препарат "веногепанол" для лечения и профилактики патологических поражений сосудов и тканей

Формула изобретения

1. Препарат для лечения и профилактики патологических поражений сосудов и тканей, содержащий активные компоненты гепарин и декспантенол, гелеобразователь, неводный гидрофильный растворитель и воду, отличающийся тем, что содержит дополнительный активный компонент венорутинол, при этом компоненты взяты в следующем соотношении, г:

Венорутинол 1,5-3,0

Декспантенол 2,0-4,0

Гепарин 30 000-100 000 МО

Гелеобразователь 1,0-1,5

Неводный гидрофильный растворитель 26,0-29,0

Вода очищенная До 100,0

2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что дополнительно содержит щелочную основу - натрий едкий и комплексообразователь трилон Б, при этом гелеобразователь выбран на основе редкосшитого сополимера акриловой кислоты - карбопола 980, а в качестве неводного гидрофильного растворителя выбран пропиленгликоль при следующем соотношении компонентов, г:

Венорутинол 1,5-3,0

Декспантенол 2,0-4,0

Гепарин 30 000 - 100 000 МО

Пропиленгликоль 26,0-29,0

Карбопол 980 1,0-1,5

Натрий едкий 0,9-1,2

Комплексообразователь трилон Б 0,03-0,06

Вода очищенная До 100,0

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине и фармакологии, в частности к созданию гелей для лечения и профилактики патологических поражений сосудов и тканей. Препарат может быть использован при лечении болезней, связанных с венозной недостаточностью, варикозным расширением вен, тромбофлебитами, геморроем, посттравматическими отеками и гематомами, дерматитами и трофическими язвами. Препарат может найти применение также как профилактическое и лечебное средство перед и/или после операций на венах, для лечения геморрагических диатезов с повышенной проницаемостью капилляров, для заживления ожогов кожи после лучевой терапии, при диабетических микроангиопатиях и ретинопатиях.

Известный препарат гель Троксевазин (фирма РпагтасЫт, Болгария) (см. Компедиум 2001/2002. Морион, К., С. Л-838), применяемый при лечении вышеупомянутых болезней, является монокомпонентным препаратом и содержит 2% субстанции троксевазина, которая представлена суммой оксиэтилированных производных рутина. Флавоноидная природа оксиэтилированных производных рутина является определяющим фармакологическим фактором их антиоксидантных свойств, обеспечивающих Р-витаминную, противовоспалительную, противоотечную активность препаратов. Именно оксиэтилированные производные рутина проявляют ангиопротекторное, венотонизирующее действие, нормализуют проницаемость стенок капилляров и сосудов, повышают их тонус. Терапевтический эффект препарата Троксевазин заключается в снятии воспаления и отека при хронической венозной недостаточности, тромбофлебитах, гематомах разного происхождения, трофических поражениях кожи.

Тем не менее, действие монокомпонентного препарата Троксевазин, прежде всего, направлено лишь на смену одного определенного состояния патологии.

Перечисленные болезни всегда сопровождаются целым рядом патологических проявлений. Прежде всего, это устаревшие гематологические тромбные бляшки и липоидные пленки на поверхности сосудов, нарушение реологии крови и неконтролированность процессов ее свертывания, предпосылки тромбозации на поврежденной поверхности сосудов.

Для решения этих проблем при болезнях сосудов и окружающих тканей применяют некоторые комбинированные препараты гепарина, в частности мази и гели.

Известен фармацевтический состав препарата (патент Германии №19536244, МПК А 61 К 9/12, Regenold Juergen и др., ИСМ, №4, 1998 г.), содержащий, по крайней мере, один активный компонент на основе гепарина, его солей и/или его производного в концентрации 20000 МО на 100 г мази. Препарат предназначен для местного использования при спортивных травмах, кровоизлияниях, варикозном синдроме, тромбофлебите и т.д.

Известный монопрепарат Лиотон (фирма Minarini Ph. Италия), где в 100 г геля содержится 100000 МО гепарина, рекомендуют при лечении болезней сосудов, которые сопровождаются тромбозацией.

