (колонка Б), время распада в секундах (колонка В) и время до полного высвобождения активного соединения (растворение до 100% в соответствии с XXIII Фармакопеей США) в минутах (колонка Г). В следующей таблице приведены результаты для таблеток без покрытия:

Время, в течение которого покрытые пленкой таблетки, полученные из упомянутых выше таблеток и имеющие небольшое количество покрытия, растворяются количественно, было приблизительно на 1-2 минуты больше, чем значения, полученные для таблеток без покрытия. Время, в течение которого растворялись таблетки, имеющие крайне высокое содержание покрытия, было приблизительно на 2-3 минуты больше.

Активное соединение в условиях опыта, приведенных в примере А, высвобождалось в течение 5 минут из таблеток с пленочным покрытием, имеющих низкое содержание покрытия. Активное соединение высвобождалось через 6 минут из таблеток с пленочным покрытием, имеющих более высокое содержание покрытия. Низкого содержания покрытия оказалось достаточно, чтобы сделать незаметным неприятный привкус активного соединения при глотании таблетки с покрытием.

В случае всех внутренних слоев ломкость составила менее чем 0.5%.

Пример 5

В этом примере в отличие от примера 1 к водному раствору прибавляли поверхностно-активный агент: 20 кг ибупрофена растворяли в 1.4 кг деминерализованной воды с водным раствором 50 г твина 80 и медленно прибавляли в миксер для влажного перемешивания Diosna® на стадии 1 перемешивания и измельчения. Затем перемешивание проводили в течение дополнительной минуты на стадии 2 в каждом случае. Увлажненный материал сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 60°С. В каждом случае с сухим порошком смешивали 100 г аэросила, 200 г стеарата магния, а также 850 г карбоксиметилированного крахмала в натриевой форме, просеивали через сито с размером отверстия 1 мм. Смесь прессовали, получая таблетки, имеющие массу 211 мг, соответствующую 200 мг ибупрофена. Твердость полученных таблеток (при силе сжатия 4-5 кН) составила 70-80 Н, ломкость 0.2% и разрушение было таким же, как у таблеток, полученных в соответствии с примером 1. Высвобождение активного соединения через 5 минут составило 96%.

Пример 6

Повторяли пример 5, но с тем отличием, что каждая таблетка содержала 3 мг гидроксипропилцеллюлозы (Клуцел® EF). При давлении сжатия 4-5 кН таблетки, имеющие массу 214 мг, обладали твердостью 90-100 Н. Таким образом, гидроксипропилцеллюлоза оказывает дополнительное влияние на твердость без неблагоприятного воздействия на время разрушения и растворения активного соединения.

Пример 7

Повторяли пример 5, но вместо твина 80 проводили обработку с добавлением твина 60 или твина 40. Получали таблетки, имеющие по существу такие же свойства, как таблетки в примере 1.

Пример 8

Повторяли пример 5, но вместо твина использовали такое же количество кремофора RH 40. Результаты, полученные с этими таблетками, соответствовали таковым из примера 1.

Пример 9

Смешивали 10 кг флурбипрофена с 50 г Полаксамера® и затем вводили 100 г аэросила 200, 100 г стеарата магния и 950 г кабоксиметилированного крахмала в натриевой форме. Получали таблетки с дозой активного соединения 100 мг и массой 111 мг. При силе сжатия 5 кН они имели конечную твердость 50 Н. Время разрушения средних слоев составило 30 секунд, ломкость была менее чем 0.2%, и через 4 минуты 100% активного соединения растворялось в соответствии с XXIII Фармакопеей США.

На каждую таблетку наносили 10 мг покрытия в виде пленки, описанного выше. В опыте по растворению активное соединение растворялось через 5 минут.

Пример 10

Смешивали 684 г лизината ибупрофена с 2 г твина 80 и затем вводили 2 г аэросила 200, 2.5 г стеарата магния и 19 г карбоксиметилированной целлюлозы в натриевой форме. Смесь прессовали, получая таблетки, имеющие массу 355 мг. При силе сжатия 5 кН таблетки имели твердость 120 Н. Ломкость составила менее чем 0.5%. Время разрушения средних слоев составило 45 секунд. Через 4 минут 100% активного соединения растворялось в соответствии с XXIII Фармакопеей США.

На эти таблетки наносили по 15 мг покрытия в виде пленки аналогично примеру 1Б. Активное соединение высвобождалось из таблеток в течение 5 минут в условиях, описанных в примере 1Б.

Пример 11

Смешивали 256 г дигидрата ибупрофената натрия с 1 г мирдж и затем водили 1 г аэросила 200, 1 г стеарата магния, 10 г микрокристаллической целлюлозы, 8 г карбоксиметилцеллюлозы в натриевой форме и 3 г клуцел EF. Смесь прессовали, получая таблетки, имеющие массу 280 мг. При силе сжатия 6 кН они имели конечную твердость 90-110 H. Ломкость составила 0.6%. Время разрушения средних слоев в воде составило 60 секунд. Через 4 минуты 100% активного соединения растворялось в соответствии с XXIII Фармакопеей США.

Сравнительный пример 1

Таблетки получали аналогично примеру 1, но без добавления твина 80. Таблетки были непригодны, поскольку они не обладали соответствующей твердостью.

Сравнительный пример 2

Смесь 20 кг ибупрофена и 50 г Avicel® PH-102 (микрокристаллической целлюлозы) или Avicel® PH-200 (вместо твина, использованного в примере 5) гранулировали с 1.4 кг деминерализованной воды и сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем. Затем материал просеивали через сито с размером отверстия 1 мм. Вводили по 100 г аэросила 200 и стеарата магния и также 850 г карбоксиметилированного крахмала в натриевой форме. Затем смесь таблетировали. Полученные таким образом таблетки с массой 211 мг могли быть спрессованы, образуя таблетки с низкой твердостью 20-30 Н при силе сжатия 15-18 кН. Таблетка с излишне низкой твердостью отличается высокой ломкостью, составляющей 4-5%. Более того, отдельные таблетки разламываются на части. В условиях, упомянутых выше, только 10% активного соединения высвобождается в течение 5 минут.

Повторение этого эксперимента, но с добавлением к водному раствору грануляции 100 г лаурилсульфата натрия также приводит к высвобождению только 20% активного соединения через 5 минут и 29% через 10 минут. Улучшение показателей твердости и ломкости не могло быть зарегистрировано по сравнению с экспериментом без добавления лаурилсульфата.

Сравнительный пример 3

Повторяли сравнительный пример 2, но вместо ибупрофена, имеющего размер частиц 50 мкм, использовали ибупрофен, имеющий размер частиц 25 мкм. При силе сжатия 18-19 кН могла быть достигнута твердость только 30 Н. Таблетки высвобождали приблизительно только 30% активного соединения в течение 5 минут. В результате добавления лаурилсульфата натрия высвобождение через 5 минут могло быть увеличено приблизительно только до 45%.

Данный сравнительный пример показывает, что в соответствии с изобретением без добавления неионных поверхностно-активных агентов более мелкие частицы попадают из таблеток в раствор быстрее, чем более крупные частицы.

Сравнительный пример 4

Измеряли скорость высвобождения ибупрофена из коммерческого продукта Доломин®, который считается быстро растворяющимся и, соответственно, быстро абсорбирующим активное соединение. Продукт содержит ибупрофен в виде лизината. Измерение скорости высвобождения активного соединения из этой таблетки составило 28% через 5 минут, 59% через 10 минут и 83% через 15 минут.