способ лечения и профилактики рецидивов генитальной папилломавирусной инфекции

Формула изобретения

1. Способ лечения и профилактики рецидивов генитальной папилломавирусной инфекции, включающий проведение фотодинамической терапии (ФДТ), отличающийся тем, что ФДТ осуществляют путем внутривенного введения в организм фотосенсибилизатора “Фотогем” с последующим лазерным воздействием, при этом доза лазерного облучения составляет 100-150 Дж/см².

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что лазерное воздействие на цервикальный канал и/или стенки влагалища осуществляют с помощью кварцевого световода с цилиндрическим диффузором.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что лазерное воздействие на влагалищную порцию шейки матки, и/или свод влагалища, и/или вульву, и/или перианальную зоны осуществляют с помощью кварцевого световода, снабженного микролинзой.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к фотодинамической терапии (далее - ФДТ), и может быть использовано для лечения и профилактики рецидивов проявлений паппиломавирусной инфекции на слизистых оболочках и кожных покровах аногенитальной области (шейка матки, влагалище, вульва, перианальная зона).

В настоящее время известны около сотни различных типов вируса папилломы человека (далее - ВПЧ), из которых выделена группа слизистых ВПЧ (свыше 30 типов), преимущественно инфицирующих аногенитальную зону.

Известен способ лекарственной терапии ВПЧ, включающий применение цитотоксических препаратов (подофиллина, подофилотоксина, 5-фторурацила) (Л.А.Коломиец, Л.Н.Уразова. Генитальная папилломаврусная инфекция и рак шейки матки // Томск, 2002 г). Общим признаком для известного и заявляемого способов терапии ВПЧ является подавление синтеза клеточной и вирусной ДНК. Однако при использовании указанных препаратов в 50-67% случаев через 3 месяца после лечения отмечаются рецидивы и побочные эффекты в виде мокнущего контактного дерматита. Причина этого явления заключается в отсутствии системного противовирусного воздействия на внутриклеточные механизмы репликации вируса.

Известно также применение при ВПЧ иммунологического лечения интерферонами, вызывающими образование антивирусного белка, блокирующего репликацию вируса, в результате чего окружающие ткани становятся резистентными к этому вирусу (возбудителю) и тем самым предотвращается дальнейшее развитие кондилом. (В.П.Козлова, А.Ф.Пухнер. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. // Руководство для врачей. М., 2003 г.). Причиной, препятствующей достижению указанных ниже лечебных результатов, является следующее обстоятельство. При известном варианте терапии ВПЧ часто встречаются рецидивы в местах первичных поражений или на прилежащих участках кожи и слизистых оболочках, что свидетельствует о недостаточном противовирусном эффекте. В связи с этим для поддержания к последнему резистентности клеток и достижения полного излечения необходимо длительное и неоднократное введение интерферона.

Известно также применение для лечения ВПЧ деструктивного метода, вызывающего некроз клеток: криотерапия жидким азотом, лазеротерапия, электрохирургическое иссечение кондилом и химическая коагуляция трихлоруксусной кислотой. (Михайлов И.Г., Максимов С.Я., Новик В.И. и др. Сравнительная оценка некоторых способов лечения генитальной ВПЧ-инфекции у женщин с различными генотипами вируса // Вопр. Онколог.-2000.- Т.46 (3). С.340-343). Данный метод наиболее применим при лечении больных с большим количеством или с обширной площадью больших персистирующих поражений в виде генитальных бородавок. Необходимость удаления первичного клинически выраженного поражения путем разрушения патологической ткани (кондиломы, цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) очевидна. Но эти локальные лечебные воздействия не затрагивают мультифокальные очаги поражения, имеющие скрытый компонент при латентной и субклинической формах заболевания, не останавливают экспрессию вируса в окружающих тканях, не обеспечивают селективных противовирусных воздействий, а также элиминацию скрытой вирусной инфекции, что, в свою очередь, может обусловливать наступление рецидива заболевания в короткий срок после удаления первичного патологического очага. Вышеперечисленные обстоятельства являются причинами, препятствующими достижению указанных ниже лечебных результатов. Кроме того, к недостаткам указанного способа лечения можно отнести необходимость обезболивания, длительный отек тканей, образование послеоперационных рубцов.

Наиболее близким к заявляемому изобретению способом того же назначения является способ лечения проявлений папилломовирусной инфекции на коже и слизистых оболочках, включающий криораспыление с последующим нанесением на очаги поражения мази с интерфероном, содержащим диметилсульфоксид, обеспечивающий доведение интерферона до базального и парабазального слоев эпителия (патент РФ №2084202, публ. 20.07.97 Бюл. №20). Принят за прототип.

Недостатками данного метода, препятствующими достижению указанных ниже лечебных результатов, являются следующие обстоятельства:

- необходимость одномоментного проведения 3- или 4-х этапов лечебного воздействия на очаги поражения;

- необходимость проведения на протяжении длительного времени нескольких лечебных сеансов;

- неэффективность применения при субклинической и латентной формах заболевания;

- невозможность селективного противовирусного воздействия;

- возможность побочного действия иммуномодуляторов при их передозировке.