Известное средство Эсгефол (патент Украины №22510, МПК А 61 К 9/10, 1998 г.), включающий венотонизирующий компонент L-лизина эсцинат, фосфолипиды сои, гепарин, масло мяты, гелеобразователь, консервант и гидрофильные растворители, в том числе воду очищенную, проявляет комплексное действие на пораженные участки.

Известный также препарат гель Гепатромбин для лечения и профилактики патологических поражений сосудов и тканей (фирма Godecke/Parke-Devis, Германия, 1998 г.) содержит активные компоненты гепарин и декспантенол, гелеобразователь, гидрофильный растворитель и воду. Препарат в 100 г содержит 30000 МО гепарина, 0,25 г декспантенола, кроме того, в него входит 0,25 г алантоина и 0,80 мг масла из живицы двух видов сосны. Алантоин в составе препарата Гепатромбин частично обеспечивает лечение отека и воспаление. В составе препарата декспантенол выполняет функции, присущие провитамину, который непосредственно принимает участие в репаративных процессах заживления поврежденной и патологически измененной поверхности сосудов и кожи. Это происходит вследствие усиления биосинтеза и обменных реакций. Известно, что декспантенол после определенных этапов метаболических биохимических реакций включается в кофермент А, который потом принимает участие более чем в 70 важных ферментативных реакциях обмена веществ в организме.

Тем не менее, наличие в известных вышеупомянутых препаратах гепарина не решает целого ряда вопросов, связанных с лечением болезней указанного происхождения: хронической венозной недостаточности, тромбофлебитов, трофических язв сосудов и кожи.

В основу изобретения поставлена задача создания такого препарата для лечения и профилактики патологических поражений сосудов и тканей, в котором путем введения новых компонентов обеспечивалось бы улучшение кровообращения и микроциркуляции в сосудах и тканях и расширение ассортимента препаратов для лечения и профилактики хронической венозной недостаточности тромбофлебитов, гематом и трофических язв сосудов и кожи, сопровождающихся закупорками, воспалениями и отеками.

Поставленная задача решается тем, что препарат для лечения и профилактики патологических поражений сосудов и тканей, который содержит активные компоненты гепарин и декспантенол, гелеобразователь, неводный гидрофильный растворитель и воду, в соответствии с изобретением содержит активный дополнительный компонент венорутинол, при этом компоненты взяты в таком соотношении, г:

Венорутинол 1,5-3,0

Декспантенол 2,0-4,0

Гепарин 30000-100000 МО

Гелеобразователь 1,0-1,5

Неводный гидрофильный растворитель 26,0-29,0

Вода очищенная До 100

Целесообразно, чтобы препарат дополнительно содержал щелочную основу - натрий едкий и комплексообразователь трилон Б, при этом гелеобразователь, выбранный на основе редкосшитого сополимера акриловой кислоты, - карбопол 980, а в качестве неводного гидрофильного растворителя выбран пропиленгликоль, в следующем соотношении компонентов, г:

Венорутинол 1,5-3,0

Декспантенол 2,0-4,0

Гепарин 30000-100000 МО

Пропиленгликоль 26,0-29,0

Карбопол 980 1,0-1,5

Натрий едкий 0,9-1,2

Комплексообразователь трилон Б 0,03-0,06

Вода очищенная До 100

Заявленное изобретение предлагается назвать "Веногепанол". Препарат в форме геля Веногепанол - комплексный по составу и политропный по терапевтическому применению. В состав препарата входят - сумма оксиэтилированных производных биофлавоноида рутина - субстанция венорутинол, которая является высокоэффективным антиоксидантом и ангиопротектором, биологически активный спирт декспантенол - предшественник пантотеновой кислоты и природный антикоагулянт гепарин. Объединение указанных активных компонентов в заявленных границах разрешает наиболее эффективно лечить хронические болезни указанного выше происхождения. Гелеобразовательной основой препарата является редкосшитый сополимер акриловой кислоты - карбопол 980. Пропиленгликоль - гидрофильный неводный растворитель, который обеспечивает осмотическую активность и резорбтивные свойства геля. Подбор всех компонентов препарата проводился с учетом их фармакологических свойств и предусматривая при этом синергизм их ангиотерапевтического действия в составе препарата, что обеспечивало бы улучшение кровообращения и микроциркуляции в сосудах и тканях. Препарат создан с целью расширения ассортимента препаратов для лечения и профилактики хронической венозной недостаточности тромбофлебитов, гематом и трофических язв сосудов и кожи, сопровождающихся закупорками, воспалениями и отеками.

