лекарственная форма, обладающая антиаритмическим и антиангинальным действием, и способ ее изготовления

Формула изобретения

1. Лекарственная форма, обладающая антиаритмическим и антиангинальным действием, содержащая в качестве активного действующего начала амиодарона гидрохлорид, а в качестве вспомогательных веществ крахмал, магний стеариновокислый и поливинилпирролидон, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу, мальтодекстрин, примелозу и молочный сахар при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Амиодарона гидрохлорид 40,0-80,0

Крахмал 4,0-7,0

Микрокристаллическая целлюлоза 3,0-10,0

Поливинилпирролидон 0,1-2,0

Мальтодекстрин 1,0-5,0

Магний стеариновокислый 0,5-2,0

Примелоза 1,0-5,0

Сахар молочный 10,4-29,0

2. Способ изготовления лекарственной формы, обладающей антиаритмическим и антиангинальным действием, заключающийся в том, что смешивают амиодарона гидрохлорид с крахмалом и другими вспомогательными веществами, полученную смесь увлажняют, повторно перемешивают, проводят влажную грануляцию, последующую сушку, опудривание и таблетирование, отличающийся тем, что в качестве вспомогательных веществ при смешении используют также микрокристаллическую целлюлозу и молочный сахар, увлажнение смеси осуществляют раствором мальтодекстрина с поливинилпирролидоном, после влажной грануляции и сушки проводят сухую грануляцию, а опудривание осуществляют смесью примелозы и магния стеариновокислого.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации, может быть использовано в производстве твердых лекарственных форм препаратов для уменьшения сопротивления коронарных сосудов сердца и увеличения коронарного кровотока, урежения сердечных сокращений, уменьшения потребности миокарда в кислороде, увеличения энергетических резервов миокарда.

Наиболее близкой к предложенной является лекарственная форма, обладающая антиангинальной и антигипертензивной активностью (см. RU 2194578 С2, опубл. 27.10.2002, табл.3), представляющая собой таблетку, содержащую в качестве активного вещества гидрохлорид амиодарона и в качестве вспомогательных веществ моногидрат лактозы, кукурузный крахмал, коллоидальную окись кремния, стеарат магния, а также поперечносшитый поливинилпирролидон и ПАВ.

Способ получения данной формы предусматривает смешивание активного действующего начала с вспомогательными средствами, последующее увлажнение полученной смеси и грануляцию полученной увлажненной смеси. Затем гранулят сушат, опудривают и таблетируют.

К недостаткам описанной лекарственной формы, а также к способу ее изготовления относится то, что она обладает низкой биодоступностью, невысокой стабильностью при хранении за счет низкой прочности таблеток.

Задачей изобретения является устранение всех вышеперечисленных недостатков.

Поставленная задача решается лекарственной формой, обладающей антиаритмическим и антиангинальным действием, содержащей в качестве активного действующего начала амиодарона гидрохлорид, а в качестве вспомогательных веществ крахмал, магний стеариновокислый и поливинилпирролидон, при этом она дополнительно содержит в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу, мальтодекстрин, примелозу и молочный сахар, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Амиодарона гидрохлорид 40,0-80,0

Крахмал 4,0-7,0

Микрокристаллическая целлюлоза 3,0-10,0

Поливинилпирролидон 0,1-2,0

Мальтодекстрин 1,0-5,0

Магний стеариновокислый 0,5-2,0

Примелоза 1,0-5,0

Сахар молочный 10,4-29,0

Поставленная задача также решается способом изготовления упомянутой лекарственной формы, в соответствии с которым смешивают амиодарона гидрохлорид, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу и молочный сахар, полученную смесь увлажняют раствором мальтодекстрина с поливинилпирролидоном, повторно перемешивают, проводят влажную грануляцию, последующую сушку, сухую грануляцию, опудривание смесью примелозы и магния стеариновокислого и таблетирование.

Сущность изобретения состоит в следующем.

Амиодарон (Amiodaronum) - вещество с химической формулой [2-бутил-3-бензофуранил]-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3,5-дийодфенил]-кетона гидрохлорид. Первоначально амиодарон был исследован в качестве коронарорасширяющего (антиангинального) средства для лечения хронических форм ИБС. В дальнейшем были выявлены его антиаритмические свойства и в настоящее время его широко применяют в качестве высокоэффективного антиаритмического препарата. Однако как антиангинальное средство амиодарон значения не потерял. Антиангинальное действие амиодарона обусловлено частично его спазмолитическим (сосудорасширяющим) и антиадренергическим действием. Он оказывает тормозящее влияние на a- и b-адренорецепторы сердечно-сосудистой системы, не вызывая полной их блокады. Вместе с тем он повышает тонус симпатической нервной системы. Препарат уменьшает сопротивление коронарных сосудов сердца и увеличивает коронарный кровоток, урежает сердечные сокращения, уменьшает потребность миокарда в кислороде, способствует увеличению энергетических резервов миокарда (увеличивает содержание креатининсульфата, аденозина и гликогена). Он несколько понижает периферическое сосудистое сопротивление и системное АД. В отличие от препаратов, полностью блокирующих b-адренорецепторы, амиодарон практически не оказывает отрицательного инотропного действия. Как и ряд других антиангинальных препаратов, обладающих в той или иной степени антиадренергической активностью, амиодарон уменьшает чувствительность к гиперстимуляции симпатической нервной системы. Препарат оказывает выраженное влияние на электрофизиологические процессы миокарда. Он существенно удлиняет потенциал действия кардиомиоцитов и, таким образом, увеличивает эффективный рефракторный период предсердий, желудочков, предсердно-желудочкового узла, пучка Гиса и волокон Пуркинье, а также добавочных путей проведения возбуждения. Он способен также тормозить медленную (диастолическую) деполяризацию мембраны клеток синусного узла и других кардиомиоцитов и непосредственно влиять на автоматизм сердца.