Заявляемое изобретение направлено на решение задачи лечения и профилактики рецидивов ВПЧ женских половых органов при различных формах генитальной папилломавирусной инфекции (клиническая, субклиническая и латентная), выявленных в ходе цитологического и/или гистологического контроля расширенной кальпоскопии, молекулярно-биологических методов.

Использование в клинической практике заявляемого способа позволяет достичь нескольких лечебных и экономических результатов:

- значительное снижение вероятности возникновения рецидивов папилломавирусной инфекции;

- удлинение безрецидивного периода;

- улучшение факторов прогноза в отношении течения предрака, начальных форм рака шейки матки, влагалища и вульвы, перианальной зоны, ассоциированных с ВПЧ “высокого риска”,

- возможность излечения не только клинических проявлений ВПЧ, но и субклинической и латентной стадий ВПЧ;

- избежание возникновения рубцовых изменений тканей, что дает в последующем возможность деторождения через естественные родовые пути;

- сокращение продолжительности лечения;

- доступность и невысокая себестоимость лекарственных препаратов.

Указанные лечебные результаты при осуществлении изобретения достигаются за счет того, что так же, как в известном способе, лечение генитальной папилломавирусной инфекции осуществляют путем удаления новообразований. Особенность изобретения заключается в том, что удаление новообразований осуществляют с применением фотодинамической терапии путем внутривенного введения в организм фотосенсибилизатора (далее - ФС) с последующим диффузным лазерным воздействием на зоны новообразований. При этом для лечения цервикального канала и/или стенок влагалища осуществляют лазерное воздействие с помощью кварцевого световода с цилиндрическим диффузором, а лечение влагалищной порции шейки матки, свода влагалища, вульвы и перианальной зоны осуществляют лазерным воздействием с помощью кварцевого световода, снабженного микролинзой.

Сущность изобретения заключается в следующем.

При внутривенном введении ФС происходит его селективное накопление в клетках, инфицированных ВПЧ. Последующее диффузное воздействие лазерным излучением на зоны новообразований: эндоцервикс, влагалищную порцию шейки матки, влагалище, вульву и кожу перианальной области обеспечивает равномерное распределение дозы на все клетки, пораженные вирусом. При этом имеет место прямое фототоксическое деструктивное, противовирусное действие, приводящее к разрушению очагов ВПЧ, локализованных во всех слоях цилиндрического и многослойного плоского эпителия до базальных и парабазальных клеточных слоев. Заявляемый способ лечения дает возможность воздействия на мультифокальные очаги поражения за счет селективного противовирусного воздействия.

Это обстоятельство делает возможным применение заявляемого способа при клинической, субклинической и латентной формах ВПЧ, при рецидивирующей папилломавирусной инфекции после предшествующего лечения другими видами терапии, а также в качестве профилактической меры возникновения рака шейки матки. Одновременно в организме имеет место эффект активирования стимуляции иммунокомпетентных клеток без применения иммуномодуляторов. ФДТ, являясь патогенетическим видом лечения, позволяет значительно снизить процент рецидивов и увеличить безрецидивный период, избежать рубцовых изменений тканей, предоставляет возможность осуществления полной генеративной функции через естественные родовые пути, а также значительно снизить экономические затраты.

Выбранный режим лазерного излучения мощностью 100-150 Дж/см является оптимальным и позволяет избежать фототоксического повреждения неизмененной слизистой оболочки и кожных покровов и как следствие развития рубцовых изменений. Метод эффективен во всех случаях папилломавирусной инфекции вне зависимости от типа вирусов и площади поражения слизистой шейки матки, влагалища, вульвы и кожных покровов перианальной области. Наибольшую эффективность в терапии ВПЧ рассматриваемой локализации проявил ФС Фотогем.

Специфичным для проведения ФДТ ВПЧ аногенитальной области препаратом “Фотогем” является лазерное излучение с длиной волны 630 нм.

Способ осуществляется следующим образом.

После обнаружения при цитологическом исследовании клеток с перинуклеарным просветлением цитоплазмы (койлоцитоз), расширенной кольпоскопии характерных эндоскопических картин (поля атипичного эпителия, атипические сосуды, йоднегативные зоны, пролиферирующая лейкоплакия, ацетобелый эпителий), различных типов ВПЧ методом ПЦР (полимеразная цепная реакция) проводят лечебный курс ФДТ. В затемненных условиях внутривенно вводят “Фотогем” в дозе 1,5-3,0 мг/кг веса тела. Через 48 часов, что соответствует периоду селективного накопления препарата в измененных клетках, проводят сеанс ФДТ. В цервикальном канале шейки матки размещают кварцевый световод с цилиндрическим дистальным концом длиной 3 см и проводят сеанс лазерного воздействия на эндоцервикс до получения дозы в 100-150 Дж/см². Может быть использован кварцевый световод длиной 1 см. В этом случае выполняют полипозиционное облучение с перемещением световода последовательно от внутреннего к наружному зеву. При облучении влагалищной порции шейки матки, свода влагалища, вульвы и перианальной зоны сеанс лазерного облучения проводят кварцевым световодом, снабженным микролинзой, несколькими позициями диаметром светового пятна от 1,0 до 2,0 см в зависимости от площади поражения и размеров органа. Воздействие лазерным излучением осуществляют на патологически измененные участки и окружающие неизмененные ткани.