Примеры осуществления заявленного изобретения.

Пример 1. В воде очищенной при перемешивании растворяют оксиэтилированные производные биофлавоноида рутина - субстанцию венорутинола. В водном растворе пропиленгликоля растворяют гепарин, декспантенол и карбопол 980. К смеси компонентов прибавляют натрий едкий и комплексообразователь трилон Б, перемешивают на протяжении 15-30 минут до образования геля, который фасуют в тубы. Заявленный препарат имеет такое соотношение компонентов, г:

Активные вещества:

Венорутинол 2,0

Декспантенол 3,0

Гепарин 30000 МО

Вспомогательные вещества:

Пропиленгликоль 26,0

Карбопол 980 1,0

Натрий едкий 0,9

Комплексообразователь трилон Б 0,05

Вода очищенная До 100

Пример 2. Заявленный препарат получают аналогично примеру 1 в следующем соотношении компонентов, г:

Активные вещества:

Венорутинол 3,0

Декспантенол 4,0

Гепарин 100000 МО

Вспомогательные вещества:

Пропиленгликоль 29,0

Карбопол 980 1,5

Натрий едкий 1,2

Комплексообразователь трилон Б 0,06

Вода очищенная До 100

Пример 3. Заявленный препарат получают аналогично примеру 1 в следующем соотношении компонентов, г:

Активные вещества:

Венорутинол 2,0

Декспантенол 3,0

Гепарин 60000 МО

Вспомогательные вещества:

Пропиленгликоль 28,0

Карбопол 980 1,2

Натрий едкий 1,0

Комплексообразователь трилон Б 0,05

Вода очищенная До 100

Пример 4. Заявленный препарат получают аналогично примеру 1 в следующем соотношении компонентов, г:

Активные вещества:

Венорутинол 1,4

Декспантенол 3,0

Гепарин 20000 МО

Вспомогательные вещества:

Пропиленгликоль 25,0

Карбопол 980 0,8

Натрий едкий 0,6

Комплексообразователь трилон Б 0,02

Вода очищенная До 100

Пример 5. Заявленный препарат получают аналогично примеру 1 в следующем соотношении компонентов, г:

Активные вещества:

Венорутинол 3,5

Декспантенол 4,5

Гепарин 110000 МО

Вспомогательные вещества:

Пропиленгликоль 30,0

Карбопол 980 1,6

Натрий едкий 1,5

Комплексообразователь трилон Б 0,09

Вода очищенная До 100

В доклинических исследованиях Веногепанола изучались специфические фармакологические свойства препарата, а именно антитромботическое действие, влияние на тканевую микроциркуляцию, противовоспалительное и ранозаживляющее действие препарата в сравнении с гелями Гепатромбин и Троксевазин. На моделях гематом лечения проводили на протяжении 9 суток в дозе 0,5 г/кг 2 раза в сутки (крысы). Результаты лечения экспериментальных гематом одинаковых площадей, соответствующих примерам 1-5, приведены в таблице 1.

Вместе с уменьшением площади гематом наблюдалось достоверное уменьшение толщины кожаной складки и отека только под действием препаратов, содержащих оксиэтилированный рутин, - Веногепанол и Троксевазин.

Наилучшая терапевтическая эффективность достигается при содержимом гепарина не меньше 30000 МО и венорутинола в 100 г препарата соответственно примеру 1. Наиболее плохая эффективность при содержимом гепарина больше 100000 МО и венорутинола в 100 г препарата соответственно примера 5. Уменьшение гепарина до 20000 МО и венорутинола в 100 г препарата соответственно примеру 4 также ухудшает терапевтическую эффективность препарата.