Его содержание в лекарственной форме для достижения реальных результатов должно быть 40,0-80,0 мас.%.

В качестве вспомогательных веществ, формирующих таблетку, используют молочный сахар, поливинилпирролидон, микрокристаллическую целлюлозу, картофельный крахмал, стеариновокислый магний, примелозу и мальтодекстрин.

Примелоза представляет собой натриевую соль кросскармелозы и обеспечивает необходимую биодоступность препарата.

Мальтодекстрин представляет собой смесь глюкозы, солодового сахара и олигосахаридов в виде белой гигроскопичной сливочной пудры, приятной на вкус. Производится при частичном гидролизе крахмала с использованием бактериальной альфа-амилазы.

Данные добавки позволяют получить таблеточную смесь необходимого качества и нетоксичны для организма.

Содержание всех компонентов подобрано таким образом, чтобы добиться необходимого качества таблеток (стабильности при хранении) и обеспечить высокую биологическую доступность амиодарона.

Дополнительное введение в лекарственную форму комплексного увлажнителя (мальтодекстрина совместно с низкомолекулярным поливинилпирролидоном и примелозой) позволяет получить таблетки высокой прочности при умеренном усилии прессования и высокой биодоступности.

Совокупность операций в способе и их режимы подобрана таким образом, чтобы максимально упростить способ изготовления лекарственных форм без ухудшения их качества.

Однородное распределение дозы амиодарона достигается смешиванием активного компонента с наполнителями (крахмал картофельный и микрокристаллическая целлюлоза). Улучшение механических свойств смеси и предотвращение ее фракционирования при таблетировании обеспечиваются введением в смесь комбинированного увлажнителя (мальтодекстрин и ПВП), перемешиванием, гранулированием и последующей сушкой. Проведение сухой грануляции стандартизует массу по размерам частиц, что обеспечивает однородность получаемой продукции (таблеток) по массе. Введение примелозы при опудривании смеси необходимо для быстрого разрушения таблетки в желудке при ее приеме и обеспечения максимальной биодоступности препарата. Магний стеариновокислый должен быть введен в смесь в последнюю очередь и является необходимым для предотвращения залипания таблеточной смеси при прессовании.

Изобретение осуществляется следующим образом.

Предварительно просеянный амиодарона гидрохлорид, микрокристаллическую целлюлозу, сахар молочный и крахмал картофельный перемешивают до равномерного распределения компонентов.

Затем массу увлажняют добавлением раствора мальтодекстрина с ПВП и гранулируют.

Влажный гранулят сушат при температуре 50-55°С до остаточной влаги 2,0-3,0% и гранулируют.

Сухой гранулят опудривают добавлением предварительно просеянных примелозы и магния стеариновокислого. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.

Таблеточную массу таблетируют, получая плоскоцилиндрические таблетки с риской и фаской, диаметр 10,0±0,3 мм, масса от 0,33 г.

Пример.

Предварительно просеянный амиодарона гидрохлорид 25,0 кг, 3,064 кг крахмала картофельного, 3,272 кг целлюлозы микрокристаллической и 7,734 кг сахара молочного перемешивают до равномерного распределения компонентов.

Затем массу увлажняют добавлением 7% раствора мальтодекстрина с 1% ПВП в количестве 16,398 кг и гранулируют.

Влажный гранулят сушат при температуре 50-55°С до остаточной влаги 2,0-3,0% и гранулируют.

Сухой гранулят в количестве 39,535 кг опудривают добавлением предварительно просеянных 0,810 кг примелозы и 0,364 кг магния стеариновокислого. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.

Таблеточную массу таблетируют, получая плоскоцилиндрические таблетки с риской и фаской, диаметр 10,0±0,3 мм, масса от 0,33 г.

В таблице приведен наиболее привлекательный состав полученных в соответствии с настоящим изобретением таблеток.

Лекарственная форма, произведенная в соответствии с изобретением, обладает высокой биодоступностью, а также великолепной стабильностью при хранении за счет высокой прочности таблеток.