За период 2002-2003 гг. было проведено лечение 30 пациенткам с клиническими проявлениями папилломавирусной инфекции (кондиломы, дисплазии шейки матки и начальные формы рака шейки матки). У всех больных по данным молекулярно-биологических методов исследования (ПЦР) диагностированы генитальные типы ВПЧ “низкого” (6, 11) и “высокого” (16, 18) онкологического риска. Больным проведена ФДТ по разработанной методике. В результате динамического наблюдения в сроки от 1-го до 6 месяцев по данным цитологического, гистологического исследований, расширенной кольпоскопии, ПЦР у 92% больных зарегистрировано стойкое отсутствие вирусоносительства. Лечебный эффект ФДТ ВПЧ был подтвержден через 1-3-6 месяцев отрицательными данными цитологического, гистологического, эхографического исследований, расширенной кольпоскопией, методами молекулярного анализа (ПЦР).

Клинические примеры

1. Больная А., 28 лет. Клинический диагноз: дисплазия тяжелой степени шейки матки. ВПЧ 16-18 тип. В марте 2002 г. во время профилактического осмотра при тестировании по Папаниколау (Рар-тест) мазков с экзо-эндоцервикса выявлен типичный цитоморфологический признак папилломавирусной инфекции - койлоцитоз, что послужило поводом к дальнейшему обследованию. При расширенной кольпоскопии на шейке матки визуализирован уксусно-белый эпителий со структурой нежной и грубой мозаики в виде участков полигональной формы, разграниченных красноватыми и ярко-красными непрерывными линиями, пунктации - красноватых точек различного диаметра, расположенных на неодинаковом расстоянии, а также единичные открытые железы с ороговением. При обработке раствором Люголя отмечено его неравномерное поглощение. При ВПЧ-тестировании на онкотропные типы методом ПЦР выявлен ВПЧ 16/18. При гистологическом исследовании соскоба из цервикального канала и биоптата влагалищной порции шейки матки обнаружен очаговый койлоцитоз, очаги тяжелой дисплазии с усилением митотической активности. Проведен сеанс ФДТ шейки матки через 48 ч после внутривенного введения в условиях полузатемненного помещения ФС “Фотогем”. ФДТ цервикального канала осуществляли с использованием кварцевого световода с цилиндрическим дистальным концом длиной 3 см (1 позиция), влагалищной порции шейки матки - с использованием кварцевого световода, снабженного микролинзой, и диаметром светового пятна 1,5 см (5 позиций): первая позиция - центральная за счет облучения области наружного зева, остальные - периферические, в направлении по часовой стрелке. В обоих случаях доза света составила 150 Дж/см². Через 1-3-6-9 месяцев установлено излечение ВПЧ 16/18 типов на основании отрицательных данных цитологического, гистологического исследований, расширенной кольпоскопии, молекулярного анализа (ПЦР). Отмечено повышение иммунологического статуса больной, а также отсутствие рубцовых изменений цервикального канала и влагалищной порции шейки матки.

2. Больная К., 48 лет. Клинический диагноз: остроконечные кондиломы вульвы. В апреле 2002 г. обратилась к гинекологу по поводу зуда в области вульвы, болей при половом акте. При осмотре у входа во влагалище выявлены единичные бородавчатые возвышения серовато-белого цвета различного размера неизъязвленной поверхности, с мягким и свободным основанием, не сращенные с окружающими тканями. При тестировании по Папаниколау (Рар-тест) выявлен типичный цитоморфологический признак папилломавирусной инфекции - койлоцитоз. При гистологическом исследовании обнаружена картина доброкачественной кондиломы. При ВПЧ-тестировании методом ПЦР установлено наличие ВПЧ низкого онкологического риска - 6/11. Проведен сеанс ФДТ вульвы через 48 ч после внутривенного введения фотосенсибилизатора “Фотогем” в условиях полузатемненного помещения. ФДТ вульвы проводилось с использованием кварцевого световода, снабженного микролинзой, и диаметром светового пятна 2,0 см (1 позиция), доза света составила 150 Дж/см². Через 1-3-6 месяцев установлено отсутствие кондиломатозных высыпаний у входа во влагалище, рубцовых изменений вульвы, получены отрицательные данные цитологического исследования, молекулярного анализа (ПЦР). При исследовании иммунологического статуса больной отмечено его повышение.

Таким образом, заявляемый способ лечения и профилактики рецидивов генитальной папилломавирусной инфекции обладает значительными преимуществами по сравнению с известными составами того же предназначения и отвечает критериям патентоспособности.