Данные таблицы 2 свидетельствуют о том, что Веногепанол проявляет четко выраженное антитромботическое действие с розэмонтированием гематом за достаточно короткое время и, тем самым, за терапевтическим эффектом превышает препараты сравнения.

Исследование образцов комбинированного геля с возрастающим содержимым гепарина, венорутинола и декспантенола в 100 г препарата также свидетельствовали о лечебном эффекте и динамике уменьшения площадей гематом, тем не менее, она носила непрямолинейную зависимость, поэтому преимущество все же было отдано образцу с содержимым гепарина 30000 МО, венорутинола и декспантенола соответственно примеру 1.

При экспериментальном механическом послеинъекционном тромбозе вен (уши кролей, n=4) уже на 3-и сутки от начала опыта площадь гиперимированного участка при лечении Веногепанолом (0,5 г/кг 2 раза в сутки) не превысила 2 см². В контроле и при лечении Гепатромбином площадь осталась больше 4 см². На 7-е сутки лечебный эффект препарата был четко выражен, тогда как в контрольной группе он не наблюдался.

Патоморфологическое исследование вен также свидетельствовало о преимуществах Веногепанола в скорости восстановления структуры сосудистых стенок и в устранении воспалительной инфильтрации и отека.

При изучении влияния Веногепанола и препаратов сравнения на усиление тканевой микроциркуляции было установлено преимущество фармакодинамических показателей исследуемого препарата. Препараты наносили на дэпилированную поверхность кожи крыс за 60 мин до исследования в дозе 0,5 г/кг. Измерения исходных значений микроциркуляторного кровотока осуществляли через 2, 3, 5 и 6 ч после аппликации препаратов. Контрольными были интактные животные.

Веногепанол статистически достоверно повышал тканевую микроциркуляцию в среднем на 37-48%, тогда как Гепатромбин - на 33-44%, Троксевазин - на 29%. За динамикой интенсивности микроциркуляции Веногепанол был непревзойденным.

При ишемии сосудов, то есть при искусственном нарушении микроциркуляции, Веногепанол более чем в 4 раза против контроля замедлял процесс реактивной гиперемии тканей. В сравнении с Гепатромбином и Троксевазином ангиопротекторное действие Веногепанола было значительно четче выражено, что проявлялось в снижении степени реактивной гиперемии и увеличении латентного периода ее начала.

Противовоспалительная активность Веногепанола в сравнении с указанными препаратами была изучена на модели ультрафиолетовой эритемы и карагинанового отека с применением препаратов в дозе 0,5 г/кг на морских свинках. Препарат наносили на участок ожога сразу после облучения.

Ранозаживляющую активность Веногепанола и Гепатромбина оценивали по данным тензиометрии рубцов ран препаратами, которыми лечили. По скорости созревания грануляционной ткани оба препарата практически не отличаются. Однако по прочности рубцов ран и по данным гистологического исследования тканей рубца лучшее терапевтическое ранозаживляющее действие было свойственно Веногепанолу.

По результатам клинических испытаний препаратов Веногепанол и Гепатромбин в до- и послеоперационные периоды лечения хронической и острой венозной недостаточности нижних конечностей, варикозного расширения подкожных вен и тромбофлебитов за динамикой клинических качественных показателей все таки превышал Веногепанол. За влиянием его на микроциркуляцию отмечены увеличения напряжения кислорода в крови в среднем в 2,5 раза в сопоставлении с лечением Гепатромбином. Показатели реовазографии (кровенаполнение артериального русла, эластичность сосудистой стенки, тонус сосудов, увеличение венозного оттока) после лечения Веногепанолом также были лучшими (Материалы Отчета о клиническом испытании препарата Веногепанол-геля. Институт хирургии и трансплантологии АМНУ. Киев, 2000 г., 19 стр., библиогр. 